Tumoranamnese und Verlauf Synchrones Auftreten von zwei verschiedenen gastrointestinalen Stromatumoren, ein Fallbeispiel Marinela Augustin1, Gabriele Siegler1, Jens Köhler2, Annette Kaiser3, Thomas Papadopoulos3, Hubert Stein2, Martin Wilhelm1 1Klinik für Hämatologie und Onkologie, 2Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie, 3Institut für Pathologie, 1-3 Universitätskliniken und Institute der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität, Kontakt: Marinela.Augustin@klinikum-nuernberg Einleitung Gastrointestinalen Stromatumore (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Neoplasien des Gastrointestinaltraktes. Sie sind charakterisiert meistens durch eine Mutation der Gene, die für die membranständigen KIT oder PDGFRA Tyrosinkinasen kodieren. Die Mutationen führen zu einer ligandunabhängigen Autophosphorylierung und somit zu einem unkontrollierten Zellwachstum. Wichtige Prognosefaktoren für die GIST sind Lokalisation, Mitoserate und Tumorgröße. Die Art und Ort der Mutation bedingen die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine Systemtherapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor. Die einzige kurative Therapieoption für die Patienten mit GIST ist eine vollständige chirurgische en-bloc Resektion. Daher ist bei großen, fraglich oder nicht resektablen Tumoren in Abhängigkeit des Mutationsstatus die Durchführung einer neoadjuvanten Systemtherapie mit dem Ziel einer Konversionsbehandlung mit anschließender Resektion in kurativer Intention empfohlen. Das Auftreten von synchronen GIST ist beschrieben, ist jedoch eine Rarität. Davon zu unterscheiden sind die familiären GIST, die charakteristischerweise keine KIT oder PDGFR Mutation aufweisen und häufig multifokal im Gastrointestinaltrakt zu finden sind. Hier berichten wir über einen Patienten mit zwei lokal fortgeschrittenen, ätiologisch unterschiedlichen GIST, die sowohl eine diagnostische als auch eine therapeutische Herausforderung darstellten. Fallbeispiel Tumoranamnese und Verlauf 58jähriger Patient 11/2014 Symptome: AZ Verschlechterung, abdominelle Schmerzen Notaufnahme: peripheres Krankenhaus Klinik: obere GI-Blutung, Hämoglobin-relevant Bildgebung: CT Abdomen: große Raumforderung paragastral und im kleinen Becken Notfalloperation der paragastralen Raumforderung mit intraoperativer Ruptur, Biopsienentnahme aus der Raumforderung im kleinen Becken Histologie: Gastrointestinaler Stromatumor im Magen sowie der Beckenraumforderung Mitosen <5/50HPF, Größe > 13cm, R0 12/2014 Erstmalige Vorstellung im KNN Klinisch: Patient im guten Allgemeinzustand, Hb normalisiert, keine Beschwerden, psychisch stark belastet Mutationsanalyse aus dem GIST des Magens (Prof. Agaimy Path. Institut Uni Erlangen) PDGFRA D842V Mutation 01/2015 Beginn einer Therapie mit Dasatinib 02/2015 Mutationsanalyse im Rahmen einer Referenzbegutachtung: Kein Nachweis einer PDGFRA D842V Mutation! Kit Exon 11 keine Mutation Kit Exon 9, 13 und 17 keine Angaben möglich 02/2015 Absetzen der Therapie mit Dasatinib Einleitung einer Behandlung mit Imatinib 400mg/d Beurteilung des Ansprechens anhand der Aktivität im PET/CT geplant Erneute Histologiegewinnung zur erneuten Mutationsanalyse geplant jedoch in der Durchführung erschwert PET CT Untersuchung 03/2015 ? Frage 1: Handelt es sich um zwei verschieden GIST oder um eine metastasierte Erkrankung? Frage 5: Ist ein synchrones Auftreten von zwei verschieden GIST möglich? Antwort: Multifokale GIST v.a. bei non KIT, non PDGFRA GIST sind bekannt Synchrone GIST mit unterschiedlichen KIT Mutationen sind beschrieben Synchrone GIST PDGFRA Mutation und KIT Mutation ? PROs für eine metastasierte Erkrankung primär rupturierter MagenGIST intraoperativer Nachweis vom hämorrhagischen Aszites CONs für eine metastasierte Erkrankung Ätiologisch unterschiedliche GIST können simultan auftreten, meistens ist ein multifokales Auftreten bei Non-KIT, Non-PDGFR GIST in Rahmen familiäre Syndrome beschrieben Diskussion: Frage 6: Wie häufig sind GIST des Rektums und wie ist die Verteilung der dort vorkommenden Mutationen ? Antwort: GIST des Rektums ist selten, ca. 4-7% aller GIST Erkrankungen. Die häufigsten Primärmutationen betreffen Exon 11, gefolgt von Exon 9, Exon 13 und Exon 17 Frage 2: Ist eine Mutationsanalyse aus der PE der Raumforderung im kleinen Becken notwendig? 05/2015 PET/CT: Im Verlauf deutliche Aktivitätsabnahme bei noch vorhandener Restaktivität. Raumforderung im Verlauf größenkonstant. Antwort: aus pathologischer Sicht ist bei gleicher Morphologie beider GIST keine weitere Mutationsanalyse notwendig. PET CT Untersuchung 05/2015 12/2014: Arbeitsdiagnose: synchron metastasierter, primär nicht kontinenzerhaltend resektabler GIST mit PDGFR D842V Mutation im kleinen Becken Frage 3: Kann man dem Patienten eine Konversionstherapie mit dem Ziel einer anschließenden kontinenzerhaltenden Resektion in kurativer Zielsetzung anbieten? Problem: GIST mit einer PDGFR Exon D842V Mutation ist refraktär auf alle für die Behandlung von GIST zugelassenen TKI (Imatinib, Sunitinib, Regorafenib). Optionen aus der Forschung ? Studienlandschaft Phase II Studie mit Crenolanib bei GIST mit PDGFRA D842V Mutation wird in der USA ohne Beteiligung Deutscher Zentren durchgeführt, die Rekrutierung ist beendet Kontaktaufnahme Prof. S. Bauer, (Sarkomzentrum, Westdeutsches Tumorzentrum, Essen) In Deutschland ist eine Studie mit einem PDGFR D842V Mutation sensitiven TKI geplant, Studienstart ist in den nächsten Monaten zu erwarten 05/2015 Materialgewinnung zur erneuten Mutationsanalyse 06/2015 Nachweis einer Exon 9 Mutation (technische Durchführung erschwert) Dosiserhöhung von Imatinib auf 800mg/d Frage 4: Wie kann man die Zeit bis zum Studieneinschluss überbrücken? Frage 7: Rationale für die Dosiserhöhung von Imatinib? PROs Noch Restaktivität im PET/CT nachweisbar Keine Größenreduktion bisher erzielt CONs Aktivitätsabnahme als Zeichen der Imatinib-Wirksamkeit Diskussion: Dasatinib präklinische Daten Case Report ASCO 2011 mit Ansprechen von einem Patient mit GIST mit PDGFRA D842V Mutation Fig. 2. Western blot analyses of PDGFRAD842V-transduced Ba/F3 cells after treatment with imatinib (E), dasatinib (H) for 90 min. Dewaele B. et al. Clin. Cancer Res. 2008 Trent J. ASCO 2011 Korrelation zwischen Kinase-Genotyp und Ansprechen auf Imatinib-Behandlung mit 400mg/d und 800mg/d bei Patienten mit metastasiertem GIST Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit GIST und Exon 9 Mutation durch Imatinib 800mg/d Heinrich M et al. JCO 2008