Präsentation herunterladen
Veröffentlicht von:Wilhelmine Keinath Geändert vor über 11 Jahren
1
E. Dikomey Lab. für Strahlenbiologie & Exp. Radioonkologie
3. Kursus für Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-Hals-Tumoren Hamburg; 2. – 3. Februar 2012 Prinzipen der Tumorbiologie als Basis für medikamentöse Tumortherapie bei Kopf-Hals-Tumoren E. Dikomey Labor für Strahlenbiologie & Experimentelle Radioonkologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf E. Dikomey Lab. für Strahlenbiologie & Exp. Radioonkologie
2
Ziel einer Tumortherapie:
Heilung Inaktivierung aller Tumorzellen Welche Dosis wird benötigt? Schonung des Normalgewebes möglichst geringe Schädigung des Normalgewebes
3
Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Zellkultur unbestrahlt 100 Zellen 33 Kolonien Bestrahlung Monolayer Zellkultur Zell- Suspension Zellvereinzelung Trypsin Aussaat (Kolonien) bestrahlt 100 Zellen 15 Kolonien
4
Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Zellkultur unbestrahlt 100 Zellen 33 Kolonien bestrahlt 100 Zellen 15 Kolonien
5
Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor Klinische Studien!! Präklinische Untersuchungen 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen
6
Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor Klinische Studien!! Präklinische Untersuchungen 42 Gy viele überlebende Tumorzellen 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen
7
Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor Klinische Studien!! Präklinische Untersuchungen 50 Gy 42 Gy viele überlebende Tumorzellen 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen eine einzige überlebende Tumorzelle = Rezidiv (keine Heilung)
8
Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor Klinische Studien!! Präklinische Untersuchungen 60 Gy 50 Gy 42 Gy viele überlebende Tumorzellen 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen eine einzige überlebende Tumorzelle = Rezidiv (keine Heilung) alle Tumorzellen wurden abgetötet = Heilung
9
Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor 60 Gy 50 Gy 42 Gy viele überlebende Tumorzellen 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen eine einzige überlebende Tumorzelle = Rezidiv (keine Heilung) Tumorkontrolle alle Tumorzellen wurden abgetötet = Heilung
10
Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor berechnet aus Anzahl der Klone gemessen Tumorkontrolle Tumorkontrolle: wenn die letzte klonogene Tumorzelle inaktiviert wurde! (Tumorstammzellen)
11
Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor Baumann et al. Nat Rev Cancer 2008, 8:
12
Heilungen Inaktivierung aller Tumorzellen Welche Dosis wird benötigt?
Wie bewirkt Bestrahlung eine Abtötung der Tumorzellen? Abtötung = Verlust der Teilungsfähigkeit unbestrahlt bestrahlt
13
Nicht - und falsch- reparierte DSBs Chromosomen- aberrationen
Verlust der Teilungsfähigkeit Verlust der Teilungsfähigkeit Nicht - und falsch- reparierte DSBs Letale Chromosomen- aberrationen p53 Apoptose Bestrahlung DNA Schäden Mitotischer Zelltod p21 G1-Arrest
14
Nicht - und falsch- reparierte DSBs Chromosomen- aberrationen
Verlust der Teilungsfähigkeit Bestrahlung DNA Schäden Tumorzellen (p53 wt) nach 4Gy Mitotischer Zelltod G1-Arrest Apoptose Nicht - und falsch- reparierte DSBs Letale Chromosomen- aberrationen p53 p21 p53 5% ca. 30% Mitotischer Zelltod G1-Arrest Apoptose 65% Verlust der Teilungsfähigkeit
15
Nicht - und falsch- reparierte DSBs Chromosomen- aberrationen
Verlust der Teilungsfähigkeit Bestrahlung DNA Schäden Tumorzellen (p53 mut) nach 4Gy Mitotischer Zelltod G1-Arrest Apoptose Nicht - und falsch- reparierte DSBs Letale Chromosomen- aberrationen p53 p21 p53 ca. 0-1% 3% Mitotischer Zelltod G1-Arrest Apoptose 97% Verlust der Teilungsfähigkeit
16
Verlust der Teilungsfähigkeit
Mitotischer Zelltod Röntgen- strahlung (Photon) Ionisation !!!
17
Nachweis von DNA-Doppelstrangbrüchen
Verlust der Teilungsfähigkeit Mitotischer Zelltod P P-H2AX-Foci Nachweis von DNA-Doppelstrangbrüchen LigaseIV KU70 KU80 DNA-PK P XRCC4
18
Nachweis von DNA-Doppelstrangbrüchen
Verlust der Teilungsfähigkeit Mitotischer Zelltod P P-H2AX-Foci Nachweis von DNA-Doppelstrangbrüchen LigaseIV KU70 KU80 DNA-PK P Doppelstrangbruch-Reparatur ist sehr effektiv % werden repariert - 1-4% werden nicht bzw. falsch repariert XRCC4
19
Verlust der Teilungsfähigkeit
Mitotischer Zelltod
20
Verlust der Teilungsfähigkeit
Mitotischer Zelltod
21
von 2 Doppelstrangbrüchen
Verlust der Teilungsfähigkeit Mitotischer Zelltod Falschreparatur von 2 Doppelstrangbrüchen
22
von 2 Doppelstrangbrüchen
Verlust der Teilungsfähigkeit Mitotischer Zelltod G01-Phase Mitose S-Phase azentrisches Fragment Mikronuklei - Verlust an DNA - Verlust an Proteinen Falschreparatur von 2 Doppelstrangbrüchen
23
Verlust der Teilungsfähigkeit
Mitotischer Zelltod mit Mikronuklei ohne Mikronuklei
24
Nicht - und falsch- reparierte DSBs Chromosomen- aberrationen
Verlust der Teilungsfähigkeit Mitotischer Zelltod + Cis-Platin + EGFR-Inhibitor + HPV Bestrahlung DNA Schäden Nicht - und falsch- reparierte DSBs Letale Chromosomen- aberrationen p53 p21 p53 Mitotischer Zelltod G1-Arrest Apoptose Verlust der Teilungsfähigkeit
25
EGFR-Inhibition und Bestrahlung
normal Tumor
26
EGFR-Inhibition und Bestrahlung
normal Tumor
27
EGFR-Inhibition und Bestrahlung
Bonner et al NEJM advanced head&neck tumor n=424 Fragen: Mechanismen Heterogenität Normalgewebereaktion
28
EGFR-Inhibition und Bestrahlung
Bonner et al NEJM advanced head&neck tumor n=424 Fragen: Mechanismen Heterogenität Normalgewebereaktion
29
EGFR-Inhibition und Bestrahlung
Tumor Tumor Heterogenität bezüglich der Inhibitoren je mehr EGFR desto stärkere Hemmung der Proliferation aber nur bei Tumoren ohne Mutation im KRas-Gen
30
EGFR-Inhibition und Bestrahlung
Tumor Tumor Heterogenität bezüglich der Inhibitoren Heterogenität bezüglich der Tumoren/Zelllinien Parameter unklar EGFR-Amplifikation ? KRas Mutation ? P53wt ?
31
EGFR-Inhibition und Bestrahlung
EGFR-Amplifikation SAS CEP7 EGFR Gurtner et al. R&O 2011 XT XT + erlot. XT + cetuxim.
32
Strahlentherapie und HPV
J Clin Oncol 24: © 2006
33
Strahlentherapie und HPV
J Clin Oncol 27: Rieckmann et al. IJROBP in prep.
34
Fragestellungen / Zukunft
… EGFR-Inhibition Ursachen der Heterogenität identifizieren Molekulare Marker identifizieren Therapie stratifizieren!!! HPV Molekularen Ursachen identifizieren Marker für die heterogene Wirkung Ziel: Therapie stratifizieren Danke für Ihre Aufmerksamkeit
35
Zellkultur: EGFR-Inhibition und Strahlenempfindlichkeit
mut + KRas wt Mitot. Zelltod Mitot. Zelltod p53 mut + G1- Arrest Heterogenität bezüglich der Inhibitoren Heterogenität bezüglich der Zelllinien P53 abhängig KRas-Mutation abhängig
36
Tumor: EGFR-Inhibition und Strahlenempfindlichkeit
○ Control BIBX(TKI) FaDu ○ 40Gy BIBX(TKI) + 40Gy ○ X X+BIBX(TKI) Tumor ○ Control Cetuximab FaDu ○ 40Gy Cetuximab + 40Gy ○ X X+Cetux großer Effekt auf Proliferation aber keine Verbesserung bezgl. Heilung zusätzlich Gewebe-abhängige Effekte (Tumorstammzellen)
37
EGFR-Inhibition und Bestrahlung
Bonner et al NEJM advanced head&neck tumor n=424 Fragen: Mechanismen Heterogenität zellulär geweblich
38
Zellkultur: EGFR-Inhibition und Strahlenempfindlichkeit
KRas mut APR Heterogenität bezüglich der Inhibitoren Heterogenität bezüglich der Zelllinien P53 abhängig KRas-Mutation abhängig
39
EGFR-Inhibition und Bestrahlung
normal KRasmut APR Tumor
Ähnliche Präsentationen
© 2025 SlidePlayer.org Inc.
All rights reserved.