Therapie der tiefen Venenthrombose und der Pulmonalembolie sowie Dauer der Antikoagulation Paul Kyrle Medizinische Univeristät Wien.

Präsentation zum Thema: "Therapie der tiefen Venenthrombose und der Pulmonalembolie sowie Dauer der Antikoagulation Paul Kyrle Medizinische Univeristät Wien."—  Präsentation transkript:

1 Therapie der tiefen Venenthrombose und der Pulmonalembolie sowie Dauer der Antikoagulation Paul Kyrle Medizinische Univeristät Wien

2 Fall 54-jähriger Mann plötzliche Kurzatmigkeit und Brustschmerzen D-Dimer und Troponin erhöht RR 140/90 CT: bds. PE Akutbehandlung? Dauer der Behandlung?

3 Therapieziele Wiedereröffnung des verschlossenen Gefäßes Verhinderung von Thrombusprogression Embolie Rezidiv

4 Diagnose 5 - 10 Tage Fibrinolyse Antikoagulation mech. Entfernung des Thrombus Vena cava Filter Therapie der akuten VTE

5 Fibrinolyse der akuten PE + hohes Risiko (hypotensiv) - niedriges Risiko (normotensiv) ? mittleres Risiko (normotensiv + Rechts- ventrikelbelastung, erhöhtes Troponin)

6 nr. of patients HR 0.44 (0.23-0.87) HR 0.30 (0.14-0.68) HR 0.73 (0.34-1.75) Tenecteplase vs. Placebo - Wirksamkeit Fibrinolyse bei Patienten mit PE und mittlerem Risiko Meyer, NEJM 2014 13 16 12 25 8 28

7 nr. of patients HR 5.5 (2.3-14) HR 20.4 (2.7-155) HR 12.1 (1.57-94) Tenecteplase vs. Placebo - Sicherheit Meyer, NEJM 2014 18 32 1 12 6 1 Fibrinolyse bei Patienten mit PE und mittlerem Risiko

8 Diagnose 5 - 10 Tage Fibrinolyse Antikoagulation mech. Entfernung des Thrombus Vena cava Filter Therapie der akuten VTE

9 Niedermolekulares Heparin therap. Dosis, gewichtsadaptiert, 1x oder 2x/d überlappend mit VKA mindestens 5 Tage UND bis INR > 2 über 24 h Akute VTE - Antikoagulanzien

10 Unfraktioniertes Heparin Dauerinfusion  APTT 1.5 - 2-fach verlängert schwere Nierenfunktionseinschränkung, hohes Blutungsrisiko

11 Diagnose Akute VTE - Antikoagulanzien > 3 Monate VKA (INR 2 - 3) Heparin (NMH) 5 - 10 Tage

12 Direkte orale Antikoagulantien (DOAKs) RivaroxabanApixabanEdoxabanDabigatran Firmenname XareltoEliquisLixianaPradaxa Ziel Xa IIa Verabreichung oral Wirkungsmaximum 1-2 h1-3 h1-2 h2-4 h t1/2 5-13 h9-14 h8-10 h12-17 h Renale Elimination 33%25%35%80% Monitoring nein Antidot nein

13 12/2009 - 12/2013: 7 “non-inferiority” Studien 3 “superiority” Studien 32.094 Patienten DOAKs

14 Entwicklung der DOAKs - Rationale Schneller Wirkungseintritt/verlust Wenige Medikamenteninteraktionen Keine Nahrungsmittelinteraktionen Flache Dosis/Wirkungskurve Kein Monitoring besser Lebensqualität (bessere Kosteneffektivität)

15 Enoxaparin Heparin Dabigatran Apixaban Rivaroxaban HOKUSAI ( 2013) Enoxaparin Heparin Edoxaban Heparin VKA Vergleichsarm AMPLIFY (2013) RE-COVER 1+2 (2009, 2013) EINSTEIN DVT, PE (2010) Therapie der akuten VTE - Design

16 Enoxaparin Heparin Dabigatran 150 mg BID Apixaban 5 mg BID ** Rivaroxaban 20 mg OD * AMPLIFY ( 2013) HOKUSAI ( 2013) Enoxaparin Heparin Edoxaban 60 mg OD EINSTEIN DVT, PE (2010) Heparin VKA (INR 2-3) Vergleichsarm Therapie der akuten VTE - Dosis * 15 mg BID über 3 Wo; ** 10 mg BID über 1 Wo RE-COVER 1+2 (2009, 2013)

17 Enoxaparin Heparin Dabigatran Apixaban Rivaroxaban AMPLIFY ( 2013) HOKUSAI ( 2013) Enoxaparin Heparin Edoxaban EINSTEIN DVT, PE (2010) Heparin VKA Vergleichsarm Therapie der akuten VTE - Dosis 6 Mo 3,6,12 Mo 6 Mo 3-12 Mo RE-COVER 1+2 (2009, 2013)

18 4.0 2.0 1.0 0.0 3.0 Standard of care Dabigatran 0123456 Time to event (months) Cumulative event rate (%) HR 1.10 (0.65-1.84) Therapie der akuten VTE - Rezidive Schulman, NEJM 2009

19 0.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 Rivaroxaban Standard of care 0306090120150180210240270300330360 Time to event (days) Cumulative event rate (%) HR 0.89 (0.66-1.19) Therapie der akuten VTE - Rezidive Prins, Thrombosis Journal 2013

20 0.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 Apixaban Standard of care 0306090120150180210240270300 Cumulative event rate (%) Time to event (days) HR 0.84 (0.60-1.18) Therapie der akuten VTE - Rezidive Agnelli, NEJM 2013

21 0.5 4.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 3.0 3.5 Edoxaban Standard of care 0306090120150180210240270300330360 Time to event (days) Cumulative event rate (%) HR 0.89 (0.70-1.13) Therapie der akuten VTE - Rezidive Hokusai Investigators, NEJM 2013

22 Therapie der akuten VTE – schwere Blutungen Schulman, NEJM 2009; EINSTEIN Investigators, NEJM 2010; Agnelli, NEJM 2013; HOKUSAI Investigators NEJM 2013 %

23 Therapie der akuten VTE – schwere Blutungen HR 0.3 (0.3-0.6) HR 0.8 (0.6-1.2) HR 0.7 (0.5-1.1) HR 0.5 (0.4-0.8) Schulman, NEJM 2009; EINSTEIN Investigators, NEJM 2010; Agnelli, NEJM 2013; HOKUSAI Investigators NEJM 2013 %

24 Therapie der akuten VTE – schwere/CRNM Blutungen HR 0.6 (0.5-0.8) HR 0.9 (0.8-1.1) HR 0.4 (0.4-0.6) HR 0.8 (0.7-0.9) Schulman, NEJM 2009; EINSTEIN Investigators, NEJM 2010; Agnelli, NEJM 2013; HOKUSAI Investigators NEJM 2013 % CRNM = nicht schwer, aber klinisch relevant

25 Therapie der akuten VTE – Wirkung van Es, Blood 2014 RRR 10%

26 Therapie der akuten VTE – Sicherheit RRR 39% van Es, Blood 2014

27 Therapie der akuten VTE – Sicherheit Van Es et al. submitted van Es, Blood 2014

28 Age van Es, in press RRR 47% RRR 59%

29 Kidney function van Es, in press RRR 30% RRR 63%

30 Wer soll nicht mit DOAKs behandlet werden Patienten mit stark eingeschränkter NF Rivaroxaban, Apixaban: CrCl < 15 ml/min Dabigatran: CrCl < 30 ml/min Patienten mit hämodynamisch instabiler PE Schwangere oder stillende Frauen gleichzeitige Behandlung mit speziellen Medikamenten Krebspatienten (??) Patienten mit Armvenen-, Sinusvenen- oder Abdominal- venenthrombose (??)

31 DOAK in cancer patients licenced (rivaroxaban, dabigatran?) guideline panels recommend against their use no comparison against LMWH too few pts included in studies interaction with anti-cancer therapy reduced absorption from gastrointestinal tract

32 CLOT - KM vs. competing risks Competing risk Kaplan-Meier Parpia, Contemporary Clinical Trials 2011 Predicting recurrent venous thromboembolism in cancer Competing risk Kaplan-Meier HR 0.48; p=0.002 Major bleeding: 6% (LMWH) vs. 4% (VKA), p=0.3

33 Cancer van Es, in press RRR 43% RRR 23%

34 Malignom NMH für 6 Monate Komplette Remission Chemotherapie Interventionen Krankheit stabil Patientenpräferenz NMH ex NMHVKA oder DOAK Tumor aktiv ± zusätzl. Risikofaktoren

35 Schwangerschaft NMH in therapeutischer Dosis bis Tag -1 Einleiten der Geburt 2-3 Tage NMH in prophylaktischer Dosis 6-8 Wochen NMH in therapeutischer Dosis

36 Rivaroxaban, Apixaban und Medikamente Vorsicht bzw. KI bei gemeinsamer Einnahme Einnahme mit Azol- Antimykotika, HIV-Proteaseninhibitoren, Dronedaron, Rifampicin, Phenytoin, Carbamacepin, Phenobarbital oder Johanniskraut

37 Dabigatran und Medikamente Vorsicht bzw. KI bei gemeinsamer Einnahme mit Dronedaron, Azol-Antimykotika, Rifampicin, Phenytoin, Carbamacepin, Phenobarbital oder Johanniskraut

38 Dauer der Antikoagulantientherapie  Rezidivrisiko vs. Blutungsrisiko  Qualität der Therapie (Zeit im therapeutischen Bereich)

39 Thrombophiliediagnostik???  weder bei Patienten noch bei Verwandten!!! Dauer der Antikoagulanzientherapie?

40 Dauer der Antikoagulantientherapie  Rezidivrisiko gering  3 Monate - Unterschenkel-VT - VTE mit zeitlich begrenztem Risikofaktor (Operation, Trauma, Bettlägerigkeit, Schwangerschaft oder Wochenbett, östrogen-hältige Kontrazeptiva, …)

41 Dauer der Antikoagulantientherapie  Rezidivrisiko hoch  unbegrenzt - Oberschenkel/Becken-VT oder LE ohne zeitlich begrenztem Risikofaktor - Blutungsrisiko gering

42 http:/www.meduniwien.ac.at/user/georg.heinze/zipfile/ Circulation 2010;121:1630-1636  data supplement (free access) Risk calculator Vienna Prediction Model JTH, May 2015

43 Nomogram to predict recurrence: Vienna Prediction Model Eichinger, Circulation 2010, Kyrle JTH 2015

44 Dauer der Antikoagulation 3 Monate langdauernd distale VT sekundäre* VTE idiopathische VTE * OP, Trauma, Immobilisation, Schwangerschaft, Wochenbett, Einnahme weiblicher Hormone AWMF online, 6/2010 9th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy; Kearon, Chest 2012

45 Zusammenfassung Fibrinolyse der PE: nur hämodynamisch instabile Patienten Antikoagulanzientherapie der VTE: DOAKs sind gleich wirksam wie die VKA DOAKs sind sicherer als die VKA Dauer der Antikoagulanzientherapie: auslösende Ursache und/oder US: 3 Monate spontan proximal +/- PE: unbegrenzt