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MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung Leitfaden für MTA - Schüler(innen) Dr. Hannelore Haubelt Institut für Hämostaseologie.

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Präsentation zum Thema: "MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung Leitfaden für MTA - Schüler(innen) Dr. Hannelore Haubelt Institut für Hämostaseologie."—  Präsentation transkript:

1 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung Leitfaden für MTA - Schüler(innen) Dr. Hannelore Haubelt Institut für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin Klinikum Ludwigshafen

2 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung Begriffe –Thrombophilie, Spontanthrombose, Sekundärthrombose Laboruntersuchungen –angeborene und erworbene Risikofaktoren Häufigkeiten und Risiken -TVT in und außerhalb der Schwangerschaft Themenübersicht

3 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung Thrombophilie –Thromboseneigung, die sich klinisch äußert und in einem Labortest feststellbar ist: Inhibitormangel; Erhöhung eines Stoffwechselproduktes oder Gerinnungsfaktors; Mutation Spontanthrombose –Auftreten einer Venenthrombose ohne erkennbare situative Risikofaktoren Sekundärthrombose –Auftreten einer Venenthrombose in zeitlichem Zusammenhang mit einem passageren Risikofaktor (provoked VTE) Begriffe

4 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Ablauf der plasmatischen Gerinnung Initiation Amplifikation Gemeinsame Endstrecke Loscalzo, J and Schafer, A.: Thrombosis & Hemorrhage 3rd edition 2003

5 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik System der Inhibitoren Phase Gerinnungs- faktoren Inhibitoren InitiationTF/VIITFPI AmplifikationFVIIIa/FVaPC/PS EndstreckeThrombinAT (III) GerinnselbildungFibrin Fibrinolyse

6 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Inhibitorsysteme: 1. Tissue Factor Pathway Inhibitor (früher LACI) Loscalzo, J and Schafer, A.: Thrombosis & Hemorrhage 1st edition 1994

7 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Inhibitorsysteme: 2. Das Protein C / Protein S - System Behring Diagnostika Information 1997 antikoagul.

8 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen Teste zur Abklärung einer Resistenz gegen aktiviertes Protein C (=APC-Resistenz) –Gerinnungstest der 2. Generation erfasst Faktor-V-Leiden (=Arg506Gln) Faktor-V-Cambridge (=Arg306Thr) Faktor-V-Hong Kong (=Arg306Gly) Faktor-V-HR2 (=A4070G) –PCR-Screening auf Faktor-V-Leiden-Mutation (G1691A, =Arg506Gln)

9 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Faktor-V-Leiden: Epidemiologie Häufigster thrombophiler Polymorphismus in der kaukasischen Bevölkerung (Pfalz: 5,6%) In Thrombosekollektiven bis zu 50 % der Patienten Erhöht das Thromboserisiko um das 3-6 fache bei Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp Additive Effekte einer Faktor-V-A4070G-Mutation Multiplikative Effekte anderer Polymorphismen oder erworbener Risikofaktoren (Ovulationshemmer etc.) Kein Einfluss der Heterozygotie auf das Rezidivrisiko von Spontanthrombosen

10 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen: APC-Ratio APC-Ratio PTT (Patientenplasma) mit APC = PTT (Patientenplasma) ohne APC Bei Normalpersonen (Wildtyp) wird eine ca. 2-3 fache Verlängerung der PTT durch APC erwartet (=APC- Ratio >2,1)

11 MTAs2007/HH Multiplex-PCR 247 bp 215 bp auf 6% PAA Hind III-Verdau WThethom FVLD 345 bp 322 bp WThethom Prth 250 bp 100 bp 500 bp M

12 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen Test zur Abklärung einer Prothrombinmutation –PCR-Screening auf Faktor-II-Polymorphismus (G20210A)

13 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Faktor-II-Polymorphismus: Epidemiologie Zweit häufigster thrombophiler Polymorphismus in der kaukasischen Bevölkerung (Pfalz: 3,2%) In Thrombosekollektiven ca. 10 % der Patienten Erhöht das Thromboserisiko um das 2-5 fache bei Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp Intron-Mutation! Faktor-II-Molekül nicht verändert! Multiplikative Effekte anderer Polymorphismen oder erworbener Risikofaktoren (Ovulationshemmer etc.) Kein Einfluss der Heterozygotie auf das Rezidivrisiko von Spontanthrombosen

14 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen Teste zur Abklärung eines Protein-C-Mangels –Messung der Protein-C-Aktivität in einem Gerinnungstest oder chromogenen Assay Cave: Therapie mit oralen Antikoagulanzien stört: falsch niedrige Ergebnisse!

15 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Protein-C-Mangel: Epidemiologie Seltener Inhibitormangel, ca 0,2% Heterozygote in der asymtomatischen Bevölkerung In Thrombosekollektiven ca. 3 % (- 6%) der Patienten Als Risikofaktor für Thrombosen gesichert, jedoch RR nicht bei allen Mutationen gleich. Erniedrigte Spiegel bei Vitamin-K-Mangel und oraler Antikoagulanzientherapie (HWZ: ca. 10h) Rezidivrisiko von Spontanthrombosen vermutlich höher als bei F-V-Leiden oder F-II-Polymorphismus

16 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen Teste zur Abklärung eines Protein-S-Mangels –Messung der Protein-S-Aktivität in einem Gerinnungstest und/oder –Bestimmung von freiem Protein S (ELISA oder LIA-Test) Cave: Therapie mit oralen Antikoagulanzien stört: falsch niedrige Ergebnisse! (Aktivitätstest < freies Protein S)

17 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Protein-S-Mangel: Epidemiologie Seltener Inhibitormangel, Prävalenz in der asymtomatischen Bevölkerung nicht bekannt In Thrombosekollektiven ca. 1-2 % der Patienten Erhöht das Thromboserisiko um das 2-8 fache bei Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp. Erniedrigte Spiegel bei - Entzündungen (Akute-Phase-Reaktion) - Vitamin-K-Mangel, oraler Antikoagulanzientherapie - Östrogen-Therapie (Ovulationshemmer, etc.) - Schwangerschaft Rezidivrisiko von Spontanthrombosen?

18 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Inhibitorsysteme: 3. Antithrombin

19 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen Teste zur Abklärung eines Antithrombin-Mangels –Messung der Heparinkofaktor-Aktivität in einem chromogenen Assay als Anti-Xa-Aktivität oder Antithrombin-Aktivität (Cave Therapie mit direkten Thrombininhibitoren!)

20 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Antithrombin-Mangel: Epidemiologie Sehr seltener Inhibitormangel, ca 0,02% in der asymtomatischen Bevölkerung In Thrombosekollektiven ca. 1 % der Patienten Erhöht das Thromboserisiko um das 8-10 fache bei Merkmalsträgern gegenüber Nicht-Betroffenen. Erniedrigte Spiegel bei - Heparintherapie (in vivo clearance) - DIC, Lebercirrhose, Nephrot. Syndrom - L-Asparaginasetherapie - Östrogen-Therapie (Ovulationshemmer, etc.) - Schwangerschaftskomplikationen (Präeklampsie etc.) Rezidivrisiko von Spontanthrombosen erhöht

21 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen bei TVT Inhibitorsysteme: 4. Fibrinolyse Loscalzo, J and Schafer, A.: Thrombosis & Hemorrhage 1st edition 1994

22 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Definition/Laboruntersuchungen Anti-Phospholipid-Syndrom (=APS) –positives Lupusantikoagulanz –mittlere oder hohe Titer eines Anti-Cardiolipin-Antikörpers, gemessen in einem ß2-Glykoprotein-I-abhängigen Testsystem –mittlere oder hohe Titer eines Anti-ß2-Glykoprotein-I-Antikörpers –thromboembolisches Ereignis (arteriell oder venös) –rezidivierende Aborte

23 MTAs2007/HH Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Hereditäre Thrombophilie –APC-Resistenz –Prothrombinmutation –Protein-C-Mangel –Protein-S-Mangel –AT-Mangel –Persistierende Faktor-VIII- Erhöhung Erworbene Thrombophilie –APS-Syndrom Lupusantikoagulanz –Hyperhomocysteinämie Zusammenfassung Laboruntersuchungen

24 MTAs2007/HH Thrombophilie – Diagnostik: Klinische Chemie Laboruntersuchungen Teste zur Abklärung einer Hyperhomocysteinämie –Messung des Nüchtern-Homocysteinspiegels mittels HPLC evtl. auch nach Methionin Belastung

25 MTAs2007/HH Häufigkeiten und Risiken Figure 1: Annual incidence of VTE among residents of Worchester MA, 1996, by sex and age. White RH The Epidemiology of Venous Thromboembolism. Circulation 2003; 107: I-4-I-8

26 MTAs2007/HH Häufigkeiten und Risiken prä- und postpartal Gleichaltrige nicht Schwangere: 1: Schwangere: 1:2.000 bis 1:1.000 Schwangere mit G20210A: 1:500 Schwangere mit G1691A: 1:200 Schwangere mit beiden Mutationen: 4,6:100 Schwangere mit A1691A: 12:100 Thromboserisiko bei thrombophilen Defekten

27 MTAs2007/HH Intensität der Antikoagulation nach Tiefer Venenthrombose / Lungenembolie Therapeutischer Zielbereich der Rezidivprophylaxe INR 2.0 – 3.0

28 MTAs2007/HH Einflussgrößen der oralen Antikoagulation mit Cumarinen –Genetik –Ernährung –Begleitmedikation Orale Antikoagulation mit Cumarinen

29 MTAs2007/HH Orale Antikoagulation mit Cumarinen Cumarine wirken als Vitamin-K- Antagonisten Gestört ist das Recycling des Vitamin K, durch die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase Vitamin-K-Epoxid-Reduktase wird durch Cumarine gehemmt

30 MTAs2007/HH Orale Antikoagulation mit Cumarinen Genetische Varianten der Vitamin-K-Epoxid- Reduktase werden durch Cumarine nicht gehemmt (Cumarin-Resistenz) Cumarine werden durch Cytochrom P 450 (Warfarin: CYP2C9) abgebaut. Genetische Varianten: Langsamer Metabolismus Schneller Metabolismus

31 MTAs2007/HH Orale Antikoagulation mit Cumarinen Vitamin-K-Quellen des Organismus Nahrungsmittel grüne Gemüse, Kohl, Sauerkraut, Leber Darmbakterien

32 MTAs2007/HH Orale Antikoagulation mit Cumarinen INR erhöhend Amiodaron Allopurinol Statine Antibiotika L-Thyroxin Hoch dosiert Vitamin E INR erniedrigend Diuretika Digitalis Barbiturate, Benzodiazepine Steroide Kontrazeptiva Einfluss anderer Medikamente:

33 MTAs2007/HH Offene Frage: Dauer - Antikoagulation Einflussgrößen: Spontanthrombose/Sekundärthrombose? Ausdehnung/Schwere der TVT/LE Ultraschall: Restthrombose? D-Dimer am Behandlungsende Geschlecht / Alter / BMI / Hormone > 2 thrombophile Laborparameter


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