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Vorhofflimmern und Schlaganfall - Aktuelle Behandlung -

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Präsentation zum Thema: "Vorhofflimmern und Schlaganfall - Aktuelle Behandlung -"—  Präsentation transkript:

1 Vorhofflimmern und Schlaganfall - Aktuelle Behandlung -

2 Übersicht 1.Vorhofflimmern- und Schlaganfall Daten 2.Risikofaktoren für thrombembolische Ereignisse 3.CHADS-Score 4.Orale Antikoagulation 5.Alternativen, neue Produkte 6.Rely - Studie

3 Vorhofflimmern: Ca. 1.0 Mio. betroffene in Deutschland. Vorhofflimmern asymptomatisch: 70 % Altersverteilung: 0,4 – 2% aller Menschen 1 % der unter 60 jährigen 6 % der 65 – 75 jährigen Verteilung in den Herzinsuffizienzklassen:NYHA I ca. 4 % NYHA II-III ca.25 % NYHA IV ca.50 % 6% Vorhofflimmerpatienten bekommen einen Schlaganfall 23 % der Schlaganfallpatienten haben Vorhofflimmern Die Kosten belaufen sich in Europa auf 13.5 Milliarden Euro jährlich. Zunahme der Krankenhausaufenthalte in den letzten 5 Jahren um 66 %.

4 Vorhofflimmern (VHF) VHF ist die häufigste Herzrhythmusstörung 1 Es wird geschätzt, dass ein Viertel der heute 40jährigen Personen im weiteren Verlauf des Lebens VHF entwickelt 1 Im Jahr 2007 lebten 6,3 Millionen Menschen mit diagnostiziertem VHF in den USA, Japan, Deutschland, Italien, Spanien, Frankreich und Großbritannien 2 Es wird erwartet, dass sich die Zahl von Patienten mit VHF aufgrund der alternden Bevölkerung bis 2050 mehr als verdoppeln wird 3 1. Lloyd-Jones DM et al. Circulation 2004; 110: Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec Go AS et al. JAMA 2001; 285:

5 VHF erhöht das Schlaganfallrisiko VHF ist mit einem pro-thrombotischen Status assoziiert ~ fünffach erhöhtes Schlaganfallrisiko 1 Bei Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem VHF ist das Schlaganfallrisiko gleich hoch 2,3 Der kardioembolische Schlaganfall hat eine 30-Tages- Mortalität von 25 % 4 Ein mit VHF in Zusammenhang stehender Schlaganfall hat eine 1-Jahres-Mortalität von ~50 % 5 1. Wolf PA et al. Stroke 1991; 22: ; 2. Rosamond W et al. Circulation 2008; 117:e25–146; 3.Hart RG et al. J Am Coll Cardiol 2000; 35: ; 4. Lin H-J et al. Stroke 1996; 27: ; 5. Marini C et al. Stroke 2005; 36:

6 Schlaganfall Jährlich erleiden bis zu drei Millionen Menschen weltweit Schlaganfällen, die mit VHF in Zusammenhang stehen 1-3 Schlaganfälle in Zusammenhang mit VHF verlaufen tendenziell besonders schwer und mit bleibender Behinderung – die Hälfte der Patienten stirbt innerhalb eines Jahres 3 1. Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organization, September Viewed at 2. Wolf PA et al. Stroke 1991; 22: Lin HJ et al. Stroke 1996; 27:

7 Schlaganfall bei VHF ist vermeidbar 2/3 der Schlaganfälle aufgrund von VHF sind mit angemessener Antikoagulation mit einem Vit-K- Antagonisten vermeidbar 1 Für Patienten mit mehr als einem moderaten Risikofaktor wird eine Antikoagulation mit einem Vitamin-K- Antagonisten (VKA) empfohlen 2 Eine Metaanalyse von 29 Studien bei Patienten zeigte, dass Warfarin in angepasster Dosierung zu einer Abnahme der ischämischen Schlaganfälle und der Gesamtmortalität führt 1 Schlaganfall 1 Tod 1 64% 26% 1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007; 146: ; 2. Fuster V et al. JACC. 2006; 48: VKA-Auswirkungen im Vergleich zu Placebo / Kontrolle

8 Embolieprophylaxe erforderlich 48 Stunden nach Auftreten von Vorhofflimmern steigt das Embolie Risiko Risiko steigt um das 2,5fache nach vorausgegangener Hirnischämie Risiko steigt um das 1,4-fache pro Lebensdekade Risiko steigt um das 1,6-fache bei Bluthochdruckleiden Risiko steigt um das 1,5-fache bei KHK Risiko steigt um das 1,7-fache bei Diabetes mellitus CHADS-Score dient der Abschätzung des Schlaganfallrisikos bei Vorhofflimmern

9 CHADS - Score Retrospetive nach prospektiver Kohorten-Studie an Patienten (m/w) zwischen 1996 und Patienten - Jahre Retrospetive nach prospektiver Kohorten-Studie an Patienten (m/w) zwischen 1996 und Patienten - Jahre Endpunkt: Verhinderung von ischämischen Schlaganfällen oder systemischen Embolien – intrakranielle hämorrhagische Blutungen Endpunkt: Verhinderung von ischämischen Schlaganfällen oder systemischen Embolien – intrakranielle hämorrhagische Blutungen

10 CHADS-Score zur Abschätzung des Schlaganfallrisikos bei Vorhofflimmern 2006 ACC AHA ESC Bei Vorliegen von … … ergibt sich C (congestive heart failure) Strukturelle Herzerkrankung, die Herzinsuffizienz verursacht 1 Punkt H(hypertension) Arterielle Hypertonie (auch behandelt) 1 Punkt A (age) Alter > 75 Jahre 1 Punkt D (diabetes) Diabetes mellitus 1 Punkt S (stroke) Durchgemachter Schlaganfall oder transitorische 2 Punkte

11 Antikoagulation bei Vorhofflimmern Orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern nach stattgehabtem ischämischem Insult INR 2-3 bei Mitralklappenstenose nach künstlichem Herzklappenersatz bei Risikofaktor-Score > 1 sonst Thrombozytenaggregations-Hemmung

12 Degam Leitlinien Primärprävention bei nicht rheumatischen VorhofflimmernPrimärprävention bei nicht rheumatischen Vorhofflimmern Vermeidung von Schlaganfall Mittleres Risiko >4% / J. Schlaganfall ohne Gerinnungshemmung -ohne TIA oder ischäm. Stroke mit ASS 20% rel.RR NNT 100 -ohne TIA oder ischäm. Stroke mit OAK 60% rel.RR abs. < 2.8 NNT SekundärpräventionSekundärprävention -mit ASS abs. RR 6% NNT 17 -mit OAK abs. RR 8.3% NNT 12

13 niedriges Thrombembolierisiko:< 4% o. OHK niedriges Thrombembolierisiko:< 4% o. OHK mittleres Thrombembolierisiko:4-10% o. OHK mittleres Thrombembolierisiko:4-10% o. OHK hohes Thrombembolierisiko:> 10% o. OHK hohes Thrombembolierisiko:> 10% o. OHK Bauersachs, Deutsches Ärzteblatt 2007 Bauersachs, Deutsches Ärzteblatt 2007

14 Bridging Nach ECS und AHA: Bei Patienten mit niedriger CHATS-Klasse ohne Klappenersatz 7 Tage ohne Heparinbridging möglich - Kein Vorteil von UFH gegenüber NMH - Embolierisiko vs. Blutungsrisiko muss im Einzelfall abgewogen werden. - -kleinere Operationen und zahnärztliche Eingriffe sind bei einem INR von 2 möglich, auch bei Catarakt Operationen - -Bei großen chirurgischen Eingriffen ist bei einem INR von < 1,5 Bridging erforderlich Darm - OP, endoskopische Polypenentfernung, Laparoskopische Eingriffe, orthopädische OP, z. B. Endoprothetik, urogenitale OP (Prostataentfernung, Gebärmutterentfernung, Neuro- chirurgische Eingriffe, Punktion innerer Organe, HNO-Operationen

15 Gerinnung Endogenes SystemExogenes System XII - VIII VII X ______ Xa ProthrombinThrombin FibrinogenFibrin

16 Phenprocoumon Wirkung auf Faktor II, VII, IX und X. Vit. K wirkt in reduzierter Form als Co – Faktor für das Enzym Glutamincarboxylase. Dadurch werden die Gerinnungsfaktoren aktiviert. Vit. K – Antagonisten verhindern oder vermindern die Synthese der aktivierten Gerinnungsfaktoren Wirkungseintritt erst nach 48 bis 96 Stunden Plasmahalbwertszeit 160 Stunden Wirkungsverlust 10 – 14 Tage individuelle Wirkung Interaktion mit anderen Medikamenten, z.B. Antibiotika, Analgetika, Sedativa, Antiphlogistika

17 Enger therapeutischer Bereich von VKAs INR = International Normalised Ratio mod. nach Fuster V et al. Eur Heart J Med 2006; 27: Die gerinnungs- hemmende Wirkung von VKAs ist optimal, wenn die thera-peutische Dosierung innerhalb eines sehr engen Bereichs gehalten wird Ziel-INR (2,0-3,0) Intrakranielle Blutung Ischämischer Schlaganfall

18 Neuere orale Antikoagulantien Rivaroxaban = (Xarelto) von Bayer Rivaroxaban = (Xarelto) von Bayer Xa Inhibitor – Oxazolidinon. Zugelassen für Thromboseprophylaxe / Thromb- embolieprophylaxe (VTE) bei Endoprothetik Andere Zulassungsstudien laufen oder sind geplant Andere Zulassungsstudien laufen oder sind geplant Vorhofflimmern: Indikationszulassung nicht vor Ende 2011 Vorhofflimmern: Indikationszulassung nicht vor Ende 2011

19 Dabigatran (Pradaxa) Boehringer Ingelheim Prodrug in der Leber zum aktiven Dabigatran Prodrug in der Leber zum aktiven Dabigatran Maximaler Plasmaspiegel nach 0,5 – 2 Stunden Maximaler Plasmaspiegel nach 0,5 – 2 Stunden Halbwertzeit 12 – 14 Stunden (14 – 17 Stunden nach orthopädischen Operationen) Halbwertzeit 12 – 14 Stunden (14 – 17 Stunden nach orthopädischen Operationen) Bindet Thrombin reversibel und kompetetiv im Plasma und fibringebunden (Thrombozytenaggregationshemmer) nicht Cytochrom P450 interaktiv Bindet Thrombin reversibel und kompetetiv im Plasma und fibringebunden (Thrombozytenaggregationshemmer) nicht Cytochrom P450 interaktiv Ausscheidung über die Niere. Ausscheidung über die Niere. Zulassung für Vorhofflimmern wird Ende 2010 erwartet Zulassung für Vorhofflimmern wird Ende 2010 erwartet Vorsicht bei Niereninsuffizienz, bei Alter 75 Jahren Vorsicht bei Niereninsuffizienz, bei Alter 75 Jahren Kontraindikation: schwere Nieren- und Leberfunktionsstörungen Kontraindikation: schwere Nieren- und LeberfunktionsstörungenChinidin

20 Die RE-LY -Studie: Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY Dabigatranetexilat verglichen mit Warfarin bei VHF-Patienten mit Schlaganfallrisiko Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

21 Hinweis Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und ist nicht zugelassen für die in der RE-LY- Studie untersuchte Indikation.

22 Primäres Ziel: Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0) Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate Studiendesign Vorhofflimmern mit 1 Risikofaktor Keine Kontraindikationen R Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) n=6000 Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag n=6000 Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag n=6000 Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

23 Einschlusskriterien 1. Dokumentiertes Vorhofflimmern und 2. Ein zusätzlicher Schlaganfall-Risikofaktor: a.Schlaganfall, TIA oder systemische Embolie in der Anamnese b.Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 % c.Symptomatische Herzinsuffizienz, NYHA - Klasse II d.Alter: 75 Jahre oder älter e.Alter von 65 Jahren oder älter und einer der folgenden zusätzlichen Risikofaktoren: Diabetes mellitus, KHK oder Hypertonie Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

24 Größte Studie zur Schlaganfallprävention bei VHF Patienten über zwei Jahren randomisiert 50 % der eingeschlossenen Patienten waren Warfarin-naiv Mediane Behandlungsdauer: 24 Monate 951 Zentren in 44 Ländern Studiendauer: Dezember 2005 bis März 2009 Die Ergebnisse wurden erstmals beim ESC-Kongress 2009 vorgestellt und am 30. August 2009 im "New England Journal of Medicine" online veröffentlicht RE-LY ® : Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

25 RR 0,66 (95 % KI: 0,53–0,82) p<0,001** RR 0,91 (95 % KI: 0,74–1,11) p<0,001* % pro Jahr n = 182 / 6015 n = 134 / 6076 n = 199 / ,53 1,11 1,69 0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Ergebnisse: Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] - 34 % * = Nicht-Unterlegenheit ** = Überlegenheit Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

26 RR 0,26 (95 % KI: 0,14–0,49) p<0,001 Komponente des primären Endpunktes: Hämorrhagischer Insult RR 0,31 (95 % KI: 0,17–0,56) p<0,001 Anzahl der Ereignisse D110 mg 2x/TagD150 mg 2x/TagWarfarin [0,10 %/J] [0,38 %/J] [0,12 %/J] Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen - 74 % - 69 % Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

27 - 22 % RR 0,91 (95 % CI: 0,86–0,97) p=0,002 RR 0,78 (95 % CI: 0,74–0,83) p<0,001 n = 1740 / 6015n = 2142 / 6022n = 1977 / 6076 % pro Jahr Weiterer Sicherheitsendpunkt: Schwere oder leichte Blutungen Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 14,62 16,42 18, D110 mg 2x/TagD150 mg 2x/TagWarfarin - 9 % Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

28 Weiterer Sicherheitsaspekt: Leberverträglichkeit D 110 mg 2x/Tag D 150 mg 2x/Tag Warfarin Anzahl d. Patienten n=6015n=6076n=6022 ALT oder AST >3x ULN %2,11,92,2 ALT oder AST >3x ULN und Bilirubin >2x ULN %0,20,20,3 ALT: Alaninaminotransferase AST: Aspartataminotransferase ULN: "Upper limit of normal", obere Grenze des Normbereiches Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

29 Zusammenfassung (I.) Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin Vergleichbare Rate von Schlaganfall / systemischer Embolie Statistisch signifikante Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle Statistisch signifikante Reduktion der Rate schwerer Blutungen Statistisch signifikante Reduktion der Rate schwerer oder leichter, intrakranieller und lebensbedrohlicher Blutungen Vergleichbare Leberverträglichkeit Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

30 Zusammenfassung (II.) Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin Statistisch signifikante Reduktion der Rate von Schlaganfall / systemischer Embolie Statistisch signifikante Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle Statistisch signifikante Reduktion der vaskulären Mortalität Vergleichbare Rate schwerer Blutungen Statistisch signifikante Reduktion der Rate schwerer oder leichter, intrakranieller und lebensbedrohlicher Blutungen Vergleichbare Leberverträglichkeit Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

31 Schlussfolgerung Dabigatranetexilat zeigte eine Überlegenheit gegenüber Warfarin in der Verhinderung von Schlaganfällen (150 mg 2x/Tag) und Blutungen (110 mg 2x/Tag): 150 mg 2x/Tag – signifikant bessere Wirksamkeit bei vergleichbarer Rate schwerer Blutungen 110 mg 2x/Tag – vergleichbare Wirksamkeit bei signifikanter Reduktion schwerer Blutungen Dabigatranetexilat (150 mg 2x/Tag) führte zu einer signifikanten Reduktion der vaskulären Mortalität Die antikoagulativen Wirkungen von Dabigatranetexilat gingen mit einer Warfarin vergleichbaren Leberverträglichkeit einher Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

32 Danke für Ihre Aufmerksamkeit! Dr. Michael Tenholt

33 Die VHF-Prävalenz nimmt mit dem Alter zu Go AS et al. JAMA 2001; 285: Alter VHF- Prävalenz (%) Allgemein- bevölkerung > 60 Jahre> 80 Jahre

34 Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40: Auswirkung des ersten ischämischen Schlaganfalls bei VHF-Patienten (n=597) Schweregrad der Schlaganfälle bei Patienten mit VHF % der Patienten Bleibende Behinderung Modified Rankin Scale 2 Tod

35 Finanzielle Belastung durch Schlaganfall Die American Heart Association schätzt, dass sich die direkten und indirekten Schlaganfallkosten in den USA auf 65,5 Milliarden $ belaufen. 1 Eine 15%ige Abnahme der Krankenhausein-weisungen aufgrund von Schlaganfällen bei VHF würde in Großbritannien schätzungsweise 30 Millionen £ pro Jahr einsparen. 3 Ein deutsches Register zeigte, dass die Schlaganfall- Gesamtkosten pro überlebendem Patienten im ersten Jahr betragen Rosamond W et al. Circulation. 2008; 117: e25–146; 2. Kolominsky-Rabas PL et al. Stroke. 2006; 37: 1179–1183; 3. Stewart S et al. Heart. 2004; 90: 286–292

36 Limitationen der VKA-Therapie Nicht-vorhersagbares Ansprechen Regelmäßige Gerinnungskontrolle Wirkungsbeginn / Wirkungsende langsam Warfarin-Resistenz Die VKA- Therapie hat mehrere Limitationen, die ihren Einsatz in der Praxis erschweren Zahlreiche Arzneimittelwechsel- wirkungen Zahlreiche Nahrungsmittel- echselwirkungen Zahlreiche Nahrungsmittel- echselwirkungen Häufige Dosisanpassungen Enges therapeutisches Fenster (INR-Bereich 2-3) Ansell J et al. Chest 2008;133: 160S-198S

37 VHF-Behandlung in der klinischen Praxis: Verschreibung von Vitamin-K-Antagonisten ATRIA-Kohorte, USA (n = 11526) Go AS et al. JAMA 2003; 290: EuroHeart survey (n = 5333) Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2008; 29: Medicare-Kohorte, USA (n = 23657) Birman-Deych E et al. Stroke 2006; 37: Vitamin-K-Antagonisten Keine Antikoagulation 64,6% 60,9% 55,4%

38 Dabigatranetexilat ist ein neuartiger, reversibler, direkter Thrombininhibitor Das Prodrug Dabigatranetexilat wurde für die orale Anwendung entwickelt Dabigatranetexilat Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: Blech S et al. Drug Metab Dispos 2008; 36:

39 Dabigatranetexilat ist das oral verfügbare Prodrug von Dabigatran, einem stark wirk- samen, reversiblen, direkten Thrombininhibitor Halbwertszeit von h ~ 80 % renal ausgeschieden 6.5 % Bioverfügbarkeit Schneller Wirkungseintritt Vorhersagbare und gleichbleibende gerinnungshemmende Wirkung Geringes Potential für Arzneimittelinteraktionen, keine Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln Ein Gerinnungsmonitoring ist nicht erforderlich Dabigatran inhibiert sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin, das zentrale Enzym in der Gerinnungskaskade Dabigatranetexilat: Ein neuartiger direkter Thrombininhibitor Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: Liesenfeld KH et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62:

40 Wissenschaftliche Leitung Stuart ConnollyCo-PI, PHRI, McMaster University, Kanada Michael EzekowitzCo-PI, Lankenau Institute for Medical Research, USA Lars WallentinCo-Chair, Uppsala Clinical Research Centre, Schweden Salim YusufCo-Chair, PHRI, McMaster University, Kanada Studienleiter und Vorsitzende des "Operations Committee" Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

41 Wichtigste Ausschlusskriterien Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Anamnestisch Herzklappendefekt Schwerer Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate, jeglicher Schlaganfall innerhalb der letzten 14 Tage Kontraindikationen gegen Warfarin Erhöhtes Blutungsrisiko, z. B. GI-Blutung < 1 Jahr Hämorrhagische Diathese Notwendigkeit einer Antikoagulation außer wg. VHF Unkontrollierter arterieller Hypertonus Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 ml/min) Bestehende Lebererkrankung Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

42 Endpunkte: Wirksamkeit Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte: Weitere Wirksamkeitsendpunkte: kombiniert aus: - Schlaganfall (ischämisch + hämorrhagisch) - systemischer Embolie kombiniert aus: - Schlaganfall (ischämisch + hämorrhagisch) - systemischer Embolie - alle Todesfälle - Myokardinfarkt - Lungenembolie - TIA - Ischämischer Schlaganfall - Hämorrhagischer Schlaganfall kombiniert aus: - Schlaganfall (ischämisch + hämorrhagisch) - systemischer Embolie - Lungenembolie - Akuter Myokardinfarkt - Tod aufgrund vaskulärer Ursache - Gesamtmortalität - Hospitalisierung - Systemische Embolie - Vaskuläre Mortalität Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

43 Endpunkte: Sicherheit Wichtigster SicherheitsendpunktWeitere Sicherheitsendpunkte - Schwere Blutungen- Leichte Blutungen - Leichte und schwere Blutungen - Gastrointestinale Blutungen - Intrakranielle Blutungen - Extrakranielle Blutungen Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Weitere Sicherheitsaspekte - Leberverträglichkeit ALT-, AST-, Bilirubinwerte Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

44 Endpunkt: Klinischer Nettonutzen Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen kombiniert aus: - Schlaganfall (ischämisch + hämorrhagisch) - systemischer Embolie - Lungenembolie - Myokardinfarkt - Gesamtmortalität - Schwere Blutungen Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

45 Teilnehmende Länder Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Zusätzliche Rekrutierung in zehn weiteren Ländern (n = 513)

46 Baseline-Daten Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag Warfarin Randomisiert Durchschnittsalter (Jahre)71,471,571,6 Männer (%)64,363,263,3 CHADS 2 -Score (im Mittel) 0-1 (%) 2 (%) 3-6 (%) 2,1 32,6 34,7 32,7 2,2 32,2 35,2 32,6 2,1 30,9 37,0 32,1 Früherer Schlaganfall/TIA (%)19,920,319,8 Früherer Myokardinfarkt (%)16,816,916,1 Art. Hypertonie (%)78,878,9 Diabetes mellitus (%)23,423,123,4 Herzinsuffizienz (%)32,231,831,9 ASS bei Studienbeginn (%)40,038,740,6 Warfarin-naiv (%)50,150,248,6 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

47 Durchführung Mediane Behandlungsdauer: 24 Monate (Minimum 12 Monate, Maximum 36 Monate) Vollständige Nachbeobachtung bei 99,9 % der Patienten: 20 von Patienten konnten nicht nachverfolgt werden Abbruchrate der Studienmedikation: Anteil der Zeit innerhalb der therapeutischen Breite (TTR) in der Warfaringruppe: 64 % Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen nach 1 Jahrnach 2 Jahren D 110 mg 2x/Tag (%)14,520,7 D 150 mg 2x/Tag (%)15,521,2 Warfarin (%)10,216,6 Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

48 Ergebnisse: Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] 0,500,751,001,251,50 Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin Test auf Nichtunterlegenheit Überlegenheit p-Wert <0,001 p-Wert 0,34 <0,001 Nichtunterlegenheits- Grenze = 1,46 HR (95 % CI) Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen mod. n. Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

49 0,01 0,02 0,03 0,05 0,04 Kumulative Hazardrate Jahre 00,51,01,52,02,5 0,0 Warfarin Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Primärer Endpunkt: Kaplan-Meier-Darstellung Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

50 RR 0,85 (95 % CI: 0,72–0,99) p=0,04 Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Vaskuläre Mortalität RR 0,90 (95 % CI: 0,77–1,06) p=0,21 n = 274 / 6076n = 317 / 6022n = 289/ 6015 % pro Jahr Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen D110 mg 2x/TagD150 mg 2x/TagWarfarin 2,43 2,28 2, % Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

51 RR 0,88 (95 % CI: 0,77–1,00) p=0,051 RR 0,91 (95 % CI: 0,80–1,03) p=0,13 n = 446 / 6015 n = 438 / 6076 n = 487 / 6022 % pro Jahr Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Gesamtmortalität 3,75 3,64 4, D110 mg 2x/TagD150 mg 2x/TagWarfarin Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

52 Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th Lip GYH, Edwards SJ Thromb Res 2006; 118: ; 2. ACTIVE investigators Lancet 2006; 367: ; 3. Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF [Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie] W vs. Plazebo 1 W vs. W (fixe niedrige Dosierung) 1 W vs. ASS 1 W vs. ASS + Clopidogrel 2* W vs. Ximelagatran 1 W vs. Dabigatran 150 mg 2x/Tag 3 Warfarin (W) besser Andere Therapien besser Antikoagulantien im Vergleich Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen * im Endpunkt zusätzlich: Myokardinfarkt / vaskulärer Tod

53 Wichtigster Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen RR 0,93 (95 % CI: 0,81–1,07) p=0,31 RR 0,80 (95 % CI: 0,69–0,93) p=0,003 n = 322 / 6015 n = 375 / 6076n = 397 / 6022 % pro Jahr Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 2,71 3,11 3,36 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 D110 mg 2x/TagD150 mg 2x/TagWarfarin - 20 % Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

54 - 19 % - 32 % RR 0,81 (95 % CI: 0,66–0,99) p=0,04 RR 0,68 (95 % CI: 0,55–0,83) p<0,001 n = 145 / 6015 n = 212 / 6022 n = 175 / 6076 % pro Jahr Lebensbedohliche Blutungen [Komponente des wichtigsten Sicherheitsendpunktes] 1,22 1,45 1,80 0 0,5 1 1,5 2 D110 mg 2x/TagD150 mg 2x/TagWarfarin Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

55 - 60 % - 69 % RR 0,40 (95 % CI: 0,27–0,60) p<0,001 Weiterer Sicherheitsendpunkt: Intrakranielle Blutungen RR 0,31 (95 % CI: 0,20–0,47) p<0,001 Anzahl der Ereignisse Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen D110 mg 2x/TagD150 mg 2x/TagWarfarin [0,23 %/J] [0,30 %/J] [0,74 %/J] Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

56 D 110 mg 2x/Tag (%/J) D 150 mg 2xTag (%/J) Warfarin (%/J) p-Wert 110 vs. W p-Wert 150 vs. W Anzahl d. Patienten (n) Schwere Blutungen2,713,113,360,0030,31 - Lebensbedrohlich - Nicht-lebensbedrohlich - Gastrointestinal 1,22 1,66 1,12 1,45 1,88 1,51 1,80 1,76 1,02 <0,001 0,56 0,43 0,037 0,47 <0,001 Wichtigster Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

57 Kumulative Hazardrate Jahre ,51,01,52,02,5 Intrakranielle Blutungsereignisse: Kaplan-Meier-Darstellung Warfarin Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.

58 Klinischer Nettonutzen Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen D 110 mg 2x/Tag (%/J) D 150 mg 2xTag (%/J) Warfarin (%/J) p-Wert 110 vs. W p-Wert 150 vs. W p-Wert 150 vs. 110 Patientenzahl (n) Klinischer Nettonutzen7,096,917,640,100,040,66 Schlaganfall/ Systemische Embolien 1,531,111,69<0,001*<0,001**0,005 Myokardinfarkt0,720,740,530,070,0480,88 Lungenembolie0,120,150,090,560,210,5 Tod3,753,644,130,130,0510,66 Schwere Blutungen2,713,113,360,0030,310,04 "Net Clinical Benefit": zusammengesetzt aus Schlaganfall/ systemische Embolien, Myokardinfarkt, Lungenembolie, Tod und schwere Blutungen * = Nicht-Unterlegenheit; ** = Überlegenheit Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

59 ALT oder AST > 3x ULN nach Randomisierung Jahre Kumulative Hazardrate 0,01 0,02 0,03 0,04 00,51,01,52,02,5 Data on file Leberverträglichkeit : ALT oder AST (Kaplan-Meier-Darstellung) Warfarin Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen ALT: Alaninaminotransferase AST: Aspartataminotransferase ULN: "Upper limit of normal", obere Grenze des Normbereiches 0

60 Unerwünschte Ereignisse D 110 mg 2x/Tag (%) D 150 mg 2x/Tag (%) Warfarin (%) Dyspepsie11,8*11,3*5,8 Dyspnoe9,39,59,7 Schwindel8,18,39,4 Periphere Ödeme7,9 7,8 Müdigkeit6,6 6,2 Husten5,7 6,0 Brustschmerz5,26,25,9 Arthralgien4,55,55,7 Rückenschmerzen5,35,25,6 Nasopharyngitis5,65,45,6 Diarrhoe6,36,55,7 Harnwegsinfekt4,54,85,6 Vorhofflimmern5,55,95,8 Infektion der oberen Atemwege4,84,75,2 Unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit > 5 %; *p<0,001 vs. Warfarin Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

61 Zusätzliche Informationen:

62 PROBE - Design der RE-LY Studie PROBE-Design (Prospective, Randomized, Open with Blinded- endpoint Evaluation). Um einen möglichen Investigator Bias auszuschließen, wurden zusätzlich folgende Maßnahmen ergriffen: Zentrale, automatisierte Randomisation. Die individuellen Dosierungen von Dabigatranetexilat waren verblindet. Auswertung durch Komitee, das gegenüber der Behandlung verblindet war. Endpunkte sind objektiv messbar, klar definiert und klinisch relevant. Das PROBE-Design ist eher als das doppel-blinde Design geeignet, um wahre Unterschiede von Warfarin und Dabigatranetexilat in der klinischen Routine aufzudecken. Bueller HR et al. J Thromb Haemost 2008; 6: Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

63 Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Myokardinfarkt D110mg 2x/Tag D150mg 2x/Tag Warfarin Patienten (n) Myokardinfarkt (n) Rate (% / Jahr)0,720,740,53 RR95 % CIp-Wert D110 vs. W1,350,98-1,870,07 D150 vs. W1,381,00-1,910,048 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:

64 D110mg 2x/TagD150mg 2x/Tag Warfarin Patientenzahl Gastrointestinale Blutungen Rate (% / Jahr)1,121,511,02 RR95 % CIP-value D110 vs W1,100,86-1,410,43 D150 vs W1,501,19-1,89<0,001 Gastrointestinale Blutungen [Komponente des wichtigsten Sicherheitsendpunktes] Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361:


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