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Vorhofflimmern und Schlaganfall Torsten Donaubauer 9. November 2010 www.kardiodiab.de Aktuelle Strategien zur Blutgerinnungshemmung.

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1 Vorhofflimmern und Schlaganfall Torsten Donaubauer 9. November Aktuelle Strategien zur Blutgerinnungshemmung

2 Normaler SinusrhythmusVorhofflimmern, normofrequent Vorhofflimmern, zu langsamVorhofflimmern, zu schnell

3 Linker Vorhof Thrombus

4 Nur Antikoagulation reduziert Sterberate. Vorhofflimmern... verdoppelt Sterberate. macht jeden 5. Schlaganfall. erhöht Hospitalisationen. kann unangenehm sein. kann Herzinsuffizienz machen.

5 Wie funktioniert unsere Gerinnung?

6 Gerinnungskaskade XXa Va II (Prothrombin)IIa (Thrombin) XIIIXIIIa Stabilisiertes Fibrin FibrinogenFibrin Gemeinsamer Weg Extrinsischer WegIntrinsischer Weg XIIXIIa XIaXI IXaIX VIIIa AT3 Gerinnungshemmung VIIa Gewebe- Faktor

7 Gerinnungskaskade XXa Va II (Prothrombin)IIa (Thrombin) XIIIXIIIa Stabilisiertes Fibrin FibrinogenFibrin Gemeinsamer Weg Extrinsischer WegIntrinsischer Weg XIIXIIa XIaXI IXaIX VIIIa AT3 Gerinnungshemmung VIIa Gewebe- Faktor QuickINRPTT

8 Verfügbare Antikoagulantien 1. Thrombozytenaggregationshemmer ASS, Clopidogrel PLAVIX, Prasugrel EFIENT 2. Orale Antikoagulantien/Vitamin-K-Antag. FALITHROM, WARFARIN 3. Anti IIa und Anti Xa blau-kursiv: nicht oral Unfraktioniertes Heparin LIQUEMIN IIa, Xa (via AT3) PTT Danaparoin ORGARAN IIa?, Xa? (via AT3) AntiXa Niedermolekulare Heparine CLEXANE, MONOEMBOLEX Xa (via AT3) AntiXa Fondaparinux ARIXTRA Xa (via AT3) Anti Xa Rivaroxaban XARELTOXa- Lepirudin, Bivalirudin, Argatroban, Dabigatran PRADAXA IIa(PTT)

9 ThrombozytenaggregationshemmerThrombozytenaggregationshemmer XIIXIIa XIaXI IXaIX VIIIa VIIa XXa Va II (Prothrombin)IIa (Thrombin) FibrinogenFibrinStabilisiertes Fibrin XIIIXIIIa Extrinsischer WegIntrinsischer Weg Gemeinsamer Weg Gewebe- Faktor AT3 Gerinnungshemmung

10 FalithromFalithrom XIIXIIa XIaXI IXaIX VIIIa VIIa XXa Va II (Prothrombin)IIa (Thrombin) FibrinogenFibrinStabilisiertes Fibrin XIIIXIIIa Extrinsischer WegIntrinsischer Weg Gemeinsamer Weg Gewebe- Faktor AT3 Gerinnungshemmung

11 XXa Va II (Prothrombin)IIa (Thrombin) FibrinogenFibrinStabilisiertes Fibrin XIIIXIIIa Gemeinsamer Weg AT3 Gerinnungshemmung IIaIIa + XaXa Dabigatran PREDAXAHeparin LIQUEMINFondaparinux ARIXTRA Argatroban ARGATRARivaroxaban XARELTO Niedermolekulare Heparine CLEXANE

12 Antikoagulation – Was ist gesichert?

13 Was bringt Falithrom/Warfarin? NNT=32 32 Pat müssen behandelt werden, um 1 Ereignis zu verhindern Hart et al, Ann Intern Med 1999 Schlaganfall Tod 67%26%

14 Was bringt ASS? Risiko- reduktion -19% Hart et al, Ann Intern Med 1999

15 Falithrom oder ASS besser? Risiko- reduktion -33% Hart et al, Ann Intern Med 1999

16 Primäres Ziel: Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0) Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate Studiendesign RELY-Studie Vorhofflimmern mit 1 Risikofaktor Keine Kontraindikationen R Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) n=6000 Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag n=6000 Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag n=6000 Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157: Connolly SJ., et al. NEJM, am 30. August 2009 online veröffentlicht. DOI /NEJMoa

17 RELY-Ergebnisse: Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] 0,500,751,001,251,50 Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin Test auf Nichtunterlegenheit Überlegenheit p-Wert <0,001 p-Wert 0,34 <0,001 Nichtunterlegenheits- Grenze = 1,46 HR (95 % CI) mod, n. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th DOI /NEJMoa

18 RR 0,66 (95 % KI: 0,53–0,82) p<0,001** RR 0,91 (95 % KI: 0,74–1,11) p<0,001* % pro Jahr n = 182 / 6015 n = 134 / 6076 n = 199 / 6022 Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th DOI /NEJMoa ,53 1,11 1,69 0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen RELY-Ergebnisse: Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] - 34 % * = Nicht-Unterlegenheit ** = Überlegenheit

19 0,01 0,02 0,03 0,05 0,04 Kumulative Hazardrate Jahre 00,51,01,52,02,5 0,0 Warfarin Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th DOI /NEJMoa Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen RELY - Primärer Endpunkt: Kaplan-Meier-Darstellung

20 RR 0,26 (95 % KI: 0,14–0,49) p<0,001 Komponente des primären Endpunktes: Hämorrhagischer Insult Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th DOI /NEJMoa RR 0,31 (95 % KI: 0,17–0,56) p<0,001 Anzahl der Ereignisse D110 mg 2x/TagD150 mg 2x/TagWarfarin [0,10 %/J] [0,38 %/J] [0,12 %/J] - 74 % - 69 %

21 RR 0,85 (95 % CI: 0,72–0,99) p=0,04 Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Vaskuläre Mortalität Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th DOI /NEJMoa RR 0,90 (95 % CI: 0,77–1,06) p=0,21 n = 274 / 6076n = 317 / 6022n = 289/ 6015 % pro Jahr D110 mg 2x/TagD150 mg 2x/TagWarfarin 2,43 2,28 2, %

22 RR 0,88 (95 % CI: 0,77–1,00) p=0,051 Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th DOI /NEJMoa RR 0,91 (95 % CI: 0,80–1,03) p=0,13 n = 446 / 6015 n = 438 / 6076 n = 487 / 6022 % pro Jahr Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Gesamtmortalität 3,75 3,64 4, D110 mg 2x/TagD150 mg 2x/TagWarfarin

23 Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th Lip GYH, Edwards SJ. Thromb Res 2006; 118: ; 2. ACTIVE investigators. Lancet 2006: 367: ; 3. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th DOI /NEJMoa Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF [Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie] W vs. Plazebo 1 W vs. W (fixe niedrige Dosierung) 1 W vs. ASS 1 W vs. ASS + Clopidogrel 2* W vs. Ximelagatran 1 W vs. Dabigatran 150 mg 2x/Tag 3 Warfarin (W) besser Andere Therapien besser Antikoagulantien im Vergleich * im Endpunkt zusätzlich: Myokardinfarkt / vaskulärer Tod

24 Embolierisiko - Alter - Hypertonie - frühere Embolien (frühere Schlaganfälle) - Diabetes - Herzinsuffizienz - Echo: LA-Größe, LV-Dysfunktion Spontanechokontrast Rheumatische Mitralstenose!!! Blutungsrisiko - Alter - Hypertonie - frühere Schlaganfälle (Hirnblutungen?) -weitere Faktoren Diabetes früherer Herzinfarkt; Hämatokrit <30% Kreatinin-Erhöhung; frühere GIT-Blutung Leberzirrho se Nihil nocere!

25 CHADS2-Score CHADS2-Score = 0 Nichts oder ASS 100 = 1 ASS 100 oder Falithrom (Ziel-INR=2,5) = 2 Falithrom (Ziel-INR=2,5)

26 Schlaganfall-Risiko bei Vorhofflimmern nach CHADS2 Score

27 Risiko für Schlaganfall vs. intrakranieller Blutung ACC/AHA/ESC Guidelines, Circulation 2001 INR Odds Ratio Blutungsrisiko ab INR>4

28 Wann treten Blutungen auf? Im 1. Behandlungsmonat größtes Blutungsrisiko.

29 Deshalb: INR-Kontrollen? wöchentlich in der Einstellungphase Monatlich wenn stabil Wöchtentlich bei INR-Selbstkontrolle

30 HAS-BLED - Blutungsrisiko-Score BuchstabeCharakteristikPunkte H Bluthochdruck (Blutdruck > 160mmHg) 1 A Einschränkung Leber und Nierenfunktion 1 oder 2 S Schlaganfall1 B Blutung1 L Labile INR-Werte1 E Alter > 65 Jahre1 D Drogen und Alkohol1 oder 2 Ab Score 3 besteht hohes Blutungsrisiko

31 Das Thrombembolierisiko ist praktisch gleich bei Paroxysmalem Vorhofflimmern Persistierendem Vorhofflimmern Permanentem Vorhofflimmern ~ Vorhofflattern Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, McAnulty JH, Asinger RW, Halperin JL. Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators: J Am Coll Cardiol Jan;35(1): Verschiedenen Formen von VH-Fli?

32 Einmal Vorhofflimmern... = wie immer Vorhofflimmern immer Vorhofflimmern Außer: behobene Vorhofflimmer- Ursache ( Hyperthyreose)

33 Spezielle Fälle

34 KHK? Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Le Heuzey JY, Kay GN, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann S (2006) ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). Eur Heart J 27:1979–2030 Medikament freisetzender Stent Bypass-OP Nicht Medikament freisetzender Stent Herzinfarkt

35 Falithrom ersetzt ASS bei stabiler KHK/Carotisstenose/PAVK Bei Akuten Coronarsyndromen/PCI´s mit Falithr+ASS+Clop bedeutsame Blutungen in 30 Tagen: 2,6...4,6% In 12 Monaten: 7,4...10,3%

36 ESC Guidelines 2010 Atrial Fibrillation

37 Alte Menschen und Falithrom? BAFTA-Studie (Mant et al Lancet 2007; 370;493) 973 Patients aus 234 Praxen Alter >75 Jahr (im Mittel 81.5 Jahre) Primär-Endpunkt: Schlaganfall (fatal oder non-fatal), Hirnblutung Andere Thrombembolie

38 Alte Menschen und Falithrom? warfarinaspirin Stroke2144 -ischaemic1032 -haem65 Subdural21 Embolism13 Total2448 Risiko des primären Endpunktes: Warfarin v aspirin 1.8% p.a v 3.8% p.a RR 0.48 ( ) NNT: 50 for 1 year p =

39 Alte Menschen und Falithrom? warfarinaspirin Stroke2144 -ischaemic1032 -haem65 Subdural21 Embolism13 Total2448 Risiko des primären Endpunktes: Warfarin v aspirin 1.8% p.a v 3.8% p.a RR 0.48 ( ) NNT: 50 for 1 year p = Orale Antikoagulation ist auch bei Alten profitabel!

40 ... wenn Falithrom nicht geht. ASS oa. Thrombozytenaggregationshemmer. Heparin oä. Schirmchenverschluß des Herzohres [Off Label Dabigatran?]

41 Eventuell? Senkung der Komplikationen auf 50% durch INR-Selbstkontrolle: CoaguChek-Gerät Angehörige mit einbeziehen, können eventuell beim INR-messen behilflich sein, Festlegung der Falithromeinnahme per Telefonkontakt Patient-Arztpraxis (Modell Dr. Helmut Frank/Borna)

42 Wann wirds von der Krankenkasse bezahlt? Ohne Begründung: Künstlicher Herzklappenersatz in den ersten 3 Monaten nach OP Mit Begründung: Kunstklappenersatz länger als 3 Monate zurückliegend Thrombophilie/Koagulopathie Vorhofflimmern Ua.

43 Wann wirds von der Krankenkasse bezahlt? - Tips Komplikationen unter bisheriger Betreuung. Schwankende INR-Werte. Hohe Antikoagulationsintensität. Schlechte Venenverhältnisse. Schwierigkeiten, die Arztpraxis in regelmäßigen Abständen aufzusuchen: Ungünstige örtliche Verhältnisse. Pflegebedürftigkeit. Schichtarbeit. Wechselnde beruftliche Einsatzorte. Bei Kindern.

44 Vielen Dank. Zum Nachlesen:


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