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Empfehlungen und Erfahrungen zur klinischen Praxis mit Pradaxa bei Vorhofflimmerpatienten Paul Kyrle www.thrombosezentrum.at 14.2.2013.

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1 Empfehlungen und Erfahrungen zur klinischen Praxis mit Pradaxa bei Vorhofflimmerpatienten Paul Kyrle

2 Vorhofflimmern selten bei Personen < 50 Jahre betrifft ~ 10% aller Personen > 80 Jahre mittleres Alter: 72 Jahre jeder 4. > 40 Jahre erhöht das Insultrisiko auf das 5-fache Ursache für 15% aller Insulte Morbidität und Mortalität höher als bei Schlaganfällen anderer Genese

3 CHADS 2 (US, Canada) CHA 2 DS 2 VASc (ESC) Risikostratifizierung Vorhofflimmern

4 CHA 2 DS 2 -VASc - Score Vorhofflimmern - Risikofaktoren für Insult/systemische Embolie ESC Guidelines, Eur Heart J 2012

5 ESC Guidelines 2012

6 ESC Guidelines, Eur Heart J 2012

7 VKA und Vorhofflimmern Effektive Schlaganfallprävention, aber …

8 Wie viele Patienten werden behandelt? Indizierter Einsatz von Warfarin (%) Gesamteinsatz = 55% Alter (Jahre) 100 < –6465–7475– % 58% 61% 57% 35% Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927–34

9 Wie lange nehmen die Patienten VKA? Glader, Stroke 2010;41:397–401

10 Wie lange sind die Patienten im therapeutischen INR-Bereich? (1) Eichinger (2012), (2) RE-LY (NEJM 2009), (3) Watzke (Thromb Res 2002) 65% 66% 70% 35%34%30%

11 Antikoagulanzien

12 Features of Dabigatran Dabigatran Brand namePradaxa Targetthrombin Molecular weight (D)628 ProdrugYes Bioavailability (%)6 Time to peak (h)2 Half life (h)12-17 Renal excretion (%)80

13 Studiendesign Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und > 1 zusätzlichen Risikofaktor Warfarin INR n=6.022 R Dabigatran 2x110 mg n=6.015 Dabigatran 2x150 mg n=6.076 Prospective Randomized Open-Label Blinded-Endpoint Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

14 Primärer Endpunkt: –Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) und systemischen Thromboembolien Sekundäre Endpunkte: –Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) + systemischen Thromboembolien + Mortalität –Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) + systemischen Thromboembolien + Pulmonalembolien + Myokardinfarkten + Tod vaskulärer Ursache (inkl. blutungsbedingte Todesfälle) Sicherheitsendpunkte: –Blutungen aller Schweregrade und jeglicher Lokalisation, intrazerebrale Blutungen, andere intrakranielle Blutungen –Leberfunktion –andere unerwünschte Wirkungen Endpunkte Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

15 Dabigatran 2x110 mg Dabigatran 2x150 mg Warfarin Randomisiert Alter (Jahre) Männer (%) VH-Flimmern persistierend paroxysmal permanent VKA Naïve (%) Studienpopulation Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

16 Dabigatran 2x110 mg Dabigatran 2x150 mg Warfarin Randomisiert Risikofaktoren Z. n. Insult/TIA (%) Z. n. Myokardinfarkt (%) Herzinsuffizienz (%) Diabetes mellitus (%) Hypertonie (%) CHADS 2 -Score Mittelwert 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%) Studienpopulation Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

17 Country distribution of mean time in INR therapeutic range Wallentin, Lancet 2010

18 Primärer Endpunkt: Insult / systemische Embolie % pro Jahr RR 0.65 (95% CI: ) RR 0.90 (95% CI: ) * p<0.001 für Non-Inferiority vs. Warfarin p<0.001 für Superiority vs. Warfarin * * -10% -35% Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

19 RE-LY - Stroke/systemic embolism New oral anticoagulants in atrial fibrillation

20 Ereignisse RR 0.26 (95% CI: ) RR 0.31 (95% CI: ) * p<0.001 vs. Warfarin * * -74%-69% RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Connolly, N Engl J Med 2009 Hämorrhagische Insulte

21 Blutungsrisiko gesamt % pro Jahr RR 0.91 (95% CI: ) RR 0.78 (95% CI: ) -9%-22% Connolly, N Engl J Med 2009 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

22 RR 0.40 (95% CI: 0.3–0.6) RR 0.31 (95% CI: 0.2–0.5) Cumulative hazard rates Warfarin D 2x110 mg D 2x150 mg Jahre RRR 60% RRR 69% Intrakranielle Blutungen Connolly, N Engl J Med 2009 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

23 Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen Nicht-valvuläres VHFL und Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder Alter > 75 Jahre oder Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern

24 ESC Guidelines 2012

25 Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen Nicht-valvuläres VHFL und Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder Alter > 75 Jahre oder Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern

26 < 80 Jahre: 2 x 150 mg/Tag Welche Dosis soll verwendet werden? VHFL - Dabigatran

27 2 x 110 mg/Tag ist empfohlen Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin ® ) als Begleitmedikation 2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ml/min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux Welche Dosis soll verwendet werden? VHFL - Dabigatran

28 Patientenpräferenz TTR < 60 – 70% Z. n. schwerer (z.B. zerebraler) Blutung Wer soll von VKA umgestellt werden? VHFL – neue Antikoagulantien

29 Patientenpräferenz Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%) ? Patienten mit (koronarer) arterieller VK ( VKA- Monotherapie) Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/Min) Wer soll nicht umgestellt werden? VHFL – neue Antikoagulantien

30 INR < 2: Pradaxa sofort INR > 2: VKA absetzen kurzfristige INR-Ko Pradaxa, wenn INR < 2 Wie wird umgestellt? VHFL – neue Antikoagulantien

31

32 P VKA PAUSE MARCOUMAR ABSETZEN INR Kontrolle wenn >2.0 (>2.5): tgl. INR Kontrollen wenn <2.0 (<2.5): NMH (hohes/mäßiges Thromboserisiko) INR Kontrolle wenn >2.0: 6-10 mg Konakion p.o. INR Kontrolle wenn < 1.5: OP möglich UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA PRÄOPERATIVES VORGEHEN Tage THROMBOSEPROPHYLAXE SINTROM ABSETZEN

33 0P VKA WIEDERBEGINN UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA POSTOPERATIVES VORGEHEN Tage ÜBLICHE THROMBOSEPROPHYLAXE GERINGES THROMBOSERISIKO HOHES/MÄßIGES THROMBOSERISIKO VKA WIEDERBEGINN NMH DOSIS PROPHYLAKTISCHE THERAPEUTISCHE NMH ABSETZEN WENN INR >2.0 NMH ABSETZEN WENN INR >2.0

34 GFR in ml/min T 1/2 in Stunden 80 13,4 (11,0 21,6) 50 und < 80 15,3 (11,7 34,1) 30 und < 50 18,4 (13,3 23,0) < 30 27,2 (21,6 35,0) Wann kann operiert werden (elektiv)? VHFL – Dabigatran

35 Nierenfunktion (CrCl in ml/min) Geschätzte Halbwertszeit (Stunden) Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff Standardrisiko 80ca. 132 Tage vorher24 Stunden vorher 50 bis < 80ca Tage vorher1 2 Tage vorher 30 bis < 50ca. 184 Tage vorher 2 3 Tage vorher (> 48 Stunden) Wann kann operiert werden (elektiv)? VHFL – Dabigatran

36 Nein! Neuen oralen Antikoagulanzien Überbrückung mit Heparin?

37 Kein Gerinnungsmonitoring Sind Blutgerinnungsuntersuchungen erforderlich? VHFL – neue Antikoagulantien

38 van Ryn, Thromb Haemost 2010 Laboreffekte von Dabigatran

39 Vor Therapiebeginn: CrCl im Notfall vor Operationen (?) Wann sind Laborkontrollen erforderlich? VHFL – neue Antikoagulantien

40 Thrombinzeit (Hemoclot) aPTT Welche Laboruntersuchungen sollen gemacht werden? VHFL - Dabigatran

41 Renal function (Cockroft-Gault) Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern

42 Renal function (Cockroft-Gault) Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern 8648 kg 1.2 CCr = 25.5 ml/min

43 Patientenpräferenz Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%) ? Patienten mit (koronarer) arterieller VK ( VKA-Monotherapie) Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/Min) Wer soll nicht umgestellt werden? VHFL – neue Antikoagulantien

44 Pradaxa - Gegenanzeigen Valvuläres Vorhofflimmern Künstliche Herzklappen Kreatininclearance (ml/min): < 30 Dabi, Bekannte Hepatopathie Schwere Gerinnungsstörung Schwangerschaft/Stillzeit Komedikation: –Pradaxa: Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Tacrolimus, Rifampicin, Carbamzepin, Phenytoin, Johanniskraut, HIV- Proteasehemmer, Dronedaron Vorhofflimmern

45 Sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten? VHFL - Dabigatran

46 Was ist bei einer Blutung zu tun? VHFL – neue Antikoagulantien


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