Schwere Intelligenzminderung mit Sprachentwicklungsstörung, Ungeschicklichkeit und gut behandelbarer Epilepsie bei einem Jungen mit GAMT-Defekt Hackenberg A1, Joset P2, Schmitt B1, Plecko B1 1Abteilung für Neuropädiatrie, Universitäts-Kinderspital Zürich, Zürich, Schweiz 2Institut für Medizinische Genetik, Universität Zürich, Zürich, Schweiz Einleitung Schlussfolgerung Abb. 1: MR-Spektroskopie (MRS) Basalganglien Abb. 2: EEG 7mV/mm 10s Abb. 3: 15mV/mm Guanidinoacetat Methyltransferase (GAMT)-Defekt: metabolischer Defekt, der eine zerebrale Kreatin Defizienz verursacht1 Spektrum: Intelligenzminderung (ID), schwere Sprachentwicklungsstörung, Autismus, Epilepsie und extrapyramidale Bewegungsstörung Spezifischer Biomarker: Guanidinoacetat (GAA) Therapeutische Ziele: Steigerung des zerebralen Kreatins, Reduktion des neurotoxischen GAAs Unspezifische Manifestationen wie bei unserem Patienten nicht ungewöhnlich2 Laborscreening bei ID: Bestimmung von GAA Sehr seltene behandelbare Erkrankung: Outcome abhängig vom Alter bei Therapiebeginn, normale Entwicklung nur bei Start im ersten Lebens(halb)jahr möglich Neugeborenen-Screening möglich (GAA in der Trockenblutkarte), aufgrund der Seltenheit des Defekts wahrscheinlich nicht sinnvoll NAA Cho GAA Cho: Cholin, NAA: N-Acetyl-Aspartat, Cr: Kreatin Rechter oberer Bildrand: normale Spektroskopie Kasuistik Anamnese: Primäre Entwicklungsverzögerung Laufen: 2 Jahre, Sprechen erster Worte: 5 Jahre Epilepsie mit 3 generalisierten Anfälle an 1 Tag im Alter von 9 Jahren, anfallsfrei unter Valproat (300 mg/Tag) MRI-Schädel im Alter von 6 Jahren normal Motorische Ungeschicklichkeit Befund im Alter von 11 Jahren (Erstvorstellung): Motorische Ungeschicklichkeit, plumpes Gangbild, nicht breitbasig Befolgen einfacher Aufgaben Keine sprachlichen Äusserungen Entwicklungsalter 1-2 Jahre EEG: generalisierte Verlangsamung (Abb. 2) Verlauf: Ausschleichen des Valproates im Alter von 12 Jahren Nach 2 Monaten nonkonvulsiver Status epilepticus mit Lidmyoklonien und einzelnen generalisiert tonisch klonischen Anfällen (EEG Abb. 3) Keine Besserung unter erneuter Therapie mit Valproat (max 900 mg/Tag) Entwicklung einer Valproat-Encephalopathie mit Hyperammonämie (NH3 max 472 mmol/l) Beendigung der Valproat-Therapie Anfallsfreiheit unter Ethosuximid Nach Diagnosestellung GAMT-Defekt Beginn einer Therapie mit Kreatin und Ornithin Diagnostik Abb. 1: Kreatin-Stoffwechsel (modifiziert nach 1) Kraniales MRI Strukturell unauffälliges MRI. In der MR Protonenspektroskopie (MRS) deutlich erniedrigtes Kreatin in Basalganglien und weisser Substanz (Abb.1) Guanidinoacetat (GAA) Plasma: 20,2 mmol/L (0,4-17,7) GAA/Kreatinin im Urin: 1. 155 mmol/mol, 2. 453 mmol/mol, 3. 803 mmol/mol (11,5-103) Liquor: 9,1 mmol/L (0,02-0,09) Kreatin Plasma: 1. 2 mmol/l, 2. 3 mmol/l (22,8-162) Kreatin/Kreatinin im Urin: 21,1 mmol/mol (11-219) Sequenzierung des GAMT Gens: homozygote trunkierende Mutation (c.64dupG/64dupG) Literatur 1: Stockler-Ipsiroglu S, van Karnebeek CDM; Cerebral Creatine Deficiencies: A Group of Treatable Intellectual Developmental Disorders; Semin Neurol 2014; 34:350-356 2: Stockler-Ipsiroglu S et al; Guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) deficiency: Outcomes in 48 individuals and recommendations for diagnosis, treatment and monitoring; Mol Genet Metab 2014; 111:16-25