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Energy Metabolism & Diseases of Modern Civilization: Part III: Therapeutic Options Johannes Klein, University of Lübeck, Germany.

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Präsentation zum Thema: "Energy Metabolism & Diseases of Modern Civilization: Part III: Therapeutic Options Johannes Klein, University of Lübeck, Germany."—  Präsentation transkript:

1 Energy Metabolism & Diseases of Modern Civilization: Part III: Therapeutic Options Johannes Klein, University of Lübeck, Germany

2 Adipocyte Biology

3 Adipocyte-Based Therapies Alteration of Insulin/EC/GIP Signalling Obesity, Insulin Resistance Premature Mortality Lipogenesis 3-Adrenoceptor Agonists/TZD/CNTF Conversion of WAT to BAT Obesity Insulin Resistance Thermogenesis Leptin/Adiponectin/Visfatin Analoga 11 -HSD-1 Inhibitors PAI-1/RAS/Adipotensin Blockers RBP4 Urinary Excretion Enhancer Insulin Resistance, Dyslipidemia, Obesity Amenorrhea, Hypertension, Atherosclerosis Hormone Secretion Klein 2006 Trends in Endocrinology and Metabolism

4 Farooqi et al., N Engl J Med, 1999

5 Oral, E. A. et al. N Engl J Med 2002;346: Mean ({+/-}SE) Plasma Glucose Levels in Response to an Insulin-Tolerance Test (Panel A) and an Oral Glucose-Tolerance Test (Panel B) in Nine Patients at Base Line and after Four Months of Leptin-Replacement Therapy

6 Oral, E. A. et al. N Engl J Med 2002;346: Clinical Course of Patient 1, as Assessed by Changes in Mean Triglyceride Levels, Glycosylated Hemoglobin Values, and Serum Leptin Values

7 Welt, C. K. et al. N Engl J Med 2004;351: Follicular, Ovarian, and Endometrial Ultrasonographic Measurements at the Beginning and End of the One-Month Baseline Period and at Their Maximum during r-metHuLeptin Treatment

8 Welt, C. K. et al. N Engl J Med 2004;351: Representative Patterns of LH Pulsatile Characteristics at Baseline and after Two Weeks of r- metHuLeptin Therapy in Eight Subjects

9 Survival Individual Protection Against Environment: Fit for Fight & Flight: Immune System Preservation of Species: Reproduction: Endocrine System Energy storage & release: Energy management Klein, Discovery Medicine 2006

10 Fit for Fight & Flight Reproduction Energy storage & release Adipose Tissue Immune Function Endocrine Function Energy Management Klein, Discovery Medicine 2006

11 Mögliche Ursachen einer Dysregulation des Energiestoffwechsels I) Afferenz gestört: - veränderte Regulation der Energieaufnahme/-verwertung II) Efferenz gestört: - Effektormechanismen der Energieabgabe gestört Mögliche Ursachen: - genetisch: Leptin-Mangel, Melanokortin-Rezeptor-Mutationen (MC4), Ghrelin? - Umwelt: - Medikamente: Cortison, Cannabis - Lifestyle bei kumulativem Effekt von Meßfehlern (Insuffizienz des Systems, Regelschwankungen zu korrigieren) Mögliche Ursachen: - genetisch: 3-Adrenozeptor-, UCP-1-Mutationen - Umwelt: - Medikamente: beta-Blocker - Lifestyle bei inadäquater Sympathikus-Adaptation

12 Adipositas: Therapieansätze

13 Diät: Low Calorie Diet, Very Low Calorie Diet, Lower-Fat Diets Bewegung Verhaltenstherapie Bariatrische Chirurgie (u. a. gastric banding, Y-Roux-Anastomose, Gastroplastie) Pharmakotherapie priming in utero? Adipositas: Therapieansätze

14 Equation of Energy Homeostasis Food Influx = Energy Efflux Fat Environment Genes

15 Mögliche Ursachen einer Dysregulation des Energiestoffwechsels I) Afferenz gestört: - veränderte Energieaufnahme/-verwertung II) Efferenz gestört: - Effektormechanismen der Energieabgabe gestört Mögliche Ursachen: - genetisch: Leptin-Mangel, Melanokortin-Rezeptor-Mutationen (MC4), Ghrelin? - Umwelt: - Medikamente: Cortison, Cannabis - Lifestyle bei kumulativem Effekt von Meßfehlern (Insuffizienz des Systems, Regelschwankungen zu korrigieren) Mögliche Ursachen: - genetisch: 3-Adrenozeptor-, UCP-1-Mutationen - Umwelt: - Medikamente: beta-Blocker - Lifestyle bei inadäquater Sympathikus-Adaptation

16 Medikamentöse Adipositastherapie I Afferenz: Orlistat (Resorptionshemmer) Phentermin II Efferenz: 3-Adrenozeptor-Agonisten Schilddrüsenhormon T3 III Afferenz u. Efferenz: Sibutramin Cannabis-Rezeptor-Antagonist Leptin Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) Inkretine?

17 The slim obesity market

18 An appetizing choice to the slim market?

19 UNIVERSITY HOSPITAL Schleswig-Holstein, Lübeck Johannes Klein Department of Internal Medicine I Das Endocannabinoid-System: Von der Unterkühlung der Maus zum Hot Topic beim Menschen

20 UNIVERSITY HOSPITAL Schleswig-Holstein, Lübeck Johannes Klein Department of Internal Medicine I Molekulare Angriffspunkte und Wirkmechanismen Der Endocannabinoide

21 Das Endocannabinoid-System 1990– Klonierung des CB 1 -Rezeptors 1964– Chemische Identifizierung von THC

22 UNIVERSITY HOSPITAL Schleswig-Holstein, Lübeck Johannes Klein Department of Internal Medicine I Vorkommen von Endocannabinoid-Rezeptoren Gebiete im Gehirn, die für Regelung des Energie- haushaltes bedeutsam sind (z. B. Appetit) Nervensystem d. Darmes Fettzellen Leberzellen CB 1

23 Cannabinoid-Rezeptoren, Endocannabinoide E L L M : CB 1 -Rezeptor 1993: CB 2 -Rezeptor CB 1 CB 2 7-Transmembran- Rezeptoren N OH O H Anandamid Arachidonoyl-Glycerin 1995 O OH O OH Lipide

24 Eigenschaften der Endocannabinoide: Biochemie werden schnell wieder abgebaut (durch Enzyme) werden « bei Bedarf » (nach Stimulation) synthetisiert (werden nicht in Vesikeln aufbewahrt !) (daneben auch konstitutive Produktion möglich) sind Lipide (Arachidonsäure-Abkömmlinge, ähnlich Prostaglandinen)

25 G i/o CB 1 Cannabinoide Aktivierung von CB 1 -Rezeptoren Verminderung der Erregbarkeit der Neuronen Adenylat- cyclase cAMP - Ca 2+ - Kalziumkanäle K + + Kaliumkanäle

26 Basal100nM1µM UCP1 Protein (% of Basal) ** CB Agonist Terminal Differentiation Control B 4 0 (h) (% of Basal) mRNA Levels A Perwitz N, Klein J, Horm Metab Res, 2006

27 Cb1-Receptor agonists induce hypothermia in rodents and primates Rawls et al. 2002, Compton et al. 1992, Fan et al. 1994, Spina et al. 1998, Fox et al. 2001

28 Das Endocannabinoid-System ist ein vielseitiges Signalsystem im Körper aktiviert um... zu ruhen Reduktion der Bewegungsaktivität zu habituieren Modulation der Gedächtnisverarbeitung zu schützen Reduktion der neuronalen Aktivität zu entspannen Reduktion von Schmerz. Reduktion der Körpertemperatur zu essen Induktion des Essens, Aufbau von Fetten, Verstärkung des Belohnungsverhaltens

29 Das Endocannabinoid-System – Klonierung des CB 1 -Rezeptors – Erstes Endocannabinoid: Anandamid – Klonierung des CB 2 -Rezeptors 1964– Chemische Identifizierung von THC 1999– Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB 1

30 Science, 1999

31 CB1-Rezeptor-KO-Mausmodell Zimmer et al., Proc. Natl. Acad. Sci 1999

32 UNIVERSITY HOSPITAL Schleswig-Holstein, Lübeck Johannes Klein Department of Internal Medicine I

33 Increased mortality in CB1 receptor knockout mice Zimmer et al., Proc. Natl. Acad. Sci 1999

34 Das Endocannabinoid-System – Klonierung des CB 1 -Rezeptors – Erstes Endocannabinoid: Anandamid – Klonierung des CB 2 -Rezeptors – Erster CB 1 -Rezeptor-Blocker: Rimonabant 1964– Chemische Identifizierung von THC 1999– Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB 1

35 UNIVERSITY HOSPITAL Schleswig-Holstein, Lübeck Johannes Klein Department of Internal Medicine I Rimonabant: Cb1-Rez.-Hemmer

36 Cb1-Receptor agonists induce hypothermia in rodents and primates Rawls et al. 2002, Compton et al. 1992, Fan et al. 1994, Spina et al. 1998, Fox et al. 2001

37 Rimonabant (µg) Rimonabant blockiert diesen Effekt Anandamid-Injektion in den Hypothalamus schon gesättigter Ratten induziert Fress-Sucht Kumulative Futteraufnahme (g/100 g Körpergewicht) 0,0 1,5 1,2 0,9 0,6 0,3 2,1 1,8 Endocannabinoide und Futteraufnahme Jamshidi et al, Br J Pharm 2001; 134: Anandamid (ng) * CB 1 -Blockade verhindert Überfüttern

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41 Version June 2005 Sites of CB 1 receptor and effects of CB 1 blockade Site of ActionMechanism(s)Addresses Hypothalamus / Nucleus accumbens Food intake Body weight Intra abdominal adiposity Adipose tissue Adiponectin Lipogenesis Dyslipidemia Insulin resistance Muscle Glucose uptakeInsulin resistance Liver LipogenesisDyslipidemia Insulin resistance GI tract Satiety signals Body weight Intra abdominal adiposity DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005

42 Das Endocannabinoid-System – Klonierung des CB 1 -Rezeptors – Erstes Endocannabinoid: Anandamid – Klonierung des CB 2 -Rezeptors – Erster CB 1 -Rezeptor-Blocker: Rimonabant 1964– Chemische Identifizierung von THC 2001– Endocannabinoide als Neurotransmitter 1999– Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB – Rimonabant: Phase III-Ergebnisse

43 RIO-Programm: Studiendesign Rimonabant 20 mg Rimonabant 5 mg Plazebo Woche 104 Woche 52 Einschluss Randomisierung Woche 0 Einschluss Randomisierung Woche - 4 Woche - 6 Leichte Diät, Kalorienbedarf reduziert um 600 kcal/Tag Screening Plazebo Run-in Phase einfachblind Behandlungsdauer: 1 oder 2 Jahre doppelblind Pi-Sunyer. Obes Res 2004, 12(Suppl)108-OR, A27 Plazebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg Wiederholte Randomisierung: RIO-North America Rimonabant 20 mg Rimonabant 5 mg Plazebo

44 Consistent Weight Change Pooled data from: L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: , X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727, JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005 RIO~Europe Placebo R 20 mg RIO~Lipids Placebo R 20 mg RIO~NA Placebo R 20 mg LOCF Weight change (kg) Weeks -8.6 kg* -3.6 kg* * For RIO EU, completers

45 X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727. RIO~NA: Prevention of Weight Regain by Chronic Therapy Weight (kg) Change from Baseline over 2 Years (Mean +/- SEM) -7.4 kg ± kg ± kg ± LOCF Weeks Weight change (Kg) Placebo Rimonabant 20 mg Rimonabant 20 mg/PLB ITT, LOCF Version June 2005

46 RIO~Program: Placebo-substracted change for metabolic syndrome parameters SBP (mmHg) Waist circumference (cm) Triglycerides (%) HDL-cholesterol (%) ITT, LOCF Mean (+ SEM) * * * * % *p<0.001 * * * * % * cm -3.6 * -4.2 * -4.7 * P<0.05 NS mmHg

47 UNIVERSITY HOSPITAL Schleswig-Holstein, Lübeck Johannes Klein Department of Internal Medicine I Nebenwirkungen von Rimonabant Beschwerde (%) Placebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg n=348n=358n=339 Übelkeit Schwindel Gelenkschmerzen Durchfall Rückenschmerzen Erbrechen Hypoglykämie Müdigkeit Angst

48 Das Endocannabinoid-System – Klonierung des CB 1 -Rezeptors – Erstes Endocannabinoid: Anandamid – Klonierung des CB 2 -Rezeptors – Erster CB 1 -Rezeptor-Blocker: Rimonabant 1964– Chemische Identifizierung von THC 2001– Endocannabinoide als Neurotransmitter 1999– Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB – Rimonabant: Phase III-Ergebnisse 2006– Rimonabant: Markteinführung in Europa

49 UNIVERSITY HOSPITAL Schleswig-Holstein, Lübeck Johannes Klein Department of Internal Medicine I Cb1-Antagonists (Rimonabant and Successors): Smoking Cessation Cb2-Agonists: Osteoporosis Anandamide Breakdown Inhibitors (FAAH Inhibitors) Epilepsy Parkinsons Disease Alzheimers Disease Nociceptive Pain Stress-induced pain: Anxiety, posttraumatic stress disorder Learning – Extinction Inflammatory Conditions: Multiple Sclerosis, IBD? Tumor cell proliferation Potential Indications of Modulators of the Endocannabinoid System

50

51 Grundkomponenten der Energiehomöostase-Gleichung Brennwerte, Diät-Zusammensetzung von Hauptnährstoffen Regelelemente der Energiehomöostase Fettzellfunktionen Differenzielle Ansätze zur Therapie von diabesity Biologie des Endocannabinoidsystems Sie sollten nach der heutigen Vorlesung Fragen zu folgenden Themen beantworten können:


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