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Energy Metabolism & Diseases of Modern Civilization: Part II: Pathophysiology Johannes Klein, University of Lübeck, Germany.

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Präsentation zum Thema: "Energy Metabolism & Diseases of Modern Civilization: Part II: Pathophysiology Johannes Klein, University of Lübeck, Germany."—  Präsentation transkript:

1 Energy Metabolism & Diseases of Modern Civilization: Part II: Pathophysiology Johannes Klein, University of Lübeck, Germany

2 What causes Diabesity?

3 Equation of Energy Homeostasis Food Intake = Energy ExpenditureEnergy Influx = Energy Efflux Food Intake = RMR + PA + T WhereRMR = Resting Metabolic Rate PA= Physical Activity T = Thermogenesis Hormones Genes

4 Energy Intake

5 1 Knife Tip of Butter = 1 g of Fat, i. e. 9 kcal Average Energy Expenditure per Day: 2700 kcal 9 kcal represent just 0,3 % of the Daily Energy Expenditure 365 x 1 g = 365 g Weight Gain per Year This is exactly what a 50 y/o average European man used to put on in weight as compared to the time when he was 20 y/o. Let´s assume: Energy Intake: Energy Expenditure + 1 Knife Tip of Butter After 30 Years: approx. 10 – 12 kg Weight Gain The organism can sense the difference of 1 knife tip of butter per day over a period of 30 years!

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7 Energy Expenditure

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11 Brennwerte: 1 g KH = 4 kcal 1 g Protein = 4 kcal 1 g Fett = 9 kcal Umrechnung: 1 kcal = 4,1868 kJ 1 kJ = 0,2338 kcal

12 Konsequenzen einer 0-Diät Wieviel Gewicht verliert man ungefähr in einer Woche? Gesamtgrundumsatz pro Tag: 25 – 35 kcal/kg KG

13 Empfohlene Nährstoffzusammensetzung? Kohlenhydrate: 50 – 55 % Fette: 25 – 30 % Eiweiß: 20 – 25 % Wieviel Gramm der einzelnen Nährstoffe bedeutet das pro Tag?

14 What are essential elements in a regulatory circuitry?

15 Ghrelin Regulationsprinzipien der Energiehomöostase Insulin Glukose Sättigung Endokrine Aktivität InsulinsensitivitätThermogenese Leptin NPY AgRP - MSH/ ACTH CART + Neuropeptide/ Sympathisches Nervensystem NPY-/ MC4-Rez.- Neuronen

16 Hyper- glykämie Pankreas Leber Muskel Pathogenese des Typ-2-Diabetes Insulinsekretion Glukose- ausschüttung Glukose- aufnahme CNS Interactions Fettgewebe Veränderte Hormonsekretion

17 Equation of Energy Homeostasis Food Influx = Energy Efflux Fat Environment Genes

18 Disturbances and Therapeutic Options – Afferent Limb

19 Copyright ©2005 American Physiological Society Stanley, S. et al. Physiol. Rev. 85: ; doi: /physrev A schematic representation of arcuate nucleus of the hypothalamus Leptin DeficiencyMelanocortin (MC-)4 Receptor Mutations (5 – 8%!) Human Obesity: (e. g. Ghrelin)

20 Thrifty Gene Hypothesis The ability to gain weight quickly when food is abundant confers an advantage for survival. Selection has favoured appropriate genes during evolution.

21 Mögliche Ursachen einer Dysregulation des Energiestoffwechsels I) Afferenz gestört: - veränderte Regulation der Energieaufnahme/-verwertung Mögliche Ursachen: - genetisch: Leptin-Mangel, Melanokortin-Rezeptor-Mutationen (MC4), Ghrelin? - Umwelt: - Medikamente: Cortison, Cannabis - Lifestile bei kumulativem Effekt von Meßfehlern (Insuffizienz des Systems, Regelschwankungen zu korrigieren)

22 Ghrelin Regulationsprinzipien der Energiehomöostase Insulin Glukose Sättigung Endokrine Aktivität InsulinsensitivitätThermogenese Leptin NPY AgRP - MSH/ ACTH CART + Neuropeptide/ Sympathisches Nervensystem NPY-/ MC4-Rez.- Neuronen

23 Disturbances and Therapeutic Options – Efferent Limb

24 Adipocyte Biology

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26 Funktionen des Fettgewebes Insulinsensitivität Energiespeicherung Adrenerge Sensitivität Energieabgabe (Lipolyse, Thermogenese) Hormonsekretion Energiehomöostase, Entzündung, Gerinnung, Atherosklerose

27 Membrane P IRS Glut4 Blood Glucose Molecules Signaling Cascade Insulin Protection against Obesity Increased Longevity Glucose Uptake Lipid Accumulation Cytoplasm Example 1: Classical Insulin Signalling

28 New cell system Characteristic Functions Basal Thermogenesis Isoprot. mRNA UCP-1 Expression Cl-b3 Basal Protein Klein, Mol Endocrinol 2000 Hormone Secretion Kraus, J Endocrinol 2002 Klein, Bioessays 2002 Leptin Secretion (µg/l/day) Days of Differentiation Klein, J Biol Chem 1999 Insulin Sensitivity Basal 10nM 1nM100nM Glucose Uptake (x Basal) Insulin Differentiation (10 days) Preadipocytes Fat StainMicroscopy Adipocytes MicroscopyFat Stain Different Mouse Models 4 weeks Retroviral Immortalization

29 Klein J, Mol Cell Biol 2001 Insulin receptor substrate-1 is essential for fat accumulation

30 Funktionen des Fettgewebes Insulinsensitivität Energiespeicherung Adrenerge Sensitivität Energieabgabe (Lipolyse, Thermogenese)

31 What Evidence do we have of Brown Fat Playing a Role in Human Pathophysiology? Present in Adults (Cannon et al., 2004) Induced by Cold, Disease States, Medications (Huttunen et al., 1981, Lean et al., 1986, Digby et al., 1998) Brown Fat Gene Expression associated with IR (Yang et al., 2003)

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33 Funktionen des Fettgewebes Insulinsensitivität Energiespeicherung Adrenerge Sensitivität Energieabgabe (Lipolyse, Thermogenese) Hormonsekretion Energiehomöostase, Entzündung, Gerinnung, Atherosklerose

34 Interleukin-6 : Renin-Angiotensin-System / Aldosteron-secreting Factor Steroid Metabolism PAI-1 Leptin Energy Homeostasis Food Intake Angiogenesis Haemopoesis Sexual Maturation Osteogenesis Immune System Inflammation Energy Homeostasis Adiponectin Atherosklerosis Energy Homeostasis Insulin Sensitivity Blood Pressure Salt-/Water Balance Cortisol Metabolism Sexual Hormone Balance Haemostasis Atherosklerosis

35 Mögliche Ursachen einer Dysregulation des Energiestoffwechsels I) Afferenz gestört: - veränderte Regulation der Energieaufnahme/-verwertung II) Efferenz gestört: - Effektormechanismen der Energieabgabe gestört Mögliche Ursachen: - genetisch: Leptin-Mangel, Melanokortin-Rezeptor-Mutationen (MC4), Ghrelin? - Umwelt: - Medikamente: Cortison, Cannabis - Lifestile bei kumulativem Effekt von Meßfehlern (Insuffizienz des Systems, Regelschwankungen zu korrigieren) Mögliche Ursachen: - genetisch: 3-Adrenozeptor-, UCP-1-Mutationen - Umwelt: - Medikamente: beta-Blocker - Lifestile bei inadäquater Sympathikus-Adaptation

36 Adipocyte-Based Therapies Alteration of Insulin/EC/GIP Signalling Obesity, Insulin Resistance Premature Mortality Lipogenesis 3-Adrenoceptor Agonists/TZD/CNTF Conversion of WAT to BAT Obesity Insulin Resistance Thermogenesis Leptin/Adiponectin/Visfatin Analoga 11 -HSD-1 Inhibitors PAI-1/RAS/Adipotensin Blockers RBP4 Urinary Excretion Enhancer Insulin Resistance, Dyslipidemia, Obesity Amenorrhea, Hypertension, Atherosclerosis Hormone Secretion

37 Grundkomponenten der Energiehomöostase-Gleichung Brennwerte, Diät-Zusammensetzung von Hauptnährstoffen Regelelemente der Energiehomöostase Fettzellfunktionen Sie sollten nach der heutigen Vorlesung Fragen zu folgenden Themen beantworten können:


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