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Effekte einer in vivo Behandlung mit PETN vs. ISMN bei Angiotensin-II induziertem oxidativen Stress in Ratten Effekte einer in vivo Behandlung mit PETN.

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Präsentation zum Thema: "Effekte einer in vivo Behandlung mit PETN vs. ISMN bei Angiotensin-II induziertem oxidativen Stress in Ratten Effekte einer in vivo Behandlung mit PETN."—  Präsentation transkript:

1 Effekte einer in vivo Behandlung mit PETN vs. ISMN bei Angiotensin-II induziertem oxidativen Stress in Ratten Effekte einer in vivo Behandlung mit PETN vs. ISMN bei Angiotensin-II induziertem oxidativen Stress in Ratten Matthias Oelze 1, Swenja Schuhmacher 1, Philip Wenzel 1, Thomas Jansen 1, Dirk Stalleicken 2, Huige Li 3, Falk Mäthner 1, Jens Kamuf 1, Luise Sydow 1, and Thomas Münzel 1 and Andreas Daiber 1 1 Universitätsklinikum Mainz, II. Med. Klinik, Abteilung für Molekulare Kardiologie, Mainz 2 Actavis Deutschland GmbH, Langenfeld 3 Johannes Gutenberg Universität, Institut für Pharmakologie, Mainz Mit freundlicher Unterstützung von Actavis Deutschland GmbH 15. PETN-Expertentreffen Hamburg, 3./ 4. October 2008

2 Hintergrund II: chronische Angiotensin-II Behandlung führt zu… Starkem Gewichtsverlust Anstieg der NADPH-Oxidase Aktivität Oxidativem Stress NOS-Entkopplung Endothelialer Dysfunktion Stark erhöhtem Blutdruck

3 Hintergrund I: PETN induziert keine Nitrat- und cross-Toleranz Wenzel, Oelze et al,. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007

4 Fragestellung I.Zeigt eine Therapie mit PETN positive Effekte in einem Tiermodel der Angiotensin-II (AT-II) induzierten Hypertonie II.Welche Effekte entstehen dazu im Vergleich bei einer Therapie mit Isosorbit-5-mononitrat (ISMN)

5 Tiermodel Männliche Wistar Ratten ( g) Behandlung mit AT-II (1 mg/kg/d) allein oder zusammen mit PETN (15 mg/kg/d) oder ISMN (75 mg/kg/d) über subcutane osmotische Minipumpen für 7 Tage Kontroll-Pumpen mit dem entsprechenden Lösungsmittel (DMSO für Nitrate bzw. 0,9% NaCl für AT-II)

6 Ctr AT-II AT-II AT-II DMSO DMSO +PETN +ISMN * *+*+ * P < 0,05: * vs. Ctr/DMSO + vs. AT-II/DMSO Ergebnisse: Gewichtsveränderungen nach 7 Tagen Behandlung

7 Ergebnisse: Mitochondriale ROS und NADPH-Oxidase Aktivität im Herz Mitochondrial ROS by L-012 ECL [counts/min] NADPH-oxidase activity by Lucigenin 5 µM ECL [counts/min] *#*# *#*# *#*# *#*# * P < 0,05 * vs. Ctr/DMSO # vs. AT-II + PETN Ctr AT-II AT-II AT-II DMSO DMSO +PETN +ISMN

8 P < 0,05: * vs. Ctr/DMSO # vs. AT-II +PETN Ergebnisse: Mitochondriale ROS und NADPH-Oxidase Aktivität im Herz

9 Ergebnisse: Superoxid-Produktion in der Aorta IOD [arbitrary units] [counts/min/mg] *#*# *#*# * * * P < 0,05 * vs. Ctr/DMSO # vs. AT-II + PETN Ctr AT-II AT-II AT-II DMSO DMSO +PETN +ISMN

10 Ergebnisse: Hämoxygenase-1 mRNA und Protein Expression in der Aorta P < 0,05: * vs. Ctr/DMSO # vs. AT-II +PETN Ctr AT-II AT-II AT-II DMSO DMSO +PETN +ISMN * * HO-1 mRNA mRNA Expression (Fold change) # Ctr AT-II AT-II AT-II DMSO DMSO +PETN +ISMN * * *#*# -Actinin - HO-1 - kDa HO-1 Protein

11 Ergebnisse: Protein Expression in der Aorta P < 0,05: * vs. Ctr/DMSO * eNOS Ctr AT-II DMSO a-Actinin - eNOS -

12 Ergebnisse: Protein Expression in der Aorta P < 0,05: * vs. Ctr/DMSO; # vs. AT-II +PETN * * * eNOS a-Actinin - Ctr AT-II AT-II AT-II DMSO DMSO +PETN +ISMN eNOS -

13 Ergebnisse: Protein Expression in der Aorta P < 0,05: * vs. Ctr/DMSO; # vs. AT-II +PETN * * * eNOS DHFR *#*# * # GTP-CH-1 * # # Ctr AT-II AT-II AT-II DMSO DMSO +PETN +ISMN eNOS - GTP-CH-1 - DHFR - -Actinin -

14 Ergebnisse: eNOS Entkopplung DHE-staining ± L-NAME

15 Ergebnisse: Endothel-abhängige und -unabhängige Gefäßfunktion % relaxation

16 Ergebnisse: PETN vs. ISMN in Spontan Hypertensiven Ratten (SHR) Endothel-abhängige (ACh) und –unabhängige (GTN) Gefäßfunktion

17 Ergebnisse: PETN vs. ISMN in Spontan Hypertensiven Ratten (SHR) Aortic superoxid production P < 0,05: * vs. Ctr/DMSO # vs. AT-II +PETN [counts/min/mg] Lucigenin [5µM] derived CL *#*# *

18 Ergebnisse: PETN vs. ISMN in Spontan Hypertensiven Ratten (SHR) Aortic superoxid production

19 Zusammenfassung Im Gegensatz zu ISMN normalisiert PETN teilweise die Gefäßfunktion und unterdrückt oxidativen Stress in verschiedenen Tiermodellen der Hypertonie Im Gegensatz zu ISMN normalisiert PETN teilweise die Gefäßfunktion und unterdrückt oxidativen Stress in verschiedenen Tiermodellen der Hypertonie PETN potenziert (tendenziell) und ISMN reduziert die HO-1 Expression PETN potenziert (tendenziell) und ISMN reduziert die HO-1 Expression PETN Co-Therapie unterdrückt eine NOS- Entkopplung und steigert die Expression von GTP-CH-1 und DHFR PETN Co-Therapie unterdrückt eine NOS- Entkopplung und steigert die Expression von GTP-CH-1 und DHFR

20 Schlussfolgerung Im Gegensatz zu ISMN zeigen sich in verschiedenen Tiermodellen der Hypertonie positive Effekte von PETN, die sich über eine Aktivierung von antioxidativen Mechanismen sowie einer damit verknüpften Aufrechterhaltung der Nitratwirkung erklären lassen könnten. Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit


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