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Organische Nitrate – From bench to bedside and back Medizinische Hochschule Hannover Abteilung für Molekulare und Translationale Therapiestrategien; Klinik.

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Präsentation zum Thema: "Organische Nitrate – From bench to bedside and back Medizinische Hochschule Hannover Abteilung für Molekulare und Translationale Therapiestrategien; Klinik."—  Präsentation transkript:

1 Organische Nitrate – From bench to bedside and back Medizinische Hochschule Hannover Abteilung für Molekulare und Translationale Therapiestrategien; Klinik für Kardiologie und Angiologie Thomas Thum

2 Circulation. 2000;101:948 Das Auftreten einer endothelialen Dysfunktion geht zukünftigen kardiovaskulären Ereignissen voraus

3 Endotheliale Progenitorzellen : Die endogene Reparaturreserve Dimmeler et al., JCI, 2005

4 Background – Endothelial progenitor cells Rosenzweig, N Engl J Med EPC number is reduced in patients with coronary artery disease Vasa et al., Circ Res. 2001; Thum et al., JACC, 2005 EPC number predict future cardiovasculal events. Schmidt-Lucke et al., Circulation Werner et al., NEJM EPC function is impaired in a variety of cardiovascular diseases and during aging Kissel et al., J Am Coll Cardiol. 2007; Thum et al., J Am Coll Cardiol. 2005; Heeschen et al., Circulation Thum et al., Circ Res. 2007; Thum et al., Diabetes, 2007 EPC are mobilised into the circulation and contribute to neovascularisation and subset damaged endothelium. Asahara et al., Science. 1997; Takahashi et al., Nat Med Nitric oxide synthase inhibitors (e.g. ADMA) impair both endothelial and EPC function. Böger et al., Circ Res, 2000; Thum et al., J Am Coll Cardiol, 2005

5 PETN hemmt die Progression der atherosklerotischen Läsionsbildung im Tiermodell Kojda et al., Br J Pharmacol 2001;132: CHOL16CHOL32 CHOL32/ PETN32 A CHOL16CHOL * n.s. CHOL16CHOL32 CHOL32/ PETN32 B intimal lesion area [ % ]

6 Hypothesen NO ist bedeutsam für das Funktionieren endothelialer Progenitorzellen Nitrate als Substanzen, die die NO Verfügbarkeit erhöhen, können die Mobilisation und Funktion von EPC verbessern

7 Effekte von Nitraten auf EPC In vivo experiments – Circulating EPC levels P<0.05 mini pump continous infusion for 4 days, 43 µmol/kg/d 0 0,05 0,1 0,15 0,2 controlISDNPETriN % EPC of PBMCs

8 mini pump continous infusion for 4 days Effekte von Nitraten auf EPC In vivo– EPC Funktion und O 2 - Level ! O2 - function P< controlISDNPETriN ethidium fluorescence (arbitrary units) controlISDNPETriN migrated cells/high power field

9 Modulation der Stammzellzahl und –Funktion durch organische Nitrate – Eine klinische Pilotstudie KHK-Patienten mit stabiler AP, Standard KHK- Behandlung + day 0day 14 Endothelfunktionstest, 6 Parameter EPC-Zahl, 7 Parameter EPC-Funktion, 4 Parameter EPC signaling mechanisms PETN (2x 80mg) ISDN (2x 40mg) Long-term follow up Endothelfunktionstest, 6 Parameter EPC-Zahl, 7 Parameter EPC-Funktion, 4 Parameter EPC signaling mechanisms

10 Endo-PAT Messung der Änderung des pulsatilen arteriellen Blutvolumens in der Fingerspitze Periphere arterielle Tonometrie Itamar Medical Ltd., Israel Vergleich PETN versus ISDN - Veränderungen der Endothelfunktion

11 Zusammenfassung Die Behandlung von KHK-Patienten mit PETN verbesserte die EPC-Zahl und hatte keine negativen Auswirkungen auf die Endothelfunktion. ISDN zeigte negative Effekte auf EPC und war assoziiert mit einer Verschlechterung der endo- thelialen Funktion.

12 Jessup & Brozena, N Engl J Med cardiac fibrosis, hypertrophy, and dysfunction MicroRNAs als neue Therapeutika in der Herzkreislaufmedizin ?

13 miR-21 Murine model of heart failure miR-21 upregulation in murine and human failing hearts

14 TAC Thum et al., Nature, 456:980-4, 2008 First example of a miRNA-based therapeutic approach in cardiovascular medicine

15 Role of microRNAs in endothelial progenitor cells ?

16 Are there changes in microRNA expression during pathological conditions in endothelial progenitor cells ?

17 The endogenous NO synthase inhibitor asymmetric dimethylarginine (ADMA) mediates functional impairment of EPC UEA-1 dil- acLDL control ADMA p<0.001 p< controlADMA 1µM 5µM 10µM controlADMA 1µM 5µM 10µM CFUs / well p<0.05 p< controlADMA 1µM5µM10µM EPC incorporation p<0.05 p<0.001 differentiation proliferation incorporation J Am Coll Cardiol, 2005

18 Use ADMA to induce EPC dysfunction Microarray-based miRNA profiling

19 Julius-Maximilians Universität Würzburg Department of Cardiology Johann Bauersachs, Paolo Galuppo, Georg Ertl A team approach !!! Rockefeller Universität, New York, USA Tom Tuschl, John Pena BMBF/IZKF-Nachwuchsgruppe E-31 Regulus Therapeutics, USA Jürgen Soutschek Felix Fleissner, Christian Wolf, Michal Kardasinski, Volker Wiebking, Julia Kapp, Anna Rüthlein Virginia Jazbutyte Jan Fiedler Kerstin Schmitter Michaela Kümmel Annette Horn Andrea Leupold medical students: Rudolf-Virchow-Center Würzburg, Germany Stefan Engelhardt Imperial College London Thomas Brand

20 Medizinische Hochschule Hannover Zentrum für Molekulare und Translationale Therapiestrategien und Abt. für Kardiologie Danke für Ihre Aufmerksamkeit !


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