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Current Drug Prescribing Based on: Signs and symptoms Average response Consequence:Some respond others do not some have adverse events.

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Präsentation zum Thema: "Current Drug Prescribing Based on: Signs and symptoms Average response Consequence:Some respond others do not some have adverse events."—  Präsentation transkript:

1 Current Drug Prescribing Based on: Signs and symptoms Average response Consequence:Some respond others do not some have adverse events

2 Pharmacogenetics /- genomics Linking the information on the variation of human genes to variation in clinical responses to drugs Variation in drug response Genetic factors Environmental & Biological factors Drug interactions Metabolism Transport Drug target Cell Drugs

3 AIM: Identification of the right drug and dose for each patient (Individualized Medicine)

4 Hypothetical example Kirchheiner et al. (2005) toxicity no response

5 Why pharmacogenetics? - Adverse drug reactions Account for 5% of all hospital admissions Occur in % of hospital inpatients (USA: 2 mio cases in 1994) Cause of death in 0.1 % of medical inpatients (USA: deaths 1994) Among top ten causes of death in hospital inpatients Pirmohamed et al., 1998 BMJ

6 Why pharmacogenetics? - Drug efficacy Response rates of major drugs for important diseases often <50%! Spear et al., 2001 BMJ

7 Aufnahme Verteilung Stoffwechsel Zielmolekül Ausscheidung Medikamentenwirkung Roche Facetten (2003) Aufnahme Ausscheidung Metabolismus Verteilung Zielmolekül

8 Beispiel 1: Cytochrom P450 2D6 Verantwortlich für den Abbau von Fremdstoffen im Körper Abbau von ca. 25% aller Medikamente Grosse Unterschiede in der Aktivität zwischen verschiedenen Menschen: Ingelman-Sundberg (2004) Weinshilboum (2003) Mio Menschen haben keine CYP 2D6 Enzyme (PM) Mio Menschen haben CYP 2D6 dupliziert (UM) Abbau zu langsam Medikamentenspiegel zu hoch bei normaler Dosis Hohes Risiko für NW Keine Wirkung bei gewissen Prodrugs Abbau zu schnell Keine Wirkung bei normaler Dosis Zu starke Wirkung bei gewissen Prodrugs

9 Ein Fallbeispiel Mann, 62 Jahre Chronische Lymphatische Leukämie (Chemotherapie) Symptome: Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Fieber, Husten Diagnose: Lungenentzündung (Lobärpneumonie) Behandlung: Antibiotika, Codein gegen den Husten Am 4. Spitaltag: Koma Morphin-Werte im Blut x höher als erwartet CYP2D6 Genotypisierung zeigt eine Duplikation des Gens Gasche et al., NEJM (2004) Abbau/ Ausscheidung Ausscheidung

10 Beispiel 2: Thiopurin-Methyltransferase Abbau von 6-Mercaptopurin (Leukämie-Chemotherapie) Verschiedene Mutationen im Gen führen zu reduzierter Enzymaktivität Mutationsträger haben ein erhöhtes Risiko für schwere NW (Knochenmarksdepression) Weinshilboum (2003)Miller & McLeod (2007) Anpassung der 6-MP- Dosis je nach Genotyp:


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