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Signaltransduktion der Gewichtskontrolle - Zusammenspiel eines Signaltransduktionsnetzwerkes-

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Präsentation zum Thema: "Signaltransduktion der Gewichtskontrolle - Zusammenspiel eines Signaltransduktionsnetzwerkes-"—  Präsentation transkript:

1 Signaltransduktion der Gewichtskontrolle - Zusammenspiel eines Signaltransduktionsnetzwerkes-

2 ÜBERGEWICHT - gesellschaflicht relevantes Gesundheitsproblem - - ca. 30 % der erwachsenen Amerikaner sind übergewichtig ! (mehr als 20% über dem Idealgewicht) Folgen des Übergewichtes: - Bluthochdruck - Typ II Diabetes - Erkrankung der Herzkranzgefäße und Herzinfarkt - Schlaganfall - geringere Lebenserwartung

3 LEPTIN - Schlüsselregulator der Gewichtskontrolle -

4 Mausmodelle für menschliche Fettsucht Ob/Ob-Mäuse (obese-Mäuse) Db/Db-Mäuse (diabetes-Mäuse) Unterschiedlicher Genotyp - Identischer Phänotyp - 3-fache des normalen Körpergewichtes - 5-fache des Körperfettanteils - abnormales Fressverhalten - lethales Übergewicht - Infertilität - Rezessive Mutationen in den Maus-Genen obese (Chromosom 6) und diabetes (Chromosom 4)

5 Leptin – Genprodukt des Obese-Gens (ob/ob) - Parabiosis-Experimente (Verbindung der Zirkulation von normalen und obese-Mäusen) zeigten: Gewichtskontrolle erfolgt durch löslichen im Serum zirkulierenden Faktor - Klonierung des Obese-Gens in 1994 durch Positionsklonierung (Zhang et al.) - Ob-Gen: 650 kb, 3 Exons, 2 Introns kb mRNA - mRNA hauptsächlich in Adipozyten des weissen Fettgewebes nachweisbar - Regulation der Transkription in Adipozyten durch spezifische Promotorelemente unbekannt - Mutationen im humanen obese-Gen sind äusserst selten!! - kodiert für ein 167 Aminosäuren grosses, sekretiertes Hormon Leptin (griechisch Leptos: Dünn)

6 - 16 kDa Protein (auch 19kDa Form) - keine posttranslationalen Modifikationen - Strukturähnlichkeiten mit Cytokinen - hoch konserviert (Maus/Mensch: 84% Identität) - von Adipozyten exprimiert - keine Speicherung in Adipozyten Regulation auf transkriptioneller Ebene - zirkuliert im Plasma - in obese-Mäusen keine Expression von funktionsfähigem Leptin Insertion eines Transposons in ein Intron mit defektem Spleisen der RNA oder nonsens-Mutation trunkiertes Protein Eigenschaften von Leptin:

7 Regulation der Leptin-Expression - Plasma-Leptin Konzentration korreliert mit der Fettmasse - abhängig von der Adipozytengrösse und dem Triglyceridgehalt - Anstieg der Plama-Leptinkonzentration führt zur spezifischen Reduktion der Fettgewebsmasse, nicht des Gesamtkörpergewichtes!! - Injektion von rekombinantem Leptin führt zur Reduktion des Fettanteils in obese- aber nicht in diabetes-Mäusen

8 - Klonierung des Leptin-Rezeptors durch Expressionsklonierung (Tartaglia, 1995) - Klasse der Cytokin Typ 1 Rezeptoren (wie z.B. IL-6 Rezeptor) - mindestens 5 verschiedene, durch alteratives Spleisen gebildete Isoformen (Ob-Ra-Re) - nur die lange Ob-Rb Form vermittelt Signaltransduktion über die C-terminale Domäne - K d Leptin-Bindung ca. 1 nM (Plasma-Leptinkonzentration), - 2 potentielle Leptin-Bindungsstellen - Leptinbindung führt zur Homodimerisierung des Rezeptors Der Leptin –Rezeptor - Genprodukt des Diabetes-Gens (db/db) -

9 Molekulare Defekte des Leptin-Rezeptors bei diabetes (db/db)-Mäusen = Ob-Ra Isoform Mutationen im db/db-Gen resultieren in Leptin-Rezeptoren ohne Signaltransduktionseigenschaften Transmembrandomänen korrekte Plamamembranexpression

10 Leptin-Rezeptorexpression (Ob-Rb) - Expression der verschiedenen Isoformen in allen Geweben - Expression der Ob-Rb Form in T-Zellen und vasculären Endothelzellen und vor allem in Neuronen des Hypothalamus Ob-Rb Expression im ZNS in neuronalen Nuklei des Hypothalamus: Arcuat-Nukleus dorsometrialer Nukleus paraventrikularer Nukleus ventromedialer Nukleus alle diese neuronalen Zentren stehen im Zusammenhang mit Gewichtskontrolle Verlust oder Defekt dieser Gehirnbereiche führen u.a. zu erhöhter Nahrungsaufnahme

11 Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - STAT-Signalweg MAPK-Signalweg

12 Model der Leptin-Rezeptor Signalkette Genaktivierung

13 Regulation der Fettgewebsmasse durch Leptin Sekretion von Leptin durch das Fettgewebe nach Zunahme der Fettmasse Plasmaleptin spezifischer Transporter?

14 Regulation der Fettgewebsmasse durch Leptin Arcuat-Nukleus

15 Regulation der Fettgewebsmasse durch Leptin - negative Rückkopplungsschleife - Energieverbrauch/Nahrungsaufnahme Körper(Fett-)gewicht (spezifisch für Fettgewebe)

16 Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe Leptin-Konzentrationen Nahrungsaufnahme Fasten

17 Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe Leptin-Konzentrationen Neuropeptid Y - Neuropeptid, von Ob-Rb exprimierenden Neuronen sezerniert (medialer Arcuatus) - Bindung an G-Protein gekoppelten NPY-5 R Signal? - cerebrale Injektion von NPY stimuliert die Nahrungsaufnahme - NPY-Spiegel in ob/ob-Mäusen erhöht - Transkription der NPY-RNA durch Leptin- Injektion in Mäusen reprimiert

18 Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe Leptin-Konzentrationen Melanocortin ( -MSH) und Antagonisten (ART und Agouti Y ) - Neuropeptide, von auch von Ob-Rb exprimierenden Neuronen sezerniert (Arcuatus) -MSH: - aus Proopiomelanocortin (POMC) freigesetzt - Bindung an G-Protein gekoppelten MC-4 Rezeptor - cerebrale Injektion von -MSH hemmt die Nahrungsaufnahme - POMC-RNA Gehalt durch Leptin erhöht ART und Agouti Y : - Neuropeptide (Agouti Y auch in der Haut) - Antagonisten von -MSH im Gehirn - Bindung auch an den MC-4 Rezeptor - durch Leptin reprimiert, in ob/ob-Mäusen induziert

19 Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe Leptin-Konzentrationen

20 Pathobiologie des Übergewichtes - bei den meisten Fällen von Übergewicht zu beobachten Downregulation? Genetische Faktoren? - geringe bis keine Gewichtreduktion bei externer Gabe von Leptin!!

21 AMPK - Sensor und Schalter des zellulären Energiestatus -

22 AMPK: Struktur, Regulation und Funktion - heterotrimers Protein aus, und -UE AS - Ser/Thr Kinase - ubiquitär exprimiert - Isoformen auch Gewebsspezifisch

23 AMPK: Struktur, Regulation und Funktion - AMPK wird aktiviert durch AMP-Bindung und Phosphorylierung

24 - Masterschalter der zellulären Energiehomöostase - inhibiert Energie-verbrauchende Prozesse, wie Cholesterolsynthese, Lipogenese (Inhibition von ACC) und Proteinsynthese (Inhibition von mTOR) - stimuliert Energie-produzierende Prozesse, wie Fettsäureoxidation Ketogenese und Glucoseaufnahme - stimuliert die Nahrungsaufnahme AMPK: Struktur, Regulation und Funktion

25 AMPK: Inhibition der Proteinsynthese durch Interaktion mit mTOR mTOR: - wichtiger Kontrollmechanismus der Translation - Komplex mit Raptor und PRAS40 mTORC - durch Rapamycin gehemmt - Ser/Thr-Kinase, phosphoryliert 4EBP1 (Inaktivierung) und p70S6K (Aktivierung) und stimuliert so die Proteinsynthese - wird durch Insulin über Akt stimuliert und durch die AMPK gehemmt


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