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Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz.

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1 Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz

2 Fisher et al, Ann Surg 168: , 1968

3 CMF – effektiv auch nach 30 Jahren n = 386 N+ 12 x CMF vs. nihil 30-Jahres follow-up Bonadonna et al, N Engl J Med 294: , 1976 Bonadonna et al, N Engl J Med 332: , 1995 Bonadonna et al, BMJ 330: 217, 2005 HR 0,71HR 0,79 +7%+9%

4 Chemotherapie bei jeder Patientin?

5 St. Gallen Risikoeinteilung Risikokategorie niedrig Nodal-negativ und Vorliegen aller u.g. Faktoren pT1 G I >/= 35 J. ER u/o PR positiv Keine extensive Angioinvasion HER-2 negativ intermediär Nodal-negativ und Nichterfüllen mindestens eines der u.g. Faktoren pT1 G I >/= 35 J. ER u/o PR positiv Keine extensive Angioinvasion HER-2 negativ 1-3 Lymphknoten und ER u/o PR positiv und HER-2 negativ hoch 1-3 Lymphknoten und ER/PR negativ u/o HER-2 positiv > 3 Lymphknoten Goldhirsch et al, Ann Oncol 18: , 2007

6 Adjuvant! Ravdin et al, J Clin Oncol 19: , 2001

7 Prognosealgorithmen - Sensitivität und Spezifität Metastasis or death within 5 years (49/377) Metastasis or death within 10 years (71/251) Prognostic factors SensitivitySpecificitySensitivitySpecificity St. Gallen %20%93%15% Adjuvant!92%20%92%19% NNBC84%41%85%33% Schmidt et al, Ann Oncol, 2008 [epub ahead of print]

8 Chemotherapie vs nihil prämenopausal EBCTCG, Lancet 365: , ,5%+4,7%

9 EBCTCG, Lancet 365: , %+2,6% Chemotherapie vs nihil postmenopausal

10 EBCTCG Metaanalyse Anthrazykline vs CMF EBCTCG, Lancet 365: , 2005 Anthrazykline sind nur in Dreierkombinationen (z.B. FEC) effektiver als CMF

11 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Anthracyclines  Are superior to CMF (EBCTCG 2007)  Showed benefit in single studies only for:  3-drug combination: FE 100 Cx6 / CE 120 Fx6 / FA 60 Cx6 or sequence: E 100 x4/Ax4  CMFx4  but not for two-drug combinations: ACx4 (= CMFx6) or E 100 Cx8 (= CMFx6) Oxford LoE: 1a GR: A AGO:++

12 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version FEC / FAC Optimal combination and dosage Dosage  Epirubicin  30 mg/m²/week 1b A ++  Doxorubicin = 20 mg/m²/week 1b A ++ Regimen  French: FE 100 C q3w x 61b B++  Canadian: C p.o. E 60 F d1+8 q4w x 61b B+  UK: E 100 q3w x 4 - CMF x 41b B +  US: FA 60 C q3w x 61bB+ Oxford / AGO LoE / GR

13 Müssen es immer Anthrazykline sein?

14 Docetaxel / Cyclophosphamid Jones et al, J Clin Oncol 24: , 2006 n = 1016, 4 x AC vs 4 x DC +6% HR 0,67 +3% HR 0,76 ns

15 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Non-anthracycline containing regimens Equivalent OS efficacy to  4 x A/EC:  CMF 1aA+ Superior OS efficacy to  4 x AC:  DC 1bB + HER-2 positive disease:  D/Carbo/Trastuzumab 2bB+ D=Docetaxel; C=Cyclophosphamide Oxford / AGO LoE / GR

16 Henderson et al, J Clin Oncol 21: , 2003 CALGB % HR 0,83 +3% HR 0,82 n = 3121 N+ AC vs. AC – Paclitaxel 5-Jahres follow-up 6% Hypersensitivität 18% Parästhesien

17 PACS 01 Roche et al, J Clin Oncol 24: , 2006 HR 0,82 +5% n = 1999 N+ FEC vs. FEC-Docetaxel 5-Jahres follow-up 11.2% febrile Neutropenie 10.3% Nagelveränderungen 4.8% Ödeme 4.0% Stomatitis +4% HR 0,73

18 Metaanalyse Taxane adjuvant De Laurentiis et al, J Clin Oncol 26: 44-53, % + 5% - 13 randomisierte Studien Patientinnen - Überlebensdaten favorisieren Taxane -gilt für alle untersuchten Subgruppen HR 0,83 HR 0,85

19 Welches Taxan und wie eingesetzt?

20 E1199 weekly Paclitaxel Sparano et al. N Engl J Med 358: , ,6% HR 1,27 +3,2% HR 1,32

21 Rationale der dosisdichten Chemotherapie C Hudis et al.: SABCS 2005, oral presentation # Anzahl der Zellen Zeit 0 Eine dosisdichte Chemotherapie führt gegenüber der Standardtherapie theoretisch:  zu geringeren Wachstumsintervallen des Tumors  zur schnellerem Abfall des Tumorvolumens  zur effektiveren Abtötung von Tumorzellen

22 Monate Rate ohne Progress Log-Rang-Test: p = 0,00079, zweiseitig ETC 5-Jahres DFS: 70% EC  T 5-Jahres DFS: 62% ETC EC ->T ETC: n = 641, 182 Ereignisse EC  T: n = 611, 226 Ereignisse Verbleibende Pat. „at risk“ AGO-Studie ETC vs. EC  T Zeit bis zum Rezidiv Möbus VJ.: SABCS 2006, oral presentation # 43 +8%

23 Monate Gesamtüberlebensrate Log-Rang-Test: p = 0,029, zweiseitig ETC 5-Jahres Gesamtüberleben: 82% EC  T 5-Jahres Gesamtüberleben: 77% ETC EC  T ETC: n = 641, 114 Ereignisse EC  T: n = 611, 139 Ereignisse Verbleibende Pat. „at risk“ AGO-Studie ETC vs. EC  T Gesamtüberleben Möbus VJ.: SABCS 2006, oral presentation # 43 +5%

24 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Adjuvant chemotherapy (dose-dense and/or dose-escalated) in node-positive disease P = Paclitaxel *Study participation recommended °treatment in experienced centers Oxford / AGO LoE / GR Dose-dense regimen (N +)  dd ACP/AC-P q2w (instead of q3w) (CALGB 9741) 1bB+*°  AC/ddP q1w x 12 (instead of p q3w) 1bB+ Dose-dense and dose-escalated regimen (N  4+)  dd E-P-C q2w (instead of EC-P q3w) (AGO) 1bB+*° High-dose regimen (N  10+)  high-dose/AST (instead of Cx w/o AST) 1aA- *

25 Auf einen Blick …

26 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Adjuvant chemotherapy  Anthracyclines (instead of CMF)1aA ++  Taxanes (node-positive disease) 1aA ++  Taxanes (node-negative disease) 2bB +/-*  Dose-dense (node-positive disease)1bB +*  CMF (instead of no therapy)1aA ++ Oxford / AGO LoE / GR * Study participation recommended  intravenous day 1+8q28d x 6DI: 86%  oral Cyclo d1-14 day 1+8q28d x 6 DI: 100%

27 Neoadjuvante Chemotherapie

28 NSABP B-18 Überleben Fisher et al, J Natl Cancer Inst Monogr: , 2001

29 NSABP B-18 Bedeutung der pCR Fisher et al, J Natl Cancer Inst Monogr: , %+17%

30 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Primary systemic chemotherapy Indications  Inoperable breast cancer 1cA++  Inflammatory breast cancer1bB++  If similar postoperative adjuvant chemotherapy is indicated1bA+ * * Study participation recommended Oxford / AGO LoE / GR

31 Darauf aufbauend…

32 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Primary systemic therapy Procedures in case of insufficient response In case of stable disease:  Completion of PST, followed by surgery 5D++  Continuation of PST with non cross-resistant regimen 2bB+  AC X 4  D X 4 2bB +  DAC X 2  NX x 4 2bB+/- In case of progressive disease:  Stop of PST and immediate surgery or radiotherapy4D++*  Additional adjuvant chemotherapy with non cross resistant regimen4D+/- Oxford / AGO LoE / GR * Study participation recommended

33 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Primary systemic therapy Timing of surgery and radiotherapy Surgery 4C++  After leucocyte nadir (2 to 4 weeks after last course of chemotherapy) Radiotherapy after mastectomy2bB++  2-3 weeks after surgery  Indications according to stage of disease before PST (cN+, cT3/4a-d) Oxford / AGO LoE / GR

34 Diagnosis And Treatment Of Patients With Primary And Metastatic Breast Cancer © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Endokrine Therapie des primären Mammakarzinoms

35 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version St. Gallen Therapieempfehlung Goldhirsch et al, Ann Oncol 18: , 2007 stark endokrin- ansprechend inkomplett endokrin- ansprechend nicht endokrin- ansprechend HER-2 negativET(ggf. zusätzlich CT gemäß Risiko) CT HER-2 positivET+ Trastuzumab+ CT Trastuzumab+ CT

36 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version EBCTCG Metaanalyse Tamoxifen vs nihil EBCTCG, Lancet 365: , ,4% 3,6% HR 0,59HR 0,66

37 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version  Prämenopause  Postmenopause

38 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Metaanalyse Ovarielle Suppression EBCTCG, Lancet 365: , ,3% +3,2% HR 0,83 HR 0,86

39 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version ZEBRA – Überleben ER+ Jonat et al, J Clin Oncol 20: , 2002 HR 1,01 HR 0,99

40 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version ZEBRA – Amenorrhoe nach CMF Jonat et al, J Clin Oncol 20: , 2002 HR 0,65

41 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version GnRH nach Chemotherapie HR 0,88 HR 0,85 EBCOG, Lancet 369: , 2007

42 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version GnRH nach Chemotherapie – Einfluss des Alters EBCOG, Lancet 369: , 2007 <=40>40

43 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version  High or intermediate risk  Chemo  TAM1aA++  Chemo  TAM + GnRHa 1bB +/-  <40 yrs 2aC +*  Low or intermediate risk  TAM alone1aA++  TAM + GnRHa 1bB+  GnRHa alone 1bB+/- Oxford / AGO LoE / GR (Chemo-)endocrine therapy of premenopausal patients with endocrine responsive tumors * Study participation recommended

44 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version (Chemo-)endocrine therapy of premenopausal patients with endocrine responsive tumors GnRH + AI5D+/-* AI alone1cA- - AI after GnRHa ( induced amenorrhea )5D- - Upfront AI in patients with chemotherapy-induced amenorrhea4C- - Oxford / AGO LoE / GR * Study participation recommended

45 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version  Prämenopause  Postmenopause

46 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version  Die optimale adjuvante endokrine Therapie einer postmenopausalen rezeptorpositiven Patientin sollte einen Aromatasehemmstoff entweder initial oder sequentiell erhalten.  Sorgfältige individuelle Balance von Risiken und Nebenwirkungen Winer et al, J Clin Oncol 23, 2005

47 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Howell, Lancet 366: , 2005 Vorliegende Evidenz

48 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Offene Fragen  Sollten Aromatasewirkstoffe Tamoxifen völlig ersetzen?  Welcher Aromatasewirkstoff ist der Beste?  Welche Taktik ist die Beste?  Lassen sich Subgruppen definieren?  Wie lange müssen Aromatasewirkstoffe gegeben werden?

49 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Was hilft uns bei dieser Frage weiter?  Nutzen für das Gesamtüberleben?  Berechnungsmodelle?  Tumorbiologie?  Epidemiologie?  Rezidivraten?

50 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version  Tam 5 (instead of 2 or 1) yrs 1a A ++  Anastrozole or Letrozole 5 yrs** 1b B ++  Being disease free after 2-3 yrs Tam: Exemestane or Anastrozole for pts.*** 1b B ++  Duration of AI up to 5 yrs 5 D +/-*  Re-Initiation Tam (if therapy < 5 yrs)*** 2b B + ! So far, no conclusive data to favour either upfront or sequential AI ! *study participation recommended **so far no OS advantage shown ***up to a total of 5 yrs of endocrine therapy Oxford / AGO LoE / GR Tam / AI: Therapy duration and sequencing

51 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version Letrozole 5 yrs1bA+  node-positive disease 1bB++  long tamoxifen-free interval (up to 30 months) 4D+ Anastrozole 3 yrs2bB+ Exemestane 5 yrs 2b a B + Tam > 5 yrs 2b a C+ Oxford / AGO LoE / GR Endocrine therapy after 5 years of tamoxifen

52 © AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version CYP2D6 und Tamoxifenmetabolismus Goetz et al, J Clin Oncol 23: , 2005

53 „Zielgerichtete“ Therapie PD Dr. med. Achim Rody

54 „The hallmarks of cancer“

55 alle Mamma- karzinome ER % HER % basaloid

56 „zielgerichtete Therapie“ „old dogs“ Doxorubicin/ Epirubicin Topoisomerase IIα Paclitaxel/ DocetaxelMapτ VinorelbinMikrotubuli Capecitabine Dihydropyrimidin- dehydrogenase TamoxifenER-α „new biologicals“ TrastuzumabHer-2 LapatinibHer-1, Her-2 BevacizumabVEGF EverolimusmTOR Sunitinib PGFR, VEGFR, KIT, FLT3

57 Angriffspunkte Zellinneres Zelläußeres 1. Signal (z.B. Hormone, Eiweißmoleküle) Blockade (Antikörper, Produktionshemmung) Signalempfänger (Rezeptoren) Blockade (Antikörper) 2. Signal (z.B. „Kinasen“, Eiweißmoleküle) Hemmung („small molecules“, Kinasehemmer) Zellwachstum (z.B. DNA-Verdopplung) Hemmung (Chemotherapie)

58 Überlebensvorteil durch Trastuzumab 01 2 B-31 / N9831 AC  PH 3 HERA CTx  H 1 year2 Median follow-up, yearsOS benefit BCIRG 006 AC  DH 3 BCIRG 006 DCarboH3 Favours trastuzumab Favours no trastuzumab HR Slamon D et al 2006; Perez EA et al 2007; Smith IE et al 2007

59 Problemfall pT1a N0 M0 G2 ER+ PR+ Her-2 3+ pT1a N0 M0 G2 ER+ PR+ Her-2 3+ Trastuzumab ? Guidelines: NCCN: Trastuzumab > 1cm AGO: nodal-negatives MaCa mit zusätzlichen Risikofaktoren (z.B. > 1cm) Guidelines: NCCN: Trastuzumab > 1cm AGO: nodal-negatives MaCa mit zusätzlichen Risikofaktoren (z.B. > 1cm)

60 GeparQuattro: pCR HER2-positive Patienten pCR( %) 45.5%20.6% Untch M et al 2008 Doc DocX Doc-X Doc DocX Doc-X EC Trastuzumab Doc DocX Doc-X Doc DocX Doc-X EC

61 Neoadjuvant Herceptin (NOAH) LABC: lokal fortgeschrittener Brustkrebs H, Herceptin (8 mg/kg Initialdosis danach 6 mg/kg); A, Doxorubicin (60 mg/m 2 ); T, Paclitaxel (150 mg/m 2 ); CMF, Cyclophosphamid (600 mg/m 2 )/Methotrexat (40 mg/m 2 )/5-Fluorouracil (600 mg/m 2 ) a Hormonrezeptor-positive Patienten erhielten adjuvant Tamoxifen Gianni et al., ASCO 2007; #532 HER2-negative LABC (IHC 0/1+) AT q3w x 3 T q3w x 4 CMF Tag 1, 8 q4w x 3 OP n=99 T q3w x 4 CMF Tag 1, 8 q4w x 3 OP HER2-positive LABC (IHC 3+ or FISH+) n=113 n=115 H + AT q3w x 3 H + T q3w x 4 H q3w x 4 + CMF Tag 1, 8 q4w x 3 OP H continued q3w x 7 Radiotherapie a AT q3w x 3 Radiotherapie a

62 Ansprechen: pCR Gianni et al., SABCS 2008, #31

63 Überleben medianes f/u 3 Jahre EFS OAS Gianni et al., SABCS 2008, #31

64 Trastuzumab und Pertuzumab binden an verschiedene Epitope der extrazellulären Domäne des HER2- Rezeptors Steigerung der HER2-Internalisierung Inhibition des “sheddings” und dadurch keine Bildung von p95 Aktivierung der ADCC Verhinderung der Rezeptor- Dimerisierung potenter Inhibitor der HER-vermittelten Signaltransduktion Aktivierung der ADCC Hubbard 2005 Trastuzumab Pertuzumab

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66 Kumulative Inzidenz 5-Jahres follow-up Rastogi et al., ASCO 2007, #513 Tan-Chiu et al., JCO, 23: , 2005

67 Kardiale Risikofaktoren Alter > 50 J. Antihypertensive Medikation Baseline LVEF < 55 % LVEF nach Anthrazyklinen < 55 % Rastogi et al., ASCO 2007, #513 Prophylaxe mit ACE-Hemmern ?

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69 PFS und OAS Geyer CE et al., NEJM, 355: , 2006 PFS OAS ZNS-Metastasen 4 (L+C) vs. 11 (C)

70 Lapatinib 1000 mg qd + continuation of Herceptin 2 mg/kg qw (n=148) MBC HER2-positive (FISH) Progression under Herceptin-based therapy (prior chemo / Herceptin therapies = 4-5 / 3) Lapatinib 1500 mg qd (n=148) R EGF104900: study design O’Shaughnessy et al., ASCO 2008, #1015 Crossover PD after 4 wks (73 pts)

71 Probability Weeks Pts at risk L LH Herceptin plus lapatinib Lapatinib HR = 0.73; p = 0.08 Progression-free survival (PFS) O’Shaughnessy et al., ASCO 2008, #1015

72 EGF105084: Study Design Stratification: PS and number of prior trastuzumab- containing regimens Stratification: PS and number of prior trastuzumab- containing regimens Lapatinib Monotherapy 750 mg BID Lapatinib Monotherapy 750 mg BID PD Extension arms Lin et al., ASCO 2007, # % > 3 Chemotherapien (adjuv./ pall.) Trastuzumabvorbehandlung γ-Knife bzw. Ganzhirnradiatio

73 Volumetric Reduction in CNS Lesions (Lapatinib Monotherapy) n (%) Median (range), cm 3 ≥ 50% CNS volumetric tumor reduction Absolute tumor volumetric reduction 19/241 (7) 3.1 ( ) ≥ 20%* CNS volumetric tumor reduction Absolute tumor volumetric reduction 46/241 (19) 1.9 ( ) *Exploratory analysis Lin et al., ASCO 2007, #1012

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75 Patientinnen mit ER- oder PgR-positiven Tumoren erhalten eine endokrine Therapie, die dem menopausalen Zustand entsprechend ausgewählt wird; die endokrine Therapie wird nach Ende der Chemotherapie eingeleitet und gleichzeitig mit der gezielten Krebstherapie verabreicht (geplant sind mindestens 5 Jahre) Strahlentherapie falls notwendig Trastuzumab Alle 3 Wochen Lapatinib Trastuzumab Wöchentlich (12 Wochen) Lapatinib + Trastuzumab Alle 3 Wochen Zentral bestimmter HER2+; ER und PgR Operation, Beendigung der (neo-)adjuvanten, Anthracyclin-basierten Chemotherapie (aus zugelassener Liste ausgewählt) LVEF  50% Lokal bestimmter HER2-positiver, invasiver Brustkrebs Auswaschphase (6 Wochen) Lapatinib (34 Wochen) Studien-Design 1 Beendigung ALLER (neo)-adjuvanten Chemotherapien vor Beginn der gezielten Krebstherapie 52WOCHEN52WOCHEN

76 52WOCHEN52WOCHEN Lapatinib + Trastuzumab alle 3 Wochen 40 Wochen Lapatinib + Trastuzumab wöchent- lich 12 Wochen  Lapatinib 52 Wochen Trastuzumab wöchent- lich 12 Wochen  Trastuzumab Alle 3 Wochen 40 Wochen Lapatinib 34 Wochen Paclitaxel wöchent- lich 12 Wochen Paclitaxel wöchent- lich 12 Wochen Paclitaxel wöchent- lich 12 Wochen Auswasch- phase 6 Wochen Paclitaxel wöchent- lich 12 Wochen Trastuzumab wöchent- lich 12 Wochen  Studien-Design 2 Paclitaxel als gleichzeitig mit der gezielten Therapie nach jeder A-basierten, (neo)- adjuvanten Chemotherapie Lokal bestimmter HER2-positiver, invasiver Brustkrebs Zentral bestimmter HER2+; ER und PgR Operation, Beendigung der (neo-)adjuvanten, Anthracyclin-basierten Chemotherapie (aus zugelassener Liste ausgewählt) LVEF  50%

77 RANDOMIZERANDOMIZE Stratification: —T 5 cm —ER or PgR + versus both ER and PgR – —N0-1 versus N ≥2 —Conservative surgery or not lapatinib trastuzumab lapatinib trastuzumab paclitaxel SurgerySurgery weeks Invasive breast cancer HER2+ T>2 cm (inflammatory BC excluded) LVEF  50% N=450 FEC  3 9 weeks lapatinib trastuzumab lapatinib trastuzumab 34 weeks 52 weeks of anti-ErbB2 therapy NEO-ALTTO

78 Hemmung der Tumorangiogenese

79 Bevacizumab: Effektivität Miller KD et al., NEJM, 357: , 2007

80 Docetaxel* 100mg/m 2 + Plazebo q3w Docetaxel* + Bevacizumab 7.5mg/kg q3w Docetaxel* + Bevacizumab 15mg/kg q3w *Docetaxel würde maximal für neun Zyklen gegeben; ein früheres Absetzen war erlaubt. AVADO: doppelblind, plazebokontrolliert Primärer Endpunkt: progressionsfreies Überleben Sekundäre Endpunkte: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer, Zeit bis zum Therapieversagen, Gesamtüberleben, Sicherheit, Lebensqualität Alle Patientinnen erhielten die Option auf eine Second-Line- Therapie mit Bevacizumab 1st-line lokal rezidiviertes oder metast. Mamma- karzinom (n=705) Stratifizierung nach: Region vorausgegangener Taxantherapie/ Zeit bis zum Rezidiv seit adj.Chemotherapie Messbare Erkrankung Hormonrezeptor-Status Behandlung mit Plazebo/ Bevacizumab bis zum Progress Miles et al., ASCO 2008, LBA#1011

81 Bev 15 † + Docetaxel (n=247) HR + 95% CI (nicht strat.) Bev 7.5 † + Docetaxel (n=248) AVADO: PFS (ITT); medianes f/u 10,2 Mo HR + 95% CI (stratifiziert*) 0.69 (0.54–0.89) p= (0.63–0.98) p= Plazebo + Docetaxel (n=241) Median 8,7 8,0 HR + 95% CI (stratifiziert*) 0.61 (0.48–0.78) p< Median 8,88, (0.57–0.90) p= HR + 95% CI (nicht strat.) Plazebo + Docetaxel (n=241) Miles et al., ASCO 2008, LBA#1011

82 TBP (GBG26/BIG3-05): Study Design X: Capecitabine 2500 mg/m² d 1 – 14 q 22 R XH: Capecitabine 2500 mg/m² d 1 – 14 q 22 and continuation of Trastuzumab 6 mg/kg q22 n=78 Von Minckwitz et al., ASCO 2008, #1025

83 Time To Progression P< X : 5.6 ( ) mos XH: 8.2 ( ) mos HR=0.69 (two-sided p=0.034; one-sided p=0.015) median follow-up: 15.6 mos Von Minckwitz et al., ASCO 2008, #1025

84 Overall Survival X : 20.4 (17.8 – 24.7) mos XH: 25.5 (19.0 – 30.7) mos HR=0.76 (two-sided p=0.26; one-sided p=0.13) Von Minckwitz et al., ASCO 2008, #1025

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86 „new biologicals – new side effects“

87 Zukunft Multi-TKI Sunitinib (VEGFR-1/2/3; PDGFR-α/β; c-Kit) Pazopanib (VEGFR-1/2/3; PDGFR-α/β; c-Kit) Sorafenib (VEGFR-1/2/3; PDGFR-α/β; c-Kit; Flt-3; Raf) Neratinib (HKI-272; ErbB-1/2/4) Kombinationen TKI + AK TKI + Chemo TKI + enokrine Therapie TKI + TKI … „downstream“ Inhibition mTOR-Inhibition (RAD001) Blockade alternativer Pfade z.B. Her-2 + Angiogenese (Trastuzumab+Bevacizumab)

88 was brauchen wir ? neue Substanzen; neue Kombinationsmöglichkeiten wenig Wissen über Wirksamkeit (wie, wann, bei wem ?) neue Substanzen; neue Kombinationsmöglichkeiten wenig Wissen über Wirksamkeit (wie, wann, bei wem ?) was haben wir ? neue Klassifikation unter Einsatz von Biomarkern (a-priori) neue Endpunkte innovative Biostatistik neue Studiendesigns neue Hypothesen neue translationale Fragestellungen (a-priori, nicht a-posteriori) neue Klassifikation unter Einsatz von Biomarkern (a-priori) neue Endpunkte innovative Biostatistik neue Studiendesigns neue Hypothesen neue translationale Fragestellungen (a-priori, nicht a-posteriori)


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