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Bevacizumab bei mBC. Avastin - Fachkurzinformation Avastin® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Qualitative und quantitative Zusammensetzung:

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1 Bevacizumab bei mBC

2 Avastin - Fachkurzinformation Avastin® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jeder Milliliter enthält 25 mg Bevacizumab. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab in 4 ml bzw. 400 mg in 16 ml, entsprechend 1,4 bis 16,5 mg/ml bei Verdünnung gemäß Empfehlung. Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird. Anwendungsgebiete: Avastin (Bevacizumab) wird in Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin- Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angewendet. Avastin wird in Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet. Zu weiteren Informationen wie auch zum HER2-Status siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften. Avastin wird zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie, angewendet. Avastin wird in Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom angewendet. Gegenanzeigen: - Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile. - Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper. - Schwangerschaft (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit). Liste der sonstigen Bestandteile: α,α-Trehalose 2 H2O, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper; ATC-Code: L01X C07. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

3 3 positive Phase III Studien: konsistenter Benefit von First-Line Bevacizumab in mBC E2100 1,2 : open-label phase III trial –Combining Avastin with weekly paclitaxel doubled PFS and ORR in patients with mBC, leading to its regulatory approval in this setting AVADO 3,4 : double-blind, placebo-controlled, phase III trial RIBBON-1 5 : double-blind, placebo-controlled, phase III trial –Combining Avastin with standard chemotherapy (taxane, anthracycline-based combination or Xeloda) significantly improved PFS and ORR –The benefit of Avastin extends to a wide range of chemotherapy options in the first-line setting 1 Miller et al. NEJM 2007; 2 Gray et al. JCO 2009; 3 Miles et al. ASCO 2008; 4 Avastin SmPC 2009; 5 Robert et al. ASCO 2009

4 A randomised phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer KD Miller, M Wang, J Gralow, M Dickler, MA Cobleigh, EA Perez, TN Shenkier, NE Davidson Indiana University Cancer Center, Dana Farber Cancer Institute, Pudget Sound Oncology Consortium, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Rush-Presbyterian-St. Lukes Medical Center, Mayo Clinic, British Columbia Cancer Agency, Vancouver Cancer Center, Johns Hopkins Oncology Center E2100

5 E2100: Phase III Avastin + Paclitaxel Primary endpoint: PFS –Other endpoints: ORR, OS, quality of life, safety Previously untreated LR/mBC N=722 Stratification factors: Disease-free interval No. of metastatic sites Adjuvant chemotherapy (yes vs no) ER status Paclitaxel a Paclitaxel a + Avastin 10 mg/kg q2w Treat to disease progression* Treat to disease progression *No crossover permitted a 90 mg/m 2 weekly for 3 weeks of a 4-week cycle Miller et al. NEJM 2007

6 Phase III Avastin + Paclitaxel (E2100) Einschlusskriterien –Lokal rezidivierendes oder metastasiertes Mammakarzinom HER2+ nur nach vorheriger Behandlung mit Herceptin (Trastuzumab) oder Kontraindikation –Keine vorangegangene Chemotherapie in der Indikation MBC adjuvant Taxane erlaubt bei einem disease-free interval >12 Monate –ECOG PS 0 oder 1 –Keine Antitumor-Therapie innerhalb von 21 Tagen –Keine ZNS-Metastasen (CT oder MRI erforderlich) –Keine signifikante Proteinurie (>500mg/24 h) –Keine therapeutische Antikoagulation HER = human epidermal growth factor receptor CT = computed tomography MRI = magnetic resonance imaging Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

7 Paclitaxel (n=354) Avastin + paclitaxel (n=368) Median age, years (range)55 (27–85) 56 (29–84) ER positive, %63 61 PgR positive, %45 HER2 positive, % Disease-free interval, % 24 months >24 months Number of metastatic sites, % < Prior taxane therapy, %19 20 Prior anthracycline therapy, %51 50 Gray et al. JCO 2009 E2100: Baseline Characteristics

8 PFS estimate HR=0.483 p< Paclitaxel (n=354) Avastin + paclitaxel (n=368) PFS by investigator HR=0.421 p< PFS by IRF a 5.8 Months a Scans available for 90% of patients E2100: PFS (confirmed by Independent Review) Gray et al. JCO 2009 Publikation Fachinfo

9 Herceptin + chemotherapy E2100: Avastin + paclitaxel in context Docetaxel Chan 1999 Doxorubicin Chan 1999 Paclitaxel Seidman 2004 Vinorelbine Muñoz 2006 Doxorubicin + paclitaxel Jassem 2001 Xeloda + docetaxel OShaughnessy 2002 Gemcitabine + paclitaxel Albain 2004 FEC Zielinski 2005 Epirubicin + docetaxel Pacilio 2006 Avastin + paclitaxel E Paclitaxel E Time (months) Monotherapy Combination chemotherapy Median PFS / TTP Avastin + chemotherapy (E2100) 9 months Herceptin + docetaxel Marty Docetaxel Marty

10 Baseline risk factorTotal n Hazard ratio(95% CI) Number of metastatic sites < (0.41–0.69) (0.38–0.81) Disease-free interval (months) 24 months >24 months (0.42–0.79) (0.38–0.67) ER status Positive Negative (0.44–0.78) (0.31–0.61) ER/PR/HER2 combined Negative All others (0.34–0.70) (0.44–0.75) Prior adjuvant chemotherapy Yes No (0.36–0.61) (0.49–1.01) Prior taxane therapy Yes No (0.20–0.54) (0.47–0.76) Prior anthracycline therapy Yes No (0.34–0.62) (0.47–0.86) Avastin + paclitaxel better Paclitaxel better *IRF assessment Gray et al. JCO E2100: PFS-Benefit in allen Subgruppen a

11 Patients, % 22% 50% Investigator assessment IRF assessment a Patients with measurable disease at baseline Klencke et al. ASCO Patients, % 23% Paclitaxel Avastin + paclitaxel 48% p< PaclitaxelAvastin + paclitaxel p< E2100: Response Rate a

12 *Post-hoc HR=0.869 (95% CI 0.722–1.046) Log-rank p= Avastin + paclitaxel (n=368): median 26.5 months Paclitaxel (n=354): median 24.8 months OS estimate Months Avastin SmPC 2009; Cameron EJC Suppl 2008; Roche data on file E2100: Overall Survival p=0.017* 74.0% 81.4%

13 ... but OS is not statistically significant Subsequent therapies may dilute any benefit obtained in the 1st-line setting –patients typically receive multiple therapies for mBC Post-trial use of experimental compound in control arm patients might mask an overall survival benefit In E2100 –data on subsequent therapies after first progression were not collected –Avastin was commercially available in the USA at the time the results were presented (ASCO 2005) K.Miller, Bevacizumab Investigator Meeting, Chicago

14 Selected grade 3/4 adverse events a, % Paclitaxel (n=348) Avastin + paclitaxel (n=363) Grade 3Grade 4Grade 3Grade 4 Sensory neuropathy Fatigue Infection with grade 3/4 neutropenia Hypertension Arterial thromboembolic events b Venous thromboembolic events Bleeding Proteinuria Left ventricular dysfunction c a Includes NCI AdEERS mandatory collection in the Avastin + paclitaxel arm only, which does not allow a valid comparison between the two arms b Two additional patients died from myocardial infarction in the Avastin + paclitaxel arm c One additional patient died in the paclitaxel arm Roche data on file 2007; Miles EJC Suppl E2100: Safety

15 E2100: Conclusio Avastin 1st line in Kombination mit Paclitaxel: –Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens (11,3 vs. 5,8 Monate) –Verdoppelung der Ansprechrate (50% vs. 22%) –Ausgezeichnete Verträglichkeit –1 year survival signifikant verlängert (81,2 vs. 73,4%), median OS nicht. (Primärer Studienendpunkt war PFS!)

16 Xeloda (1000 mg/m 2 bid d1–14) Taxane (docetaxel 75–100 mg/m 2 or nab-paclitaxel 260 mg/m 2 q3w) Anthracycline-based chemotherapy AC (doxorubicin 50–60 mg/m 2, cyclophosphamide 500–600 mg/m 2 ) EC (epirubicin 90–100 mg/m 2, cyclophosphamide 500–600 mg/m 2 ) FAC (5-FU 500 mg/m 2, doxorubicin 50 mg/m 2, cyclophosphamide 500 mg/m 2 ) FEC (5-FU 500 mg/m 2, epirubicin 90–100 mg/m 2, cyclophosphamide 500 mg/m 2 ) Avastin or placebo (15 mg/kg q3w) Investigators choice of chemotherapy Xeloda or taxane/ anthracycline Optional 2 nd -line chemo + Avastin Treat to disease progression RANDOMISE 2:1 Xeloda + Avastin Xeloda + placebo Taxane/anthra + Avastin Taxane/anthra + placebo Robert et al. ASCO 2009 RIBBON-1: Studiendesign Previously untreated LR/mBC N=1237 Stratification factors: Disease-free interval Previous adjuvant chemotherapy No. of metastatic sites Xeloda, taxane or anthracycline

17 RIBBON-1: Studien-Endpunkte Primary endpoint: –PFS (investigator assessed) Secondary endpoints: –Overall survival and 1-year overall survival rate –ORR –PFS (assessed by Independent Review Committee) –Safety (NCI CTCAE v3.0; incidence of selected AEs*, serious AEs, AEs leading to treatment discontinuation and clinical cardiotoxicity) *Any grade GI perforation, RPLS Grade 2 arterial thromboembolic events, left ventricular systolic dysfunction Grade 3 venous thromboembolic events, hypertension, bleeding, proteinuria, sensory neuropathy, wound dehiscence, neutropenia, febrile neutropenia Robert et al. ASCO 2009

18 RIBBON-1: Statistical Design –Two independently powered cohorts –Statistical and sample size assumptions: Hazard ratio Median PFS (months)PowerSample size Xeloda %600 Taxane + anthracycline %300/300 Robert et al. ASCO 2009

19 RIBBON-1: Baseline Characteristics XelodaTaxaneAnthracycline Placebo (n=206) Avastin (n=409) Placebo (n=104) Avastin (n=203) Placebo (n=103) Avastin (n=212) Mean age, years (range)(23–88)(28–91)(29–85)(32–88)(34–78)(28–81) 65 years, % ECOG PS 0, % HR positive, % Triple negative, % DFI 12 months, % Adjuvant chemotherapy, % Taxane Anthracycline metastatic sites, % Measurable disease, % DFI = disease-free interval Robert et al. ASCO 2009; Roche data on file 2009

20 Robert et al. ASCO a Stratified analysis PFS estimate Months IRC assessment Median, months HR (95% CI)0.68 (0.54–0.86) p= Investigator assessment Median, months HR (95% CI)0.69 (0.56–0.84) p= Placebo + Xeloda (n=206) Avastin + Xeloda (n=409) RIBBON-1: PFS a Avastin + Xeloda

21 Baseline risk factor n Median, months HR Favours Avastin + Xeloda Favours placebo + Xeloda Avastin + Xeloda Placebo + Xeloda Age, years< Disease-free interval, months 12 > Metastatic sites, n < Prior adjuvant chemotherapy Yes No Prior taxane therapyYes No Visceral diseaseYes No Hormone receptor statusPositive Negative Triple negativeYes No Unknown Unstratified analyses Dieras et al. ECCO-ESMO 2009; Roche data on file 2009 RIBBON-1: PFS Subgruppen (Xeloda Kohorte)

22 RIBBON-1: ORR (Avastin + Xeloda a ) Placebo + Xeloda (n=161) Avastin + Xeloda (n=325) Patients, % p= a Patients with measurable disease at baseline Robert et al. ASCO 2009 ORR, %

23 Number at risk: Avastin Placebo Placebo + Xeloda (n=206) Avastin + Xeloda (n=409) Events, n (%)72 (35.0)122 (29.8) Median, months HR (95% CI)0.85 (0.63–1.14) p= year rate, %7481 p=0.076 Proportion alive Months Robert et al. ASCO 2009; Roche data on file 2009 Avastin at progression, % 6952 RIBBON-1: Overall Survival (Xeloda Kohorte)

24 PFS estimate Months a Stratified analysis Robert et al. ASCO 2009 IRC assessment Median, months HR (95% CI)0.77 (0.60–0.99) p=0.040 Placebo + tax/anthra (n=207) Avastin + tax/anthra (n=415) Investigator assessment Median, months HR (95% CI)0.64 (0.52–0.80) p< RIBBON-1: PFS a (Avastin + Taxane/Anthrazykline)

25 RIBBON-1: PFS Subgruppen (Taxane/Anthrazykline) Baseline risk factorn Median, months HR Favours Avastin + tax/anthra Favours placebo + tax/anthra Avastin + tax/anthra Placebo + tax/anthra Age, years< Disease-free interval, months12 > Metastatic sites, n < Prior adjuvant chemotherapyYes No Prior taxane therapyYes No Visceral diseaseYes No Hormone receptor statusPositive Negative Triple negativeYes No Unknown Unstratified analyses Dieras et al. ECCO-ESMO 2009; Roche data on file 2009

26 RIBBON-1: ORR (Avastin + Taxane/Anthrazykline a ) p= a Patients with measurable disease at baseline Robert et al. ASCO 2009 ORR, % Placebo + tax/anthra (n=177) Avastin + tax/anthra (n=345)

27 Number at risk: Avastin Placebo Proportion alive Robert et al. ASCO 2009; Roche data on file 2009 RIBBON-1: Overall Survival (Taxane/Anthrazykline) Months Placebo + tax/anthra (n=207) Avastin + tax/anthra (n=415) Events, n (%) 73 (35.3)141 (34.0) Median, months HR (95% CI) 1.03 (0.77–1.38) p= year rate, %8183 p=0.44 Avastin at progression, % 5550

28 XelodaTaxaneAnthracycline Selected grade 3 AEs, % Placebo (n=201) Avastin a (n=404) Placebo (n=102) Avastin a (n=203) Placebo (n=100) Avastin a (n=210) Bleeding Febrile neutropenia GI perforation Hypertension LV systolic dysfunction b Neutropenia Proteinuria Sensory neuropathy Venous thromboembolism AE leading to death c RIBBON-1: Safety a 15 mg/kg q3w; b Grade 3 or 4 events: clinical CHF (grade 3=1, grade 4=1); non-specific symptoms (n=1); measurement error (n=2); progressive disease (n=1); LV = left ventricular Robert et al. ASCO 2009 c Excluding AEs related to mBC progression

29 RIBBON-1: Conclusio RIBBON-1 ist die dritte positive Phase III Studie zu first-line Avastin plus Standard-Chemotherapie: –Avastin plus Taxane, incl. nab-Paclitaxel –Avastin plus nicht-taxanhältige Chemotherapie, incl. Xeloda oder Anthrazykline In allen drei Studien (E2100, AVADO und RIBBON-1), konnte Avastin das PFS und die ORR mit allen Chemotherapieregimen signifikant erhöhen Das Nebenwirkungsprofil war mit dem früherer Phase III-Studien konsistent (insbes. keine kardiale Toxizität von Avastin in Kombination mit Anthrazyklinen)

30 Avastin: Essentielle Komponente der First-Line Therapie des LR/mBC In drei Phase III Studien im first-line Setting wurde, unabhängig vom Chemotherapie-Partner: –Der primäre Endpunkt (signifikante Verlängerung des PFS durch Avastin + Chemotherapie gegenüber Chemotherapie alleine) erreicht 1–3 –Die Ansprechraten signifikant erhöht –Ein konsistenter Benefit aller Patientenssubgruppen demonstriert –Gute Verträglichkeit mit geringen Auswirkungen auf das Safety-Profil der Chemotherapie gezeigt 1 Miller et al. NEJM 2007; 2 Miles et al. ASCO 2008; 3 Robert et al. ASCO 2009

31 ZUSAMMENFASSUNG LEVEL 1-Evidenz in MBC (3 positive Phase III Studien)

32 Drei positive randomisierte Phase III Studien: Konsistenter Benefit von First-Line Avastin in mBC E2100 1,2 : open-label Phase III Studie –Avastin + Paclitaxel verdoppelte PFS und ORR in mBC-Patientinnen, was zur Zulassung in diesem Setting führte AVADO 3,4 : doppelblinde, Plazebo-kontrollierte, Phase III Studie RIBBON-1 5 : doppelblinde, Plazebo-kontrollierte, Phase III Studie –Avastin + Standard-Chemotherapie (Taxane, Anthrazyklin-basierte Kombination oder Xeloda) mit signifikanter Verbesserung von PFS und ORR –Der Benefit durch Avastin wird um viele Chemotherapie-Schemata im first-line Setting erweitert. 1 Miller et al. NEJM 2007; 2 Gray et al. JCO 2009; 3 Miles et al. ASCO 2008; 4 Avastin SmPC 2009; 5 Robert et al. ASCO 2009

33 RIBBON-1 2 E Xeloda Taxane/ anthracycline Placebo controlledNoYes Chemotherapy Weekly paclitaxel Xeloda 3-weekly docetaxel/nab- paclitaxel or AC/FAC/EC/FEC Avastin dose10 mg/kg q2w15 mg/kg q3w Primary endpointPFS (inv) IRF reviewRetrospectiveProspective 1 Miller et al. NEJM 2007; 2 Robert et al. ASCO 2009 Positive Phase III Studien: Designs

34 RIBBON-1 2 E Xeloda Taxane/ anthracycline N ER and PgR negative 35%24% 3 metastatic sites45%44%45% Measurable disease 73%80%84% Adjuvant chemotherapy 65%72%45% Adjuvant taxane16%40%15% ER = oestrogen receptor; PgR = progesterone receptor 1 Miller et al. NEJM 2007; 2 Robert et al. ASCO 2009 Positive Phase III Studien: Patientenpopulationen

35 RIBBON-1 4 E2100 1,2a Xeloda Taxane/ anthracycline PaclAvastin + pacl Placebo + Xeloda Avastin + Xeloda Placebo + t/a Avastin + t/a ORR, % p<0.0001p=0.0097p= Median PFS, months HR 0.48 p< p= p< a IRF assessment; b PFS censored for non-protocol therapy before disease progression; c 15 mg/kg q3w; d Exploratory p value 1 Klencke et al. ASCO 2008; 2 Gray et al. JCO 2009; 3 Avastin SmPC 2009; 4 Robert et al. ASCO 2009 Positive Phase III Studien: PFS und ORR

36 RIBBON-1 4 E Xeloda Taxane/ anthracycline PaclAvastin pacl Placebo + Xeloda Avastin + Xeloda Placebo + t/a Avastin + t/a Median OS, months HR0.87 p= p= p= year OS rate, % b p=0.017p=0.076p=0.44 a 15 mg/kg q3w; b Exploratory p value 1 Cameron EJC Suppl 2008; 2 Avastin SmPC 2009; 3 Roche data on file 2009; 4 Robert et al. ASCO 2009 Positive Phase III Studien: OS (sek. Endpunkt)

37 RIBBON-1 2b E2100 1,2a XelodaTaxane/ anthracycline HR Median, months HR Median, months HR Median, months Pac Avastin+ pac Pla + Xeloda Avastin + Xeloda Pla + t/a Avastin + t/a Overall n=722n=615n= Age 65 years n=167n=153n= Triple negative n=232n=137n= Adjuvant taxane n=142n=245n= a Unstratified analyses; b Stratified analyses 1 Cameron EJC Suppl 2008; 2 Roche data on file Drei positive Phase III Studien: PFS-Subgruppen

38 Bevacizumab in combination with chemotherapy - data from the general oncology practice (ATHENA)

39 Avastin plus taxane-based chemotherapy safety study (ATHENA, MO19391): study design Primary endpoint: safety –secondary endpoints: TTP, OS, safety in patients with CNS metastases Previously untreated HER2-negative LR or mBC (n=2,027) Avastin (10mg/kg q2w or 15mg/kg q3w) + taxane-based chemotherapy* Treat to disease progression *Taxane use according to routine practice or, if taxanes contraindicated, alternative chemotherapy allowed at physicians discretion Anthracyclines were not permitted Smith, et al. SABCS 2008

40 Avastin plus taxane-based chemotherapy safety study (ATHENA): eligibility Inclusion criteria –age 18 years –histologically/cytologically confirmed, HER2-negative, LR or mBC –ECOG PS 0–2 Exclusion criteria –previous chemotherapy for LR or mBC –concomitant hormonal therapy for LR or mBC –increased risk of haemorrhage –non-healing wound, active peptic ulcer or bone fracture –uncontrolled hypertension –history of fistula –major surgery within 28 days prior to initiation of study therapy Smith, et al. SABCS 2008

41 Athena: chemotherapy regimens Smith, et al. SABCS 2008 *Paclitaxel + Xeloda, Gemcitabine, Carboplatin, Doxorubicin, Epirubicin, Vinorelbine **Docetaxel + Xeloda, Gemcitabine, Carboplatin, 5-FU, Cisplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Epirubicin, Vinorelbine

42 MO19391 (Athena): Efficacy Smith, et al. SABCS 2008 median TTP = 9.5 Monate

43 ATHENA (MO19391): Conclusio Avastin Summary of Product Characteristics (SmPC); 2. Miller, et al. NEJM 2007; 3. Miles, et al. ASCO 2008; Smith, et al. SABCS 2008 –Mit >2000 Pat ist ATHENA die größte Studie mit Avastin + Chemo in 1st line lr/mBC –75% der Patienten erhielten eine taxan-basierte Chemotherapie mit Avastin –Safety Daten sind mit denen von AVADO und E2100 konsistent (geringer Impact auf Safety-Profil der Chemo –TTP ist mit PFS-Daten der Phase III Studien (E2100 und AVADO) konsistent –Bestätigung der Safety und Wirksamkeit von Avastin in Kombination mit Chemotherapie in MBC im real world clinical setting


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