Update 2010/2011 Friedrich Overkamp.

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1 Update 2010/2011 Friedrich Overkamp

2 Rekrutierung beendet GEPARQUINTO (neoadjuvant) N=30 (21+9)
TEACH (Lapatinib adjuvant) N=8 BEATRICE (Bevacizumab adjuvant) N=15 BETH (Herceptin +/- Beva adjuvant) N=5

3 Geparquinto Setting II
Studie neoadjuvant HER-2 negativ Geparquinto Setting II

4 Eine gemeinsame Studie der AGO Mamma und der GBG
Ein Phase III Studienprogramm zur Kombination von Bevacizumab, Everolimus (RAD001) und Lapatinib mit einer neoadjuvanten Chemotherapie bei primärem Mammakarzinom GBG 44 – EudraCT-Nr Eine gemeinsame Studie der AGO Mamma und der GBG

5 Studiendesign I

6 Studiendesign II Patients with histologically confirmed invasive, unilateral or bilateral breast cancer were included in the Gepartrio study. Locally advanced tumors were eligible but were randomized to a different stratum. All patients needed to have a measurable tumor of at least 2 cm. We excluded from participation patients with favorable prognosis according to their tumor size, receptor and nodal status, grade, and age, as in our previous trials these patients achieved a pCR in only around 2%. All patients received 2 cycles of Docetaxel 75 mg/m², Doxorubicin 50 mg, and Cyclophosphamide 500 mg on day one every 3 weeks. Growth factors together with ciprofloaxicin were given as primary prophylaxis for febrile neutropenia during all TAC cycles. Postoperative Behandlung: endokrine Therapie und / oder Bisphosphonate (NATAN-Studie)

7 Neratinib nach Herceptin
Studie adjuvant HER-2 positiv Neratinib nach Herceptin

8 Studienrationale I Die meisten HER-2+ Frauen werden im adjuvanten Setting mit Trastuzumab für mindestens 1 Jahr behandelt. Trotzdem liegt die mittlere Rezidivrate nach der adjuvanten Herceptingabe bei 4% - 7% pro Jahr. Bislang ist noch keine anti-HER-2 Therapie nach der adjuvanten Trastuzumab-Gabe getestet worden. Neratinib ist ein viel versprechendes neues “–nib” für die Anwendung nach Herceptin.

9 Neratinib (HKI-272): Irreversibler oraler Tyrosinkinase Inhibitor
Trastuzumab Rezeptor EGFR erbB-2/HER2 erbB-3 erbB-4 Tyrosin- kinase Domain Neratinib (irreversibel) Lapatinib (reversibel)

10 HKI-272 Neratinib: Überblick Wirkstoff: Cyanoquinolin
Mechanism of Action and Indication HKI-272 (WAY ) - is a low-molecular-weight potent irreversible HER-2 tyrosine kinase inhibitor. HER-2 is a member of the epidermal growth factor receptor family. HER-2 is overexpressed in breast, ovarian, lung, prostate and oral cancers. HKI-272 binds to HER-2 irreversibly, most likely at the adenosoine triphosphate (ATP) binding site of the tyrosine kinase domain, inactivating kinase activity and downstream signaling events. HKI-272 represses growth of tumor cells that over express HER-2 in vitro and inhibits the growth of HER-2 dependent tumors in vivo. HKI- 272 is orally active in multiple HER-2 dependent tumor models. The primary indication for HKI-272 is first and second line therapy in metastastic breast cancer patients who overexpress HER-2.1, 2 PreClinical Safety pharmacology of HKI-272 was evaluated in a cardiovascular study in dogs and in CNS and respiratory studies in rats. Drug metabolism and PK studies with HKI-272 consisted of analytical methods for quantitation of HKI-272 in mouse, rat, rabbit and dog plasma; absorption and PK in nude mice, CD-1 mice, rats and dogs, toxicokinetic evaluation conducted as part of repeat-dose oral toxicity studies in rats and dogs and in support of a mouse micronucleus assay; tissue distribution in pigmented and nonpigmented rats; in vitro metabolism in nude mouse, rat, dog and human liver microsomes; in vitro cytochrome P450 (CYP) enzyme inhibition and CYP isozyme identification in human liver microsome; and in vivo metabolism in rats and dogs; and excretion in rats an dogs. HKI-272 did not produce toxicologically significant changes in the cardiovascular system, and no compound related effects on CNS and respiratory functions.2 Inhibition occurred in a dose dependent manner when administered In a cell-free autophosphorylation assay using the recombinant cytoplasmic domain of HER-2, HIK-272 reduced kinase activity by 505 (IC50) at a concentration of 59 nM. HER-2 repressed the proliferation of a mouse fibroblast cell line (3T3) transfected with the HER-2 oncogene (3T3/neu) by 50% (IC50)at 3 nM. High specificity for this pathway. The in vivo antitumor activity of HKI-272 was evaluated in cell lines growing as xenografts in athymic (nude) mice. Treatment was initiated after tumor reached a size of 90 – 200 ng. Randomly assigned animals were in e treated 10 days or 20 days. Tumors were measured each week. HKI- 272 inhibit the growth of several HER-2 dependent tumor xenografts, orally between 20 mg/kg/d (53% inhibition day 21) and 80 mg/kg/day (98% inhibition). Maximum inhibition of EGFR expressing A431 tumor xenografts was observed at the 40 mg/kg/day dose (76% inhibition on day 15). Inhibition was also observed at lower doses from 5mg/kg/ day(32%) to 20mg/kg/day (44%).2 Clinical Development Plan 3 Phase 1 Dose Escalation on going as of May 2005 Phase 2 Planning Ongoing Breast- Her 2 amplified, Low Her 2, Heceptin naive NSCLC – Prior TKI(e.g. Tarceva) with WT and mutant EGFR, TKI naive High Her-2. Studies The initial clinical study of HKI-272 will be a phase 1 open-label, dose-escalation study to evaluate the safety and tolerability and establish the maximum tolerated dose(MTD) of HKI administered as continuous daily monotherapy. Additional objectives include assessments of the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and antitumor activity of HKI The study will enroll subjects with advanced tumors that overexpress HER-2 as determined by immunohistochemistry, and that have failed standard effective treatment or for which no standard effective treatment is available. Subjects will receive a once- daily oral dose of HKI-272 for 28 days (1 cycle) for up to 6 cycles, if HKI-272 is well tolerated and there is no evidence of progressive disease. The starting dose in the study will be 40 mg and will be escalated using a modified fibonacci scheme until the MTD is reached.2 _________________________________________________________ Data on file (HKI- 272, Projects 2 Products, Accessed June 2005), Wyeth Research. Data on file ( HKI-272, Investigator’s Brochure, June 2003), Wyeth Research. Wyeth CR& D Update, ASCO, Orlando, FL, May 2005 Neratinib: Überblick HKI-272 Wirkstoff: Cyanoquinolin Formulierung: Oral Klasse: irreversibler ErbB-1 (EGFR), ErbB-2 (HER-2) und ErbB-4 Kinase-Inhibitor Mechanismus: covalente Bindung an die ErbB Rezeptoren an der ATP-Bindungsstelle und Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität Stop in G0/G1 Phase Entwicklung: Phase I, II, III Erkrankungen: Brustkrebs, NSCLC

11 Wichtigste unerwünschte Ereignisse
Diarrhöe: 89% Grad 3 19% vorherige Trastuzumabtherapie (ArmA) 27% keine vorherige Trastuzumabtherapie (Arm B) 11% Übelkeit 29% Erbrechen 23% Müdigkeit 16% Appetitlosigkeit 15% Burstein et al., San Antonio Breast Cancer 2008, abstr. 37

12 Studienrationale II Es gibt bislang keine Evidenz für Kreuzresistenzen zwischen Neratinib und Trastuzumab. Die Effektivitätsdaten von Neratinib nach Trastuzumab sind sehr gut. Neratinib könnte folglich eine weitere Verbesserung der Heilungschance bewirken. Die Toxizität scheint moderat und handelbar. Plazebokontrolle ist akzeptabel, da in dieser Situation normalerweise keine Therapie erfolgt.

13 Study At-a-Glance: 3004 (adjuvant)
(Neo-) Adjuvante zytotoxische Behandlung von erbB-2+ Brustkrebs Patienten müssen die adjuvante Trastuzumabtherapie vollendet haben Lymphknoten – /+ Stadium I-IIIc ER/PgR +/- Neratinib 240 mg p.o. tgl. x 1 Jahr Randomisierung n ~ 3850 Multizentrisch, doppelt blind, plazebo-kontrolliert Primärer Endpunkt: Disease Free Survival n=3850 Placebo 1x p.o. tgl. x 1 Jahr Quelle:

14 Coming up 2011: Studie adjuvant HER-2 positiv
Trastuzumab s.c.

15 PrefHer Studie A randomized, multi-centre crossover study to evaluate patient preference and Health care Provider (HCP) satisfaction of trastuzumab subcutaneous (SC) ad-ministration in HER2-positive early breast cancer MO22982 15

16 PrefHer-Studie (MO22982) Studiendesign
SC Herceptin IV Herceptin IV Herceptin Komplettierung auf 1 Jahr mit i.v. Herceptin HER2+ EBC Patientinnen nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie R 1:1 Q1 Q2 Komplettierung auf 1 Jahr mit i.v. Herceptin N = 200 D = 50 (15 Zentren) IV Herceptin SC Herceptin IV Herceptin Q1: Fragebogen, um Faktoren zu erfassen, die die Präferenz beeinflussen Q2: Fragebogen, um die Präferenz der Patientinnen für die s.c.- oder i.v Applikation zu erfassen Primäres Studienziel : Patientenpräferenz Sekundäre Studienziele: HCP Zufriedenheit, HCP Meinung hinsichtlich Ressourcensparung, Sicherheit und Wirksamkeit (DFS)

17 Herceptin s.c. Injektionsdevice “MyDose”
Ein Batterie-getriebener Motor stellt die gleichmäßige s.c.-Injektion von Herceptin über ca. 5 min sicher. Die Nadel wird erst bei Start der Injektion ausgefahren und nach dem Ende ins Gehäuse zurückgezogen. Eine LED-Leuchte zeigt den Status der Injektion an. Das transparente Fenster ermöglicht eine Erfolgkontrolle der Injektion.

18 Studie 1st line HER-2 negativ
CARIN

19

20 CARIN Rationale Die Addition von Bevacizumab zu Capecitabin hat in der first-line Therapie des metastasierten HER2-negativen Mammakarzinoms zu einem signifikant verlängerten PFS geführt. Weitere Verbesserung des PFS durch die zusätzliche Kombination mit Vinorelbin. Die Dreierkombination Capecitabin, Bevacizumab und Vinorelbin vereint mehrere Wirkansätze bestehend aus Hemmung der DNA -Synthese, Mitosehemmung und Inhibition der Angiogenese

21 CARIN Indikation Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom in der Erstlinientherapie, Einschluß von Patientinnen mit alleinigen nicht-messbaren Metastasen (z.B. ossär, peritoneal) erlaubt Strata Anthrazyklin und/oder Taxan: vorbehandelt vs nicht vorbehandelt Hormonrezeptorstaus: ER und/oder PR positiv vs ER und PR negativ

22 CARIN Behandlungsablauf Arm Vinorelbin 25 mg/qm Tage 1+8
Capecitabin 2000 mg/qm Tage 1-14 Bevacizumab 15 mg/kg Tag 1 A 1 8 14 21/1 21 PD B Arm n=400

23 CARIN Begleitprojekt – Tumorbank Ziele des Projektes
Erstellung einer AIO-Tumorgewebebank an der Universität Dresden Validierung von prädiktiven und prognostischen Faktoren potentieller Targets Aktueller Stand: 106 Gewebeblöcke von 150 gemeldeten Patienten Begleitprojekt – Epigenetische Untersuchungen Untersuchungen von Plasma DNA Proben auf epigenetische Modifikationen vor und während der CARIN-Therapie Identifikation potentieller Biomarker für Vorhersagen von Sensitivität und Resistenzen gegenüber der CARIN-Therapie Aktueller Status: 254 Blutproben von 62 Patienten

24 Erste Trends im Vergleich zu RIBBON-1
Medianes Alter bei Therapiebeginn Arm A = 60,5 (34-82) Arm B = 62 (34-82) Performance Status ECOG % ECOG % ECOG % Missing 16 % Tripple negativ: 19.1 %

25 CARIN Sicherheitsanalyse
Im Vinorelbin-haltigen Arm B vermehrt auftretende AEs / SAEs

26 CARIN Mehr AEs im Vinorelbin-haltigen Arm B (insgesamt n= 1151)
Arm A n=467, Arm B n= 684 (41% vs. 59%) 3-fache Anzahl AEs mit Auswirkungen auf das blutbildende System (67 vs. 169) 1,8-facher Anstieg der AEs im GIT Leicht vermehrte Erkrankungen des Nervensystems, insbesondere Obstipation, Polyneuropathien durch i.v. Applikation von Vinorelbin vermehrtes Auftreten von Lokalreaktionen am Applikationsort Vinorelbin verursacht erwartungsgemäß zusätzliche NW

27 CARIN Kein vermehrtes Auftreten von Infektionen
zusätzliche Nebenwirkungen führen nicht zu vermehrten Therapieabbrüchen geringere Zahl von Studienabbrüchen aufgrund Tumorprogression in Arm B

28 Ø Rekrutierungsrate/Monat: ca. 17 Pat. Rekrutierung: 343 Pat.
CARIN Stand des Projektes Initiierte Zentren: 68 Ø Rekrutierungsrate/Monat: ca. 17 Pat. Rekrutierung: 343 Pat.

29 Intermezzo Angiogenesehemmung

30 Sustained angiogenesis: a necessary step in tumour progression
1–2mm OFF Day 0 Day 12 0.65mm 1mm Inhibitors (e.g. thrombospondin-1, angiostatin, interferon-α, -ß) Activators (e.g. VEGF, bFGF, IL-8) Solid tumor cells cannot grow beyond 2 mm without a blood supply In tumor cells, the process of angiogenesis (the formation of new blood vessels from existing ones) is critical for sustaining tumor growth beyond approximately 2 mm in diameter.1 Thus, upregulation of angiogenesis is a key step in sustained tumor growth and may also be critical for tumor metastasis.2 Angiogenesis is a vital process in the progression of cancer from small, localized neoplasms to larger, growing, and potentially metastatic tumors. Various pro- and anti-angiogenic cellular factors regulate this process. Under normal conditions, there is a delicate balance between pro- and anti-angiogenic factors, and angiogenesis does not occur. However, during tumor growth, a variety of environmental and cellular triggers leads to overexpression of pro-angiogenic factors. These factors, including vascular endothelial growth factor, or VEGF, can tip the balance toward angiogenesis.1,2 VEGF has been identified as one of the most potent and predominant factors. VEGF expression has been associated with angiogenesis, malignancy, and metastasis across a range of solid tumor types, including lung, breast, and colorectal cancers.1,2 The moment at which a tumor begins to overexpress pro-angiogenic factors, such as VEGF, is generally referred to as the “angiogenic switch.” The switch overwhelms the delicate balance of pro- and anti-angiogenic factors to grow new vasculature, thereby facilitating the growth of the tumor.1 ON Turning on the ‘angiogenic switch’ leads to neovascularisation, as shown in a rat tumour model Tipping the balance to turn on angiogenesis Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; Naumov, et al. JNCI 2006 References: 1. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nature Rev. 2003;3: 2. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005;23:

31 Tumour cells are able to recruit their own vasculature
VEGF, Ang-2, bFGF Endothelial cell Tumor cells communicate with existing vasculature to initiate angiogenesis Tumor cells, just as normal cells, require an adequate blood supply to support nutrient delivery and waste removal.1 Tumor neovascularization is important throughout the existence of a tumor.1 Often, angiogenic factors are observed in tumors from an early stage throughout the promotion and progression stages of tumorigenesis Typically, tumors cannot grow beyond 2 to 3 mm in diameter before they require additional vasculature.2 A number of factors in the tumor micro-environment can trigger angiogenesis. In response to hypoxic conditions, tumors secrete VEGF, one of the most potent pro-angiogenic factors, in order to recruit new vasculature. The new vasculature then provides a supply of oxygen to the tumor3 Cellular receptors and other growth factors and cytokines, many of which are oncogenes or tumor suppressors, can induce tumor cells to express VEGF, as well as other pro-angiogenic factors Tumour cell References: 1. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005;23: 2. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971;285: 3. Hudson CC, Liu M, Chiang GG, et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1α expression and function by the mammalian target of rapamycin. Mol Cell Biol. 2002;22:

32 Tumour cells are able to recruit their own vasculature
VEGF, Ang-2, bFGF Endothelial cell Tumour cell

33 Factors secreted by tumour cells stimulate endothelial cells
VEGF Endothelial cell membrane VEGF-R RAS Sos Grb2 Shc PI3K PDK1 AKT Raf AKT MEK MAPK MAPK  Apoptosis  Survival At the receptor: focusing on endothelial cell signaling VEGF, a potent angiogenic agonist, promotes tumor development by stimulating tumor angiogenesis. The binding of VEGF to receptors on endothelial cells initiates intracellular signaling, creating a vascular network that allows tumors access to the oxygen and nutrients they need to grow and metastasize.1 VEGF also acts to promote the survival of existing tumor vasculature.1 Endothelial cells in immature blood vessels need VEGF for their continued survival.1 In the absence of growth signals, endothelial cells undergo programmed cell death (apoptosis).1 Angiogenesis Proliferation Reference: 1. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005;23:

34 Pericytes are an important component in mature vasculature
PDGF, TGF-b Endothelial cell Pericytes contribute to tumor vasculature Pericytes have a variety of proposed functions, including regulation of blood flow, phagocytosis, and modulation of new blood vessel growth.1 A number of factors contribute to regulating pericytes in tumor vasculature. Studies show that PDGF (platelet-derived growth factor) is often a factor in recruitment of pericytes to tumor vessels and that TGF (transforming growth factor)-β contributes to differentiation and maturation of pericytes.2 PDGF and TGF-β are expressed by sprouting endothelial cells, and their receptors are expressed on pericytes, suggesting a paracrine signaling loop between the 2 cell types.2 Tumour cell References: 1. Reinmuth N, Liu W, Jung YD, et al. Induction of VEGF in perivascular cells defines a potential paracrine mechanism for endothelial cell survival. FASEB J. 2001;15: 2. Holash J, Thurston G, Rudge JS, et al. Inhibitors of growth factor receptors, signaling pathways and angiogenesis as therapeutic molecular agents. Cancer Metastasis Rev. 2006;25:

35 Pericytes are an important component in mature vasculature
PDGF, TGF-b Endothelial cell Tumour cell

36 Endothelial cells secrete growth factors that signal to pericytes
PDGF Pericyte cell membrane PDGF-R RAS Sos Grb2 Shc PI3K PDK1 AKT Raf AKT MEK MAPK MAPK  Apoptosis  Survival At the receptor: focusing on pericyte signaling One of many signaling pathways important for pericytes is initiated via the tyrosine kinase receptor PDGF-R. Ligand binding to the receptor induces receptor dimerization, which leads to phosphorylation of the intrinsic tyrosine kinase domain and recruitment of intracellular signaling proteins.1 Activation of these pathways leads to cellular responses including proliferation, differentiation, and migration.1 Angiogenesis Proliferation Reference: 1. Östman A. PDGF receptors-mediators of autocrine tumor growth and regulators of tumor vasculature and stroma. Cytokine Growth Factor Rev. 2004;15:

37 Proliferating endothelial cells may also signal to tumour cells
Pericyte Tumour cell membrane Endothelial cell Tumor vasculature can do more than provide nutrients and waste removal for tumor cells Endothelial cells also provide paracrine factors to tumor cells which, in turn, can release growth factors that sustain angiogenesis.1 Endothelial cells and tumor cells can benefit from this signaling in that, typically, these tyrosine kinase receptors signal proliferation of the tumor cells and also increase production of VEGF1 Paracrine signaling from endothelial cells to tumor cells may also directly contribute to tumor progression and metastasis, as well as therapy resistance1 Paracrine factors Tumour cell Reference: 1. Ahmad SA, Jung YD, Liu W, et al. The role of the microenvironment and intercellular cross-talk in tumor angiogenesis. Semin Cancer Biol. 2002;12:

38 Multiple growth factors
Growth factors produced by proliferating endothelial cells may also benefit tumour cells Multiple growth factors Tumour cell membrane RAS Sos Grb2 Shc PI3K PDK1 Raf AKT AKT FAK Src AKT MEK Rac1 MAPK JNK JNK MAPK At the receptor: focusing on tumor cell signaling Several tyrosine kinase receptors on tumor cells may be activated by cytokines produced by activated endothelial cells.1 Signaling pathways stimulated by these growth factors could potentially affect proliferation, angiogenesis, survival, and inhibited apoptosis.1  Apoptosis  Survival Angiogenesis Proliferation Reference: 1. Ahmad SA, Jung YD, Liu W, et al. The role of the microenvironment and intercellular cross-talk in tumor angiogenesis. Semin Cancer Biol. 2002;12:

39 Targeting tumour angiogenesis: signalling kinase inhibitors
PDK1 AKT RAS Sos Grb2 PI3K Shc PI3K Shc Grb2 PDK1 AKT Sos AKT RAS Raf mTOR MEK Raf  Apoptosis  Survival  Apoptosis  Survival MEK MAPK MAPK Angiogenesis Proliferation

40 Targeting tumour angiogenesis: VEGF receptor blockade
PDK1 AKT PI3K Shc Grb2 Sos AKT RAS Raf  Apoptosis  Survival MEK Angiogenesis-signaling molecules—particularly VEGF and VEGF-R—are established therapeutic targets for the development of novel anticancer agents Therapeutic strategies are being developed to target the VEGF ligand, the VEGF receptor, and other intracellular signaling proteins1 Agents targeting the ligand and receptors are primarily monoclonal antibodies or fusion proteins that target the VEGF ligand to keep it from binding to its receptor2 Other antibodies can target the extracellular region of the endothelial cell receptor, whereas small-molecule tyrosine kinase inhibitors can prevent signal transduction via the tyrosine kinase domain of the receptor1 Other small-molecule inhibitors target signaling intermediates1 MAPK Angiogenesis Proliferation References: 1. Adjei AA, Hidalgo M. Intracellular signal transduction pathway proteins as targets for cancer therapy. J Clin Oncol. 2005;23: 2. Holash J, Thurston G, Rudge JS, et al. Inhibitors of growth factor receptors, signaling pathways and angiogenesis as therapeutic molecular agents. Cancer Metastasis Rev. 2006;25:

41 Targeting tumour angiogenesis: precise VEGF inhibition with bevacizumab
AKT PDK1 PI3K Shc Grb2 Sos AKT RAS Raf  Apoptosis  Survival MEK Angiogenesis-signaling molecules—particularly VEGF and VEGF-R—are established therapeutic targets for the development of novel anticancer agents Therapeutic strategies are being developed to target the VEGF ligand, the VEGF receptor, and other intracellular signaling proteins1 Agents targeting the ligand and receptors are primarily monoclonal antibodies or fusion proteins that target the VEGF ligand to keep it from binding to its receptor2 Other antibodies can target the extracellular region of the endothelial cell receptor, whereas small-molecule tyrosine kinase inhibitors can prevent signal transduction via the tyrosine kinase domain of the receptor1 Other small-molecule inhibitors target signaling intermediates1 MAPK Angiogenesis Proliferation References: 1. Adjei AA, Hidalgo M. Intracellular signal transduction pathway proteins as targets for cancer therapy. J Clin Oncol. 2005;23: 2. Holash J, Thurston G, Rudge JS, et al. Inhibitors of growth factor receptors, signaling pathways and angiogenesis as therapeutic molecular agents. Cancer Metastasis Rev. 2006;25:

42 Anti-VEGF therapy: phase III data reported
Advanced NSCLC Advanced melanoma Front-line ovarian Pancreatic/ NET mBC mCRC Gastric GIST Prostate mRCC Thyroid Class of agent HCC Target Bevacizumab Monoclonal antibody VEGF   Axitinib TKI VEGFR-1,2; PDGFR  Cediranib VEGFR-1,2,3; PDGFR; c-Kit / Pazopanib VEGFR-2 Sorafenib VEGFR-2,3; PDGFRB; bRAF; c-Kit / Sunitinib VEGFR-1,2; PDGFRA/B; c-Kit Vandetanib VEGFR-2,3; EGFR; RET Vatalanib VEGFR-1,2,3; PDGFRB /  Primary endpoint met and/or licensed indication Primary endpoint not met; secondary efficacy endpoint only  No significant clinical benefit 

43 Studie 2nd/3rd line HER-2 negativ
PASO

44 Schema PA Arm A PASO until PD Arm B 80 mg/m2 Paclitaxel week 1 week 2
Sorafenib bid PASO Arm B d1 d28 d8 d15 week 4

45 Design Offene, multizentrische, randomisierte Studie der Phase II
Anzahl Prüfzentren: 30 Anzahl Patientinnen: 140 Rekrutierungszeit: 1 Jahr Behandlungszeit: bis Progress/Toxizität (6 Monate geschätztes medianes Überleben) Follow-up: 1 Jahr (vierteljährlich)

46 Zielparameter Primär:
Progressionsfreies Überleben (PFS) mit der Kombinationsbehandlung mit Paclitaxel und Sorafenib Sekundär: Klinische Wirkung (CR+PR+SD) Gesamtansprechrate (CR+PR) Zeit bis zur Progression (TTP) Zeit bis Behandlung (TTT) Gesamtüberlebensrate (OS) Sicherheit/Nebenwirkungen

47 Wichtigste Einschlusskriterien
Allgemein: Chemotherapie in zweiter oder dritter Behandlungslinie (Stratizifierung); Patientinnen mit messbarer Erkrankung Tumorstatus: Mindestens eine eindimensionale messbare Läsion (RECIST) Histol. oder zytol. gesichertes HER-2/neu negatives Adenokarzinom der Brust Keine Vorbehandlung eines Lokalrezidives oder metastasierten Erkrankung mit TKIs oder mit Wirkstoffen gegen proangiogene Faktoren außer Bevacizumab. (Stratifizierung)

48 Ausschlusskriterien: Nicht erlaubte Therapien
Zusätzliche antitumorale Chemotherapie, Hormontherapie oder Immuntherapie während der Studie oder innerhalb von 3 Wochen vor Eintritt in die Studie. Größere Operationen innerhalb von 4 Wochen von Eintritt in die Studie. Autologe Knochenmark- oder Stammzelltransplantation innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie

49 Erlaubte Begleittherapien
Behandlung mit unkonventionellen Therapien Unterstützende Maßnahmen für bereits bestehende Erkrankungen (z.B. Bisphosphonate wg Knochenmetastasen) Palliative Radiotherapie Kein PD <10% des Knochenmarks bestrahlt Keine Zielläsion

50 Dosissteigerung in 3 Zyklen
Dosissteigerung während der ersten 3 Zyklen (Einschleichung) Zyklus 1: 200 mg po morgens und abends (alle 12 Std.) Tagesdosis: 400 mg Zyklus 2: 200 mg po morgens, 400 mg po abends Tagesdosis: 600 mg Zyklus 3: 400 mg po morgens, 400 mg po abends Tagesdosis: 800 mg

51 Dosismodifikation bei Toxizitäten
Dosisstufe 0 2 x 400 mg (2 Tabletten bid) Dosisstufe -1 400 mg (2 Tabletten qd) Dosisstufe -2 400 mg jeden 2. Tag Dosisstufe 1b (Re-Eskalation) 400 mg morgens, 200 mg abends Dosisreduktion bei Auftreten von Sorafenib-assoziierten Toxizitäten (Grad 3) auf Dosisstufe -1 oder -2 empfohlen Re-Eskalation über Dosisstufe 1b auf Dosisstufe 0 bei abgeklungener Toxizität (< Grad 2)

52 Wichtigste Untersuchungen - Flow Chart
Screening Zyklus EOT Safety FU 28d 7d 1 d 8 d 15 d 22 d +7 d +30 d ¼ jährl Vital Signs X HER 2 Status Tumorstatus -alle 8 Wochen- X** X*** Hämatologie X* Klin. Chemie Paclitaxel Sorafenib -kontinuierlich- Überl.status * Folgezyklus ** > 6 Wochen *** kein CT an EOT 52

53 PASO Begleitprojekt – Epigenetische Untersuchungen
Ziel des Begleitprojektes: Untersuchungen von Plasma DNA Proben auf epigenetische Modifikationen vor und während der PASO- Therapie Identifikation potentieller Biomarker für Vorhersagen von Sensitivität und Resistenzen gegenüber der PASO-Therapie Identifikation potentieller Biomarker für erweiterte Diagnostische Verfahren im Verlauf der PASO-Therapie

54 PASO Begleitprojekt – Epigenetik: was ist zu tun?
Patienteneinwilligungserklärung Blutabnahme (9ml) in praxiseigene EDTA-Röhrchen Wichtig: 1. Abnahme vor Therapiebeginn Praxis EDTA- Röhrchen Beschriftung der Blutröhrchen mit Etiketten von iOMEDICO AG (Abnahmedatum, Random.-nummer) Etikett PASO-Studie Datum Nummer Weitere Blutabnahmen: an Tag 1 der Zyklen 2, 4, 6, 8, 10,12 und EOT

55 Sponsor: Gesellschaft für Medizinische Innovation – Hämatologie und Onkologie mbH (GMIHO)
AIO / AKS Joint Trial LKP: Dr. Friedrich Overkamp, Recklinghausen Zentralapotheke: Frau Dr. Ina-Maria Klut, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Projektmanagement: Dr. Nicole Weger- Wölfing (iOMEDICO)

56 Status Juni 2010: Positives Votum der EK Westfalen-Lippe 22 Zentren wurden genehmigt Seit Juli 2010: 19 Zentren eröffnet August 2010: FPI Seit August 2010: 11 Patientinnen rekrutiert geplant November 2010: Einreichung von 5 weiteren Zentren 1. Amendment

57 Studie 1st + 2nd line HER-2 negativ
BOLERO 2

58 Ansatzpunkte neuer zielgerichteter Medikamente
VEGFR VEGF P PI3K Akt mTOR Gefäß 1 2 H Tumorzelle P PI3K Akt mTOR P Shc Grb2 Sos Ras Raf MAPKK MAPK Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese 58

59 Ansatzpunkte neuer zielgerichteter Medikamente
EGF-Rezeptorblocker, z.B. Trastuzumab, Cetuximab, Panitumumab VEGFR VEGF P PI3K Akt mTOR Gefäß Bevacizumab 1 2 H Tumorzelle Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Lapatinib, Gefitinib, Erlotinib, Imatinib, Nilotinib, Dasatinib Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Lapatinib Gefitinib, Erlotinib, Imatinib, Nilotinib, Dasatinib P PI3K Akt mTOR P Shc Grb2 Sos Ras Raf MAPKK MAPK Temsirolimus, Everolimus Temsirolimus, Everolimus Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese 59

60 Cross-talk between signal transduction and endocrine pathways
Growth factor IGFR Oestrogen EGFR / HER2 Trastuzumab Lapatinib Plasma membrane P P P P Anastrozole Letrozole P SOS P PI3-K RAS RAF Cell survival Akt P MEK P ER p90RSK MAPK As depicted in this slide, cross talk exists between ER signaling and signal transduction pathways in endocrine resistant breast cancer. Fig. 1 Crosstalk between signal transduction pathways and ER signaling in endocrine-resistant breast cancer, with opportunities for targeted intervention. Estrogen (E2)-liganded ER activates E2-regulated genes in classical pathway (solid arrow), but following long-term tamoxifen therapy resistance can develop with bidirectional crosstalk (open arrows) between ER and growth factor receptors, with association of membrane bound ER with growth factor receptors, and/or IGFR or EGFR/HER2 activation of ER phosphorylation. Stars show various targeted therapies (AI, aromatase inhibitors; SERDs, selective estrogen receptor down-regulators; MoAb, monoclonal antibodies; TKI, tyrosine kinase inhibitor; FTI, farnesyltransferase inhibitor; CCI, cell cycle inhibitor). Breast cancer cells that coexpress ER and ErbB2 are less responsive to Selective Estrogen Receptor Down-Regulators and Aromatase Inhibitors. Growth factor signaling via the ErbB2/MAPK pathway and the IGFR/AKT pathway activates the ER through phosphorylation and activates the coactivator A1B1. Modulating these pathways by various signal transduction inhibitors may overcome the resistance to SERDs and AI. P P Cytoplasm P P P Basal transcription machinery P ER p160 CBP ER Nucleus ERE ER target gene transcription

61 BOLERO 2: Mögliche Vortherapien
Adjuvanz metastasierte Situation Letrozol o. Anastrozol RAD001 Exemestan Progress Chemotherapie, Tamoxifen, Fulvestrant möglich Chemotherapie oder endokrine Therapie Letrozol o. Anastrozol Progress RAD001 Exemestan Hauptkriterium: Progress unter Letrozol oder Anastrozol adjuvant: während der Therapie oder < 12 Monate nach Therapieende metastasiert: während der Therapie oder < 4 Wochen nach Therapieende Letrozol oder Anastrozol müssen nicht die letzte Therapie vor Studieneinschluss sein Adjuvante CT und maximal eine CT im metastasierten Setting möglich

62 Studie 2nd/3rd line HER-2 positiv
PHEREXA

63 PHEREXA Pertuzumab HERceptin Evaluation with XelodA

64 Study Title A multicentre randomized phase II study to compare the combination trastuzumab and capecitabine, with or without pertuzumab, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that has progressed after one line of trastuzumab-based therapy in the metastatic setting.

65 Pertuzumab: HER-Dimerisierungsinhibitor
Vorbehandlung: ≥ 3 Chemotherapien und Trastuzumab Overall response rate: % Clinical benefit rate: % Diarrhea Skin (other than rash) Nausea / vomiting Mucositis Pain Rash 63 % 27 % 30 % 32 % 35 % 26 % Gelmon ASCO 2008 abstr. 1026 HER, human epidermal growth factor receptor 65

66 trastuzumab + capecitabine
Study Design 1:1 Randomization trastuzumab + capecitabine A Open label study. Study drug treatment every 3 weeks until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity. R 450 pts B trastuzumab + capecitabine + pertuzumab 66 66 66

67 Regular treatment approach 1
trastuzumab capecitabine D1 D8 D15 etc. Group A pertuzumab trastuzumab capecitabine D1 D8 D15 etc. Group B 67

68 Coming up 2011: Denosumab neo-/ adjuvant
D-CARE

69 Präfusions-Osteoklast Vielkerniger Osteoklast Aktivierter Osteoklast
Viele Faktoren stimulieren die Expression von RANK-Ligand durch Osteoblasten CFU-M RANKL RANK Glukokortikoide PTH Präfusions-Osteoklast PGE2 Vitamin D IL-11 IL-6 Vielkerniger Osteoklast IL-1 PTHrP TNF- Many different factors can affect osteoclast activity, but RANK Ligand is required to mediate or permit their effects on bone resorption. Several factors (e.g., PTH, TNF, IL-1) stimulate the expression of RANK Ligand by cells of the osteoblast lineage and other cells (e.g., activated T cells), resulting in increased bone loss.1-3 Evidence from gene deletion and other studies indicates that RANK Ligand is an essential mediator of osteoclast activity.1,2 RANK Ligand is a key factor regulating osteoclastogenesis and bone resorption.1,2 Consistent with this are the following observations: Within bone, most receptors for hormones, growth factors, and cytokines are present on osteoblasts rather than osteoclasts, regardless of whether the predominant action of these factors is bone formation or bone resorption.2 Most osteotropic growth factors, hormones, and cytokines upregulate RANK Ligand mRNA expression in osteoblast cell lines and primary cell cultures.1,2 The anti-osteoclast effects of osteoprotegerin (OPG), the natural endogenous inhibitor of RANK Ligand, occur in normal animals and are consistent across various disease models.2 This reproducibility supports the idea that most osteoclast activating factors act indirectly via RANK Ligand.2 Abbreviations for factors listed on the slide: TNF- – tumor necrosis factor-alpha PTHrP – parathyroid hormone-related peptide PTH – parathyroid hormone IL-1, IL-6, IL-11 – interleukins-1, 6, and 11 PGE2 – prostaglandin E2 1. Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: 2. Kostenuik PJ, Shalhoub V. Curr Pharm Des. 2001;7: 3. Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292: Aktivierter Osteoklast Osteoblast CFU-M = colony forming unit macrophage Modifiziert nach Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292:

70 PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT Aktivierter Osteoklast
Der “Teufelskreis” der Knochendestruktion bei Knochenmetastasen RANKL RANK OPG Tumor zelle PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs Ca2+ The “vicious cycle” hypothesizes that tumor cells interact with the bone marrow microenvironment to drive bone destruction and tumor growth in a symbiotic relationship. Tumor cells secrete parathyroid-hormone-related peptide (PTHrP), which is the primary stimulator of osteoblast production of RANK Ligand1 PTHrP induces both the production of RANK Ligand and down-regulates OPG production by osteoblasts, thereby stimulating osteoclastogenesis2 Other factors produced and secreted by tumor cells (endothelin-1(ET-1), IL-6, prostaglandin E2, TNF, and macrophage colony-stimulating factor) also increase the expression of RANK Ligand1,4 The increased expression of RANK Ligand in the tumor environment leads to increased formation, activation and survival of osteoclasts, and resulting osteolytic lesions3 Osteolysis (process of bone resorption) then leads to the release of growth factors derived from bone, including: 1,2 transforming growth factor-β (TGF-β) insulin-like growth factors (IGFs) fibroblast growth factors (FGFs) platelet-derived growth factor (PDGF) bone morphogenetic proteins (BMPs) These factors increase the production of PTHrP or promote tumor growth directly1 Specifically, the growth factors bind to receptors on the surface of the tumor cells activating autophosphorylation and signaling through pathways involving SMAD (cytoplasmic mediators of most TGF-β signals) and mitogen-activated protein kinase (MAPK)2 Bone destruction increases local extracellular calcium (Ca2+) concentrations, which have also been shown to promote tumor growth and the production of PTHrP2 Thus, tumor-cell proliferation and production of PTHrP through the signaling of these pathways is promoted and the cycle continues Roodman GD, N Engl J Med ;350: Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer. 2002;2: Kitazawa S, et al. J Pathol. 2002;198:228–36. Guise TA, et al. Endocrin Rev. 1998;19:18-54. Aktivierter Osteoklast Osteoblasten modifiziert nach Roodman D, N Engl J Med 2004; 350:1655.

71 Inhibition des Teufelskreises der Tumor-induzierten Knochendestruktion
RANKL RANK Denosumab Tumor zelle Inhibition der Reifung PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs, Ca2+ Inhibition von Funktion und Überleben Osteoblasten modifiziert nach Roodman D. N Engl J Med 2004; 350:1655.

72 Coming up 2011 T-DM 1

73 T-DM1 - Ein neuer Ansatz zur zielgerichteten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms

74 T-DM1 - Wirkmechanismus und präklinische Daten

75 T-DM1: Das erste Konjugat aus Antikörper und Zytostatikum
Zielstruktur: HER2 Monoklonaler Antikörper: Trastuzumab Zytotoxische Substanz: DM1 Hoch potente Chemotherapie (Maytansin-Derivat) a Linker Systemisch stabil, zerbricht in Zielzelle

76 Einzigartiger, dualer Wirkmechanismus
T-DM1 vereint zwei Ansätze zur Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms Einzigartiger, dualer Wirkmechanismus Trastuzumab Biologische Eigenschaften Hemmt die HER2-Signaltübertragung und blockiert die Neubildung von Tumorzellen Markiert HER2-positive Tumorzellen für die Antikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität, ADCC* Hemmt HER2-shedding Zielgerichtete, intrazelluläre Freisetzung von DM1 T-DM1 bindet an den HER2-Rezeptor und wird internalisiert DM1 wird in der Zelle freigesetzt DM1 zerstört Tumorzellen durch Hemmung des Mikrotubuli-Aufbaus *ADCC=Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity

77 T-DM1 transportiert selektiv eine hoch toxische Substanz in die HER2-positive Tumorzelle
T-DM1 bindet an den HER2-Rezeptor Rezeptor-T-DM1-Komplex wird internalisiert Hoch wirksame, zytotoxische Substanz wird im Inneren der Zelle freigesetzt Einzigartiger, dualer Wirkmechanismus Trastuzumab-ähnliche Aktivität durch Bindung an HER2 Zielgerichtete, intrazelluläre Freisetzung von DM1

78 SAVE THE DATE

79 Herzlichen Dank für die gute Zusammenarbeit

80

81 BOLERO-3 (RAD001 W2301) Design – Phase III
RAD001 / Trastuzumab / Vinorelbin Vortherapie mit Taxanen, Resistenz gegen Trastuzumab* Stratifizierung nach Vortherapie mit Lapatinib PFS OS Response CBR Safety PK Biomarker RAD mg po täglich Vinorelbine 25 mg/m2 d 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg† d 1, 8, 15 Randomisierung 1:1 n = 572 Placebo Vinorelbine 25 mg/m2 d 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg+ d 1, 8, 15 * Trastuzumab-Resistenz: Progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der adjuvanten Therapie oder Progression während oder innerhalb von 4 Wochen nach Ende der metastasierten Therapie + Initialdosis 4 mg/kg (Tag 1, Zyklus 1) 39

82 Studienziele Primäres Ziel Sekundäre Studienziele Explorativ
Vergleich des progressionsfreien Überlebens zwischen RAD001 + Trastuzumab + Vinorelbin vs Trastuzumab + Vinorelbin Sekundäre Studienziele Gesamtüberleben Gesamtansprechen (ORR) Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG Performance Status Klinische Benefit Rate (CBR) Zeit bis zum Ansprechen und Dauer bis zum Ansprechen Einfluss von RAD001 auf die PK von Trastuzumab und Vinorelbin (Subgruppe) PK von RAD001 (Cmin, C2h) in einer Subgruppe Explorativ Tumorbiomarker und Genanalysen bzgl. mTOR-Signalweg und Apoptose

83 Wichtigste Einschlusskriterien
Nachgewiesenes lokal rezidiviertes (inoperables) oder metastasiertes MammaCa HER2+ Tumor (IHC 3+ oder FISH+) Messbare Erkrankung nach RECIST Vorherige Taxantherapie Resistenz auf Trastuzumab (muss nicht die letzte Therapie vor Einschluss in die Studie gewesen sein!, Gabe von Lapatinib ist möglich) In der Adjuvanz: Rezidiv während Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der Behandlung In der metastasierten Situation: Rezidiv während Behandlung oder innerhalb von 4 Wochen nach Ende der Behandlung Adäquate(r) Perfomance Status (0-2) und Laborwerte Linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≥ LLN LLN = lower limit of normal (unter Normwert)

84 Wichtigste Ausschlusskriterien
Vorherige Tumorbehandlung mit mTOR-Inhibitoren Mehr als 3 Chemotherapien im fortgeschrittenen Stadium Ausschließlich nicht-messbare Läsionen Strahlentherapie von ≥ 25% des Knochenmarks in den letzten 4 Wochen vor Randomisierung Vorgeschichte von Hirnmetastasen Einschränkung der gastrointestinalen Funktion, die zur signifikanten Veränderung in der RAD001-Absorption führen aktive kardiale Erkrankung oder Vorgeschichte einer kardialen Dysfunktion

85 Bildgebende Verfahren
CT / MRT (BfS-Genehmigung nötig!) Baseline (<3 Wochen vor Randomisierung): Thorax, Abdomen, Pelvis Tumor Assessment: alle 6 Wochen bis Progression Bei Abbruch der Therapie weiterhin Tumor Assessments bis Progression Auswertung nach RECIST  lokale Bewertung, aber Versand an Virtual Scopics (Training!) Schädel CT: nur falls bei Baseline falls Verdacht auf Hirnmetastasen Bone Scan Nur bei Baseline (<6 Wochen vor Randomisierung) Bei positivem Befund Nachverfolgung der Knochenläsionen mittels CT, MRT oder Röntgen im Abstand von 6 Wochen