Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Friedrich Overkamp 1. GEPARQUINTO (neoadjuvant) N=30 (21+9) GEPARQUINTO (neoadjuvant) N=30 (21+9) TEACH (Lapatinib adjuvant) N=8 TEACH (Lapatinib adjuvant)

Ähnliche Präsentationen


Präsentation zum Thema: "Friedrich Overkamp 1. GEPARQUINTO (neoadjuvant) N=30 (21+9) GEPARQUINTO (neoadjuvant) N=30 (21+9) TEACH (Lapatinib adjuvant) N=8 TEACH (Lapatinib adjuvant)"—  Präsentation transkript:

1 Friedrich Overkamp 1

2 GEPARQUINTO (neoadjuvant) N=30 (21+9) GEPARQUINTO (neoadjuvant) N=30 (21+9) TEACH (Lapatinib adjuvant) N=8 TEACH (Lapatinib adjuvant) N=8 BEATRICE (Bevacizumab adjuvant) N=15 BEATRICE (Bevacizumab adjuvant) N=15 BETH (Herceptin +/- Beva adjuvant) N=5 BETH (Herceptin +/- Beva adjuvant) N=5

3 Studie neoadjuvant HER-2 negativ

4 Ein Phase III Studienprogramm zur Kombination von Bevacizumab, Everolimus (RAD001) und Lapatinib mit einer neoadjuvanten Chemotherapie bei primärem Mammakarzinom GBG 44 – EudraCT-Nr Eine gemeinsame Studie der AGO Mamma und der GBG

5 Studiendesign I

6 Postoperative Behandlung: endokrine Therapie und / oder Bisphosphonate (N A T A N-Studie) Studiendesign II

7 Studie adjuvant HER-2 positiv

8 Studienrationale I Die meisten HER-2+ Frauen werden im adjuvanten Setting mit Trastuzumab für mindestens 1 Jahr behandelt. Trotzdem liegt die mittlere Rezidivrate nach der adjuvanten Herceptingabe bei 4% - 7% pro Jahr. Bislang ist noch keine anti-HER-2 Therapie nach der adjuvanten Trastuzumab-Gabe getestet worden. Neratinib ist ein viel versprechendes neues –nib für die Anwendung nach Herceptin.

9 Neratinib (HKI-272): Irreversibler oraler Tyrosinkinase Inhibitor EGFR erbB-2/HER2 Tyrosin- kinase Domain Rezeptor erbB-3erbB-4 Trastuzumab Lapatinib (reversibel) Neratinib (irreversibel)

10 Wirkstoff: Cyanoquinolin Formulierung: Oral Klasse: irreversibler ErbB-1 (EGFR), ErbB-2 (HER-2) und ErbB-4 Kinase-Inhibitor Mechanismus: covalente Bindung an die ErbB Rezeptoren an der ATP-Bindungsstelle und Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität Stop in G 0 /G 1 Phase Entwicklung:Phase I, II, III Erkrankungen: Brustkrebs, NSCLC Neratinib: Überblick HKI-272

11 Wichtigste unerwünschte Ereignisse Diarrhöe:89% –Grad 319% vorherige Trastuzumabtherapie (ArmA)27% keine vorherige Trastuzumabtherapie (Arm B)11% Übelkeit29% Erbrechen23% Müdigkeit16% Appetitlosigkeit15% Burstein et al., San Antonio Breast Cancer 2008, abstr. 37

12 Studienrationale II Es gibt bislang keine Evidenz für Kreuzresistenzen zwischen Neratinib und Trastuzumab. Die Effektivitätsdaten von Neratinib nach Trastuzumab sind sehr gut. Neratinib könnte folglich eine weitere Verbesserung der Heilungschance bewirken. Die Toxizität scheint moderat und handelbar. Plazebokontrolle ist akzeptabel, da in dieser Situation normalerweise keine Therapie erfolgt.

13 Study At-a-Glance: 3004 (adjuvant) Placebo 1x p.o. tgl. x 1 Jahr Randomisierung n ~ 3850 Neratinib 240 mg p.o. tgl. x 1 Jahr (Neo-) Adjuvante zytotoxische Behandlung von erbB-2+ Brustkrebs Patienten müssen die adjuvante Trastuzumabtherapie vollendet haben Lymphknoten – /+ Stadium I-IIIc ER/PgR +/- Multizentrisch, doppelt blind, plazebo- kontrolliert Primärer Endpunkt: Disease Free Survival n=3850 Quelle:

14 Coming up 2011: Studie adjuvant HER-2 positiv

15 PrefHer Studie A randomized, multi-centre crossover study to evaluate patient preference and Health care Provider (HCP) satisfaction of trastuzumab subcutaneous (SC) ad- ministration in HER2-positive early breast cancer MO22982

16 PrefHer-Studie (MO22982) Studiendesign HER2+ EBC Patientinnen nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie R 1:1 IV HerceptinSC Herceptin IV Herceptin SC Herceptin Q1 Q2 Komplettierung auf 1 Jahr mit i.v. Herceptin IV Herceptin N = 200 D = 50 (15 Zentren) Q1: Fragebogen, um Faktoren zu erfassen, die die Präferenz beeinflussen Q2: Fragebogen, um die Präferenz der Patientinnen für die s.c.- oder i.v.- Applikation zu erfassen Primäres Studienziel : Patientenpräferenz Sekundäre Studienziele: HCP Zufriedenheit, HCP Meinung hinsichtlich Ressourcensparung, Sicherheit und Wirksamkeit (DFS) Komplettierung auf 1 Jahr mit i.v. Herceptin

17 Herceptin s.c. Injektionsdevice MyDose Ein Batterie-getriebener Motor stellt die gleichmäßige s.c.-Injektion von Herceptin über ca. 5 min sicher. Die Nadel wird erst bei Start der Injektion ausgefahren und nach dem Ende ins Gehäuse zurückgezogen. Eine LED-Leuchte zeigt den Status der Injektion an. Das transparente Fenster ermöglicht eine Erfolgkontrolle der Injektion.

18 Studie 1st line HER-2 negativ

19

20 CARIN Rationale Die Addition von Bevacizumab zu Capecitabin hat in der first-line Therapie des metastasierten HER2- negativen Mammakarzinoms zu einem signifikant verlängerten PFS geführt. Weitere Verbesserung des PFS durch die zusätzliche Kombination mit Vinorelbin. Die Dreierkombination Capecitabin, Bevacizumab und Vinorelbin vereint mehrere Wirkansätze bestehend aus Hemmung der DNA -Synthese, Mitosehemmung und Inhibition der Angiogenese

21 CARIN Indikation Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom in der Erstlinientherapie, Einschluß von Patientinnen mit alleinigen nicht-messbaren Metastasen (z.B. ossär, peritoneal) erlaubt Strata Anthrazyklin und/oder Taxan: vorbehandelt vs. nicht vorbehandelt Hormonrezeptorstaus: ER und/oder PR positiv vs. ER und PR negativ

22 CARIN Behandlungsablauf Vinorelbin25 mg/qmTage 1+8 Capecitabin2000 mg/qmTage 1-14 Bevacizumab15 mg/kgTag 1 A / PD B / PD Arm n=400

23 CARIN Begleitprojekt – Tumorbank Ziele des Projektes Erstellung einer AIO-Tumorgewebebank an der Universität Dresden Validierung von prädiktiven und prognostischen Faktoren potentieller Targets Aktueller Stand: 106 Gewebeblöcke von 150 gemeldeten Patienten Begleitprojekt – Epigenetische Untersuchungen Ziele des Projektes Untersuchungen von Plasma DNA Proben auf epigenetische Modifikationen vor und während der CARIN-Therapie Identifikation potentieller Biomarker für Vorhersagen von Sensitivität und Resistenzen gegenüber der CARIN- Therapie Aktueller Status:254 Blutproben von 62 Patienten

24 Erste Trends im Vergleich zu RIBBON-1 Medianes Alter bei Therapiebeginn Arm A = 60,5 (34-82) Arm B = 62 (34-82) Performance Status –ECOG 053 % –ECOG 128 % –ECOG 2 2 % –Missing16 % Tripple negativ: 19.1 %

25 CARIN Sicherheitsanalyse Im Vinorelbin-haltigen Arm B vermehrt auftretende AEs / SAEs

26 CARIN Mehr AEs im Vinorelbin-haltigen Arm B (insgesamt n= 1151) –Arm A n=467, Arm B n= 684 (41% vs. 59%) 3-fache Anzahl AEs mit Auswirkungen auf das blutbildende System (67 vs. 169) 1,8-facher Anstieg der AEs im GIT Leicht vermehrte Erkrankungen des Nervensystems, insbesondere Obstipation, Polyneuropathien durch i.v. Applikation von Vinorelbin vermehrtes Auftreten von Lokalreaktionen am Applikationsort Vinorelbin verursacht erwartungsgemäß zusätzliche NW

27 CARIN Kein vermehrtes Auftreten von Infektionen zusätzliche Nebenwirkungen führen nicht zu vermehrten Therapieabbrüchen geringere Zahl von Studienabbrüchen aufgrund Tumorprogression in Arm B

28 CARIN Stand des Projektes Initiierte Zentren: 68 Ø Rekrutierungsrate/Monat: ca. 17 Pat. Rekrutierung: 343 Pat.

29 Intermezzo

30 Sustained angiogenesis: a necessary step in tumour progression Turning on the angiogenic switch leads to neovascularisation, as shown in a rat tumour model Tipping the balance to turn on angiogenesis Inhibitors (e.g. thrombospondin-1, angiostatin, interferon-α, -ß) Activators (e.g. VEGF, bFGF, IL-8) OFF ON 1–2mm Day 0Day mm1mm Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; Naumov, et al. JNCI 2006

31 Tumour cells are able to recruit their own vasculature VEGF, Ang-2, bFGF Endothelial cell Tumour cell

32 Tumour cells are able to recruit their own vasculature VEGF, Ang-2, bFGF Endothelial cell Tumour cell

33 AKT Factors secreted by tumour cells stimulate endothelial cells Sos Grb2Shc AKT PDK1 Proliferation Apoptosis Survival Angiogenesis PI3K VEGF-R VEGF RAS Raf Endothelial cell membrane MAPK MEK MAPK

34 Pericytes are an important component in mature vasculature PDGF, TGF- Pericyte Endothelial cell Tumour cell

35 Pericytes are an important component in mature vasculature Tumour cell PDGF, TGF- Pericyte Endothelial cell

36 AKT Endothelial cells secrete growth factors that signal to pericytes Sos Grb2Shc AKT PDK1 ProliferationAngiogenesis PI3K PDGF-R PDGF RAS MEK Raf Pericyte cell membrane Apoptosis Survival MAPK

37 Proliferating endothelial cells may also signal to tumour cells Paracrine factors Pericyte Endothelial cell Tumour cell Tumour cell membrane

38 JNK Rac1 Sos Grb2ShcRAS Growth factors produced by proliferating endothelial cells may also benefit tumour cells AKT PDK1 Proliferation Apoptosis Survival Angiogenesis PI3K Raf Src AKT FAK Multiple growth factors MEK Tumour cell membrane MAPK JNK

39 AKT Targeting tumour angiogenesis: signalling kinase inhibitors MEK Raf Sos Grb2ShcRAS AKT PI3K PDK1 MEK Raf MAPK Sos Grb2ShcRAS PI3K PDK1 AKT ProliferationAngiogenesis Apoptosis Survival MAPK mTOR

40 AKT MAPK Targeting tumour angiogenesis: VEGF receptor blockade MEK Raf Sos Grb2ShcRAS PI3K PDK1 Proliferation Angiogenesis Apoptosis Survival VEGFR AKT

41 MAPK Targeting tumour angiogenesis: precise VEGF inhibition with bevacizumab MEK Raf Sos Grb2ShcRAS AKT PI3K PDK1 ProliferationAngiogenesis Apoptosis Survival VEGF

42 Anti-VEGF therapy: phase III data reported Bevacizumab Monoclonal antibody VEGF AxitinibTKI VEGFR-1,2; PDGFR CediranibTKI VEGFR-1,2,3; PDGFR; c-Kit / PazopanibTKIVEGFR-2 SorafenibTKI VEGFR-2,3; PDGFRB; bRAF; c-Kit / SunitinibTKI VEGFR-1,2; PDGFRA/B; c-Kit VandetanibTKI VEGFR-2,3; EGFR; RET / VatalanibTKI VEGFR-1,2,3; PDGFRB / mBC Class of agent mCRCGastricHCC Advanced melanoma Advanced NSCLC Front-line ovarian Pancreatic/ NET Prostate mRCC Primary endpoint met and/or licensed indication No significant clinical benefit Primary endpoint not met; secondary efficacy endpoint only GIST Target Thyroid

43 Studie 2nd/3rd line HER-2 negativ

44 Schema

45 Design Offene, multizentrische, randomisierte Studie der Phase II Anzahl Prüfzentren: 30 Anzahl Patientinnen: 140 Rekrutierungszeit: 1 Jahr Behandlungszeit: bis Progress/Toxizität (6 Monate geschätztes medianes Überleben) Follow-up: 1 Jahr (vierteljährlich)

46 Zielparameter Primär: -Progressionsfreies Überleben (PFS) mit der Kombinationsbehandlung mit Paclitaxel und Sorafenib Sekundär: -Klinische Wirkung (CR+PR+SD) -Gesamtansprechrate (CR+PR) -Zeit bis zur Progression (TTP) -Zeit bis Behandlung (TTT) -Gesamtüberlebensrate (OS) -Sicherheit/Nebenwirkungen

47 Wichtigste Einschlusskriterien Allgemein: Chemotherapie in zweiter oder dritter Behandlungslinie (Stratizifierung); Patientinnen mit messbarer Erkrankung Tumorstatus: Mindestens eine eindimensionale messbare Läsion (RECIST) Histol. oder zytol. gesichertes HER-2/neu negatives Adenokarzinom der Brust Keine Vorbehandlung eines Lokalrezidives oder metastasierten Erkrankung mit TKIs oder mit Wirkstoffen gegen proangiogene Faktoren außer Bevacizumab. (Stratifizierung)

48 Ausschlusskriterien: Nicht erlaubte Therapien Zusätzliche antitumorale Chemotherapie, Hormontherapie oder Immuntherapie während der Studie oder innerhalb von 3 Wochen vor Eintritt in die Studie. Größere Operationen innerhalb von 4 Wochen von Eintritt in die Studie. Autologe Knochenmark- oder Stammzelltransplantation innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie

49 Behandlung mit unkonventionellen Therapien Unterstützende Maßnahmen für bereits bestehende Erkrankungen (z.B. Bisphosphonate wg Knochenmetastasen) Palliative Radiotherapie 1.Kein PD 2.<10% des Knochenmarks bestrahlt 3.Keine Zielläsion Erlaubte Begleittherapien

50 Dosissteigerung während der ersten 3 Zyklen (Einschleichung) Dosissteigerung in 3 Zyklen Zyklus 1: 200 mg po morgens und abends (alle 12 Std.) Tagesdosis: 400 mg Zyklus 2: 200 mg po morgens, 400 mg po abends Tagesdosis: 600 mg Zyklus 3: 400 mg po morgens, 400 mg po abends Tagesdosis: 800 mg

51 Dosismodifikation bei Toxizitäten Dosisreduktion bei Auftreten von Sorafenib-assoziierten Toxizitäten (Grad 3) auf Dosisstufe -1 oder -2 empfohlen Re-Eskalation über Dosisstufe 1b auf Dosisstufe 0 bei abgeklungener Toxizität (< Grad 2) Dosisstufe 02 x 400 mg (2 Tabletten bid) Dosisstufe mg (2 Tabletten qd) Dosisstufe mg jeden 2. Tag Dosisstufe 1b (Re-Eskalation) 400 mg morgens, 200 mg abends

52 Wichtigste Untersuchungen - Flow Chart ScreeningZyklusEOTSafety FU 28d7d1 d8 d15 d22 d+7 d+30 d¼ jährl Vital Signs XXXX HER 2 Status X Tumorstatus X-alle 8 Wochen-X**X*** Hämatologie XX* Klin. Chemie XX* Paclitaxel XXX Sorafenib -kontinuierlich- Überl.status X * Folgezyklus** > 6 Wochen*** kein CT an EOT

53 PASO Begleitprojekt – Epigenetische Untersuchungen Ziel des Begleitprojektes: Untersuchungen von Plasma DNA Proben auf epigenetische Modifikationen vor und während der PASO- Therapie Identifikation potentieller Biomarker für Vorhersagen von Sensitivität und Resistenzen gegenüber der PASO-Therapie Identifikation potentieller Biomarker für erweiterte Diagnostische Verfahren im Verlauf der PASO-Therapie

54 PASO Begleitprojekt – Epigenetik: was ist zu tun? Blutabnahme (9ml) in praxiseigene EDTA-Röhrchen Wichtig: 1. Abnahme vor Therapiebeginn Patienteneinwilligungserklärung Beschriftung der Blutröhrchen mit Etiketten von iOMEDICO AG (Abnahmedatum, Random.-nummer) Praxis EDTA- Röhrchen Etikett PASO-Studie Datum Nummer Weitere Blutabnahmen: an Tag 1 der Zyklen 2, 4, 6, 8, 10,12 und EOT

55 Sponsor: Gesellschaft für Medizinische Innovation – Hämatologie und Onkologie mbH (GMIHO) AIO / AKS Joint Trial LKP: Dr. Friedrich Overkamp, Recklinghausen Zentralapotheke: Frau Dr. Ina-Maria Klut, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Projektmanagement: Dr. Nicole Weger- Wölfing (iOMEDICO)

56 Status Juni 2010: Positives Votum der EK Westfalen-Lippe 22 Zentren wurden genehmigt Seit Juli 2010: 19 Zentren eröffnet August 2010: FPI Seit August 2010: 11 Patientinnen rekrutiert geplant November 2010: Einreichung von 5 weiteren Zentren 1. Amendment

57 Studie 1st + 2nd line HER-2 negativ

58 Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese P Shc Grb2 SosRas Raf MAPKK MAPK P P PI3K Akt mTOR P 21 H Ansatzpunkte neuer zielgerichteter Medikamente Tumorzelle VEGFR VEGF P PI3K Akt P mTOR Gefäß

59 Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese P Shc Grb2 SosRas Raf MAPKK MAPK P P PI3K Akt mTOR P 21 EGF-Rezeptorblocker, z.B. Trastuzumab, Cetuximab, Panitumumab H Ansatzpunkte neuer zielgerichteter Medikamente Tumorzelle VEGFR VEGF P PI3K Akt P mTOR Gefäß Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Lapatinib Gefitinib, Erlotinib, Imatinib, Nilotinib, Dasatinib Temsirolimus, Everolimus Bevacizumab Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Lapatinib, Gefitinib, Erlotinib, Imatinib, Nilotinib, Dasatinib Temsirolimus, Everolimus

60 Cross-talk between signal transduction and endocrine pathways SOS RAS RAF Basal transcription machinery p160 EREER target gene transcription ER CBP P P P P ER P p90 RSK Akt P MAPK P Cell survival Cytoplasm Nucleus ERPI3-K P P P P P P MEK P Plasma membrane Anastrozole Letrozole Trastuzumab Lapatinib EGFR / HER2 IGFR Growth factor Oestrogen

61 61 BOLERO 2: Mögliche Vortherapien Adjuvanz metastasierte Situation RAD001 Exemestan Letrozol o. Anastrozol RAD001 Exemestan Chemotherapie oder endokrine Therapie Hauptkriterium: Progress unter Letrozol oder Anastrozol adjuvant: während der Therapie oder < 12 Monate nach Therapieende metastasiert: während der Therapie oder < 4 Wochen nach Therapieende Letrozol oder Anastrozol müssen nicht die letzte Therapie vor Studieneinschluss sein Adjuvante CT und maximal eine CT im metastasierten Setting möglich Chemotherapie, Tamoxifen, Fulvestrant möglich Progress Letrozol o. Anastrozol

62 Studie 2nd/3rd line HER-2 positiv

63 PHEREXA Pertuzumab HERceptin Evaluation with XelodA

64 64 Study Title A multicentre randomized phase II study to compare the combination trastuzumab and capecitabine, with or without pertuzumab, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that has progressed after one line of trastuzumab-based therapy in the metastatic setting.

65 HER, human epidermal growth factor receptor Pertuzumab: HER-Dimerisierungsinhibitor Pertuzumab Overall response rate: 18.2% Clinical benefit rate: 39.4% Vorbehandlung: 3 Chemotherapien und Trastuzumab Diarrhea Skin (other than rash) Nausea / vomiting Mucositis Pain Rash 63 % 27 % 30 % 32 % 35 % 26 % Gelmon ASCO 2008 abstr. 1026

66 Study Design R trastuzumab + capecitabine trastuzumab + capecitabine + pertuzumab Open label study. Study drug treatment every 3 weeks until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity. A B 450 pts 1:1 Randomization 66

67 Regular treatment approach 1 trastuzumab capecitabine D1D8D15D1D8 etc. Group A Group B pertuzumab trastuzumab capecitabine D1D8D15D1D8 etc. 67

68 Coming up 2011: Denosumab neo-/ adjuvant

69 Osteoblast Aktivierter Osteoklast TNF- TNF- PTH IL-1 PTHrP Glukokortikoide Vitamin D PGE 2 IL-11 RANKL RANK Modifiziert nach Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292: Viele Faktoren stimulieren die Expression von RANK-Ligand durch Osteoblasten IL-6 Präfusions-Osteoklast CFU-M Vielkerniger Osteoklast CFU-M = colony forming unit macrophage

70 Der Teufelskreis der Knochendestruktion bei Knochenmetastasen PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT Osteoblasten PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs Tumor zelle Ca 2+ RANKL RANK OPG modifiziert nach Roodman D, N Engl J Med 2004; 350:1655. Aktivierter Osteoklast

71 PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs, Ca 2+ Inhibition des Teufelskreises der Tumor-induzierten Knochendestruktion Osteoblasten RANKL RANK Denosumab Tumor zelle modifiziert nach Roodman D. N Engl J Med 2004; 350:1655. Inhibition der Reifung Inhibition von Funktion und Überleben

72 Coming up 2011

73 T-DM1 - Ein neuer Ansatz zur zielgerichteten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms

74 T-DM1 - Wirkmechanismus und präklinische Daten

75 T-DM1: Das erste Konjugat aus Antikörper und Zytostatikum Zielstruktur: HER2 Monoklonaler Antikörper: Trastuzumab Zytotoxische Substanz: DM1 Hoch potente Chemotherapie (Maytansin-Derivat) Linker Systemisch stabil, zerbricht in Zielzelle a

76 T-DM1 vereint zwei Ansätze zur Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms *ADCC=Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity Trastuzumab Biologische Eigenschaften Hemmt die HER2-Signaltübertragung und blockiert die Neubildung von Tumorzellen Markiert HER2-positive Tumorzellen für die Antikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität, ADCC* Hemmt HER2-shedding Zielgerichtete, intrazelluläre Freisetzung von DM1 T-DM1 bindet an den HER2-Rezeptor und wird internalisiert DM1 wird in der Zelle freigesetzt DM1 zerstört Tumorzellen durch Hemmung des Mikrotubuli-Aufbaus Einzigartiger, dualer Wirkmechanismus

77 T-DM1 bindet an den HER2-Rezeptor Rezeptor-T-DM1-Komplex wird internalisiert Hoch wirksame, zytotoxische Substanz wird im Inneren der Zelle freigesetzt T-DM1 transportiert selektiv eine hoch toxische Substanz in die HER2-positive Tumorzelle Trastuzumab-ähnliche Aktivität durch Bindung an HER2 Zielgerichtete, intrazelluläre Freisetzung von DM1 Einzigartiger, dualer Wirkmechanismus

78

79

80

81 * Trastuzumab-Resistenz: Progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der adjuvanten Therapie oder Progression während oder innerhalb von 4 Wochen nach Ende der metastasierten Therapie RAD001 5 mg po täglich Vinorelbine 25 mg/m 2 d 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg d 1, 8, 15 Placebo Vinorelbine 25 mg/m 2 d 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg + d 1, 8, 15 RAD001 / Trastuzumab / Vinorelbin Vortherapie mit Taxanen, Resistenz gegen Trastuzumab* Stratifizierung nach Vortherapie mit Lapatinib PFS OS Response CBR Safety PK Biomarker 39 BOLERO-3 (RAD001 W2301) Design – Phase III Randomisierung 1:1 n = Initialdosis 4 mg/kg (Tag 1, Zyklus 1)

82 Studienziele Primäres Ziel Vergleich des progressionsfreien Überlebens zwischen RAD001 + Trastuzumab + Vinorelbin vs Trastuzumab + Vinorelbin Sekundäre Studienziele Gesamtüberleben Gesamtansprechen (ORR) Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG Performance Status Klinische Benefit Rate (CBR) Zeit bis zum Ansprechen und Dauer bis zum Ansprechen Einfluss von RAD001 auf die PK von Trastuzumab und Vinorelbin (Subgruppe) PK von RAD001 (Cmin, C2h) in einer Subgruppe Explorativ Tumorbiomarker und Genanalysen bzgl. mTOR-Signalweg und Apoptose

83 Wichtigste Einschlusskriterien Nachgewiesenes lokal rezidiviertes (inoperables) oder metastasiertes MammaCa HER2 + Tumor (IHC 3 + oder FISH + ) Messbare Erkrankung nach RECIST Vorherige Taxantherapie Resistenz auf Trastuzumab (muss nicht die letzte Therapie vor Einschluss in die Studie gewesen sein!, Gabe von Lapatinib ist möglich) In der Adjuvanz: Rezidiv während Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der Behandlung In der metastasierten Situation: Rezidiv während Behandlung oder innerhalb von 4 Wochen nach Ende der Behandlung Adäquate(r) Perfomance Status (0-2) und Laborwerte Linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) LLN LLN = lower limit of normal (unter Normwert)

84 Wichtigste Ausschlusskriterien Vorherige Tumorbehandlung mit mTOR-Inhibitoren Mehr als 3 Chemotherapien im fortgeschrittenen Stadium Ausschließlich nicht-messbare Läsionen Strahlentherapie von 25% des Knochenmarks in den letzten 4 Wochen vor Randomisierung Vorgeschichte von Hirnmetastasen Einschränkung der gastrointestinalen Funktion, die zur signifikanten Veränderung in der RAD001-Absorption führen aktive kardiale Erkrankung oder Vorgeschichte einer kardialen Dysfunktion

85 Bildgebende Verfahren CT / MRT (BfS-Genehmigung nötig!) Baseline (<3 Wochen vor Randomisierung): Thorax, Abdomen, Pelvis Tumor Assessment: alle 6 Wochen bis Progression Bei Abbruch der Therapie weiterhin Tumor Assessments bis Progression Auswertung nach RECIST lokale Bewertung, aber Versand an Virtual Scopics (Training!) Schädel CT: nur falls bei Baseline falls Verdacht auf Hirnmetastasen Bone Scan Nur bei Baseline (<6 Wochen vor Randomisierung) Bei positivem Befund Nachverfolgung der Knochenläsionen mittels CT, MRT oder Röntgen im Abstand von 6 Wochen


Herunterladen ppt "Friedrich Overkamp 1. GEPARQUINTO (neoadjuvant) N=30 (21+9) GEPARQUINTO (neoadjuvant) N=30 (21+9) TEACH (Lapatinib adjuvant) N=8 TEACH (Lapatinib adjuvant)"

Ähnliche Präsentationen


Google-Anzeigen