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Chemotherapie Effektivitätserfassung Hauptziel der Chemotherapie: Überlebensverlängerung Therapieerfolg – messbarer Tumor CRKomplette Remission: Tu nicht.

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Präsentation zum Thema: "Chemotherapie Effektivitätserfassung Hauptziel der Chemotherapie: Überlebensverlängerung Therapieerfolg – messbarer Tumor CRKomplette Remission: Tu nicht."—  Präsentation transkript:

1 Chemotherapie Effektivitätserfassung Hauptziel der Chemotherapie: Überlebensverlängerung Therapieerfolg – messbarer Tumor CRKomplette Remission: Tu nicht mehr nachweisbar, 4 Wo NEDNo evidence of disease: Tumorfreiheit n. zusätzl. Chirurgie PRWHO Rückgang 50%, RECIST >30%, Dauer 4 Wo NCNo change: Abnahme <50%, Zunahme <25% für 4 Wo PDProgress: neue Manifestationen u/o Zunahme >25% DFSDisease free survival - Krankheitsfreies Überleben PFSProgress free survival - Therapiebeginn bis Progress OSOverall survival: Gesamtüberleben Üblicherweise mediane Überlebensdaten 2008 KRK Ü 080116

2 Chemotherapie Effektivitätserfassung Hauptziel der (Chemo)Therapie: Überlebensverlängerung Was zählt mehr: PFS oder Gesamtüberleben? PFSRemissionen und PFS spiegeln primär die Effektivität (Chemo)Therapie gut wider Aber: Zweit- & Dritttherapien oft mit großem Einfluss auf das Überleben Anstieg des PFS nicht automatisch verlängertes Überleben IdealGesamtüberleben steigt unter der Therapie an, sei es als einzige oder als Abfolge von Therapien PFS besonders aussagekräftig, wenn Metaanalysen einen Überlebensgewinn beweisen! Beispiele Melanom: negativ, KRK: wohl positiv 2008 KRK Ü 080116

3 KRK: Strahlen- & Chemotherapie & AK Strahlentherapie Indiziert bei lokalen Tu-Manifestationen Primär-Tu: praktisch immer in Komb. mit Chemotherap. Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung oder adjuvant bei Lokal-Tu in Kombination mit Strahlentherapie Antikörper praktisch immer in Kombination mit Chemotherapie Verstärkung der Wirkung der Chemotherapie Ausnahme – Cetuximab Mono in Einzelfällen. KRK Ü 060204 g

4 Kolonkarzinom: Adjuvante Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie beim KK* Δ 5-J-ÜLRIndikation ADJ Stadium I Prognose exzellentnein Stadium II (T3/T4/N0/M0)+1%nein Stadium III (T1-4/N1-2/M0)+13-15%ja 1-4 LK positiv+13%ja 5 LK positiv+15%ja Subgruppe II mit Ileus, Perforation etc ja sehr schlechte Prognose, daher hier Vorgehen wie im Stadium III akzeptiert *Metaanalyse von Gill et al., JCO 2004 2006 KRK ADJ 061019

5 Kolonkarzinom: Adjuvante Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie beim KK 2007 Indikation ADJ Stadium I Prognose exzellentnein Stadium II (T3/T4/N0/M0) Standardrisikonein Hochrisiko (Perforation, Ileus etc.)ja Stadium III (T1-4/N1-2/M0)ja Stadium IV – echt R0 (n. Chemo, Op)nein Wahl der Therapie individuell: FA/FU: Bolus/Infusion, Capecitabin, UFT & FA/FU/Oxaliplatin 2006 KRK 061019

6 Metastasiertes KRK warum Chemotherapie? Chemotherapie und Überleben (Ergebnisse von Phase III-Studien) Best Supportive Care (BSC) 4 - 6 Mo 5-Fluorouracil (5-FU) Bolus 8 - 11 Mo Folinsäre (FA)/5-FU Bolus11 - 13 Mo FA/5-FU-HD-Infusion12 - 14 Mo FA/5-FU-Bolus + Irinotecan (CPT)15 - 16 Mo FA/5-FU-Inf. + Irinotecan17 - 22 Mo FA/5-FU-Inf. + Oxaliplatin16 - 22 Mo FA/5-FU-Bolus + Irinotecan + Bevacizumab (Bev)20,3 Mo FA/FU/CPT oder FA/FU/OXA + Bev/Cetuximab>25 Mo? Wichtig: Patient muss im Laufe der Behandlung von allen 3 Säulen der Basistherapie: FA/FU, CPT & OXA profitieren Wichtig: Inkorporation der AK Bevacizumab und Cetuximab! KRK Allg. 050601

7 KRK: Folinsäure/5-FU plus Irinotecan FA/FU/Irinotecan in Phase-III-Studien PTKJahrPat.RRTTPMed.ÜLZ SaltzIFL200023139 % 7,0 Mo14,8 Mo GoldbergIFL200326430 % 6,9 Mo14,8 Mo HurwitzIFL200441135 % 7,1 Mo15,6 Mo DouillardFOLFIRI200019949 % 6,7 Mo17,4 Mo TournigandFOLFIRI200210657 % 8,4 Mo20,4 Mo KöhneFOLFIRI200321554 % 8,5 Mo20,1 Mo GroßhadernFOLFIRI 200524945 % 8,7 Mo 21,1 Mo Auch in randomisierten Studien hohe Remissionsraten (30 – 57%) IFLProtokoll mit 5-FU als Bolusgabe FOLFIRIProtokoll mit 5-FU als Infusion über 24 bzw. 48 h 2006 KRK P3 060201

8 KRK: Folinsäure/5-FU plus Oxaliplatin Ergebnisse FA/FU/Oxaliplatin in Phase-III-Studien PTKJahrPat.RRTTPMed.ÜLZ De GramontFOLFOX200021051 %9,0 Mo16,2 Mo GrotheyFOLFOX200211448 %7,9 Mo20,4 Mo TournigandFOLFOX200410956 %8,9 Mo21,5 Mo GoldbergFOLFOX200426945 %8,7 Mo19,5 Mo Auch in randomisierten Studien hohe Remissionsraten (45 – 56 %) FOLFOXOxaliplatin mit 5-FU als Infusion (AIO o. franz PTK) 2006 KRK P3 060201

9 KRK: Welche First line Therapie? Beginn mit FOLFIRI oder FOLFOX?* FOLFIRIProgressFOLFOX versus FOLFOXProgressFOLFIRI FOLFIRIFOLFOX Dosierungen FOLinsäureFOLinsäure 200 mg/m 2 über 2 h 5-FU5-FU 2400 - 3000 mg/m 2 über 46 h IRInotecan 180 mg/m 2 OXaliplatin 100 mg/m 2 alle 2 Wo bis Progress *Tournigand et al., J Clin Oncol 22, 229, 2004 206 –KRK P3 060201

10 KRK: Welche First line Therapie? Beginn mit FOLFIRI oder FOLFOX?* RR 1P F SRR 2Med.ÜLZ FOLFIRI/FOLFOX56%8,5 Mo15%21,5 Mo (n = 109) FOLFOX/FOLFIRI54%8,0 Mo 4%20,6 Mo (n = 111) 28/226 vollständige Metastasen-Resektion Gesamtüberleben keine Unterschiede! *Tournigand et al., J Clin Oncol 22, 229, 2004 2004-KRK-P3 040330

11 KRK: Sequenzielle Therapie & Überleben StudiePatienten mitMedianes FA/FU + CPT + OXAÜberleben Saltz et al., 2000 5 %14,8 Mo Douillard et al., 2000 16 %17,4 Mo De Gramont et al., 2000 29 %16,2 Mo Giacchetti et al., 2000 60 %19,4 Mo Tournigand et al, 2001 68 %21,0 Mo Grothey et al., 2002 75 %21,4 Mo Nach Grothey 2003 KRK P3 031007

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16 KRK: Cetuximab (C225) Phase III: 2nd line C225 + CPT-11 versus C225* Ergebnisse C225 plus CPT-11C225 Mono N = 218N = 111 RR = PR17,9% (CI 13,0-27,7%) 9,9% (CI 5,0-17,1%) TTP126 d45 d Med. ÜLZ8,6 Mo6,9 Mo** **In Arm B nach Progress Cross-over in Arm A (+CPT) erlaubt! *Cunningham et al., New Engl J Med 351, 2004 051109 KRK AK P3

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18 KRK: Cetuximab (C-225) Phase II: Second line Cetuximab Mono* Patients refractory to 5-FU, Irinotecan, and Oxaliplatin (N=346)** Akneiformer Hautausschlag und Therapieerfolg Hautausschlag Grade 1-4 90%, Grade 3&4 6% KeinerGrad 1Grad 2Grad 3 (n=35) (n=138) (n=153) (n=20) Remissionsrate (%)07,217,020,0 Mediane ÜLZ (Mo)1,74,98,911,5 *Lenz et al., Proc. ASCO GI Symp., #225, 2005 20053 KRK AK 050227

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21 KRK: Bevacizumab (BEV) Phase III: IFL (CPT/FA/FU)/Placebo versus IFL/BV* Bevacizumab rhuMAb gegen vascular endothelial growth factor (VEGF) KRK First-line Therapie N = 815!! PlaceboBevacizumab CPT/FA/FU (IFL = Saltz-PTK) *Hurwitz, New Engl J Med 350:2335-2342, 2004 2005 KRK P3 050302

22 KRK: Bevacizumab (BEV) Phase III: IFL (CPT/FA/FU)/Placebo vs IFL/Bevacizumab** Ergebnisse IFL/Placebo pIFL/Bevacizumab N = 412N = 403 RR = CR/PR34,8 % 0,0029 44,8 % PFS6,24 Mo <0,00001 10,6 Mo Med. ÜLZ15,6 Mo 0,00003 20,3 Mo Gr.3 Hypertonie2,3%10,9% Gr.3/4 Blutungen2,5% 3,1% GI-Perforation06 oder 8 (?) *Hurwitz, New Engl J Med 350:2335-2342, 2004 2005 KRK P3 050302

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25 KRK: Folinsäure/5-FU plus CPT-11 FA/FU/CPT ± Bevacizumab in Phase-III-Studien PTKJahrPat.RRTTPMed.ÜLZ SaltzIFL200023139 % 7,0 Mo14,8 Mo GoldbergIFL200326430 % 6,9 Mo14,8 Mo HurwitzIFL200441135 % 7,1 Mo15,6 Mo DouillardFOLFIRI200019949 % 6,7 Mo17,4 Mo TournigandFOLFIRI200210657 % 8,4 Mo20,4 Mo KöhneFOLFIRI200321554 % 8,5 Mo20,1 Mo FIRE Med,III GHFOLFIRI 200524945 % 8,7 Mo21,1 Mo Hurwitz +BEVIFL200440345 %10,9 Mo20,3 Mo Bolus-5-FU (IFL) + BEV = 5-FU-Infusion (FOLFIRI) 2005 KRK P3 050227

26 KRK: Alleinige Antikörpertherapie Randomisierte Studie BSC ± Cetuximab* Alle Pat. EGFR +, mindestens 2 Vortherapien: FU-basiert, Iri, Oxa BCS + CetuximabBSC HR, p-Wert Mediane ÜLZ6,1 Mo4,6 Mo HR 0,77; p = 0,0046 PFS median1,9 Mo1,8 Mo HR 0,68; p < 0,0001 PFS nach 6 Monaten15%3 % Krankheitskontrolle 35,9%10,2% p < 0,0001 Lebensqualität Physische Funktion5,4 Mo3,7 Mo p = 0,022 AZ5,4 Mo3,7 Mo p = 0,062 Au et al.: J Clin Oncol 25, 18S: #4034, 2007 2007 KRK P3 071106

27 Monoclonal Antibodies as Targeted Therapy: Evolution to Fully Human Antibody 100% Mouse Protein34% Mouse Protein10% Mouse Protein100% Human Protein Mouse Fully Human Humanized Chimeric Cetuximab Matuzumab Bevacizumab Panitumumab mouse human

28 Panitumumab versus BSC Ergebnisse* 1 PanitumumabBSC (N=231)(N=232) PR n (%)19 (8)0 (0) Stillstand n (%) 64 (28)24 (10) Disease control (PR+SD) n (%)83 (36)24 (10) Zeit bis Resp. Wochen, med. 8 Response-Dauer Wochen, med. 17 Crossover(N=174) RR n (%)17 (10) Stillstand n (%)55 (32) Disease control (PR+SD)72 (42%) * 1 Peeters, Van Cutsem et al., AACR 2006 * 2 Central Review, modified RECIST, resp. Confirmed after 4 wks 2006 KRK AK 060920

29 KRK: Antikörpertherapie 2010 Ergebnisse aus randomisierten Studien BevacizumabCetuximab Monotherapie ( 2nd line)ineffektiv, RR 3,3%effektiv, RR 10-15% Ersttherapie, Komb. mit FP*/IrinotecanRR, PFS, ÜLZ sigRR & PFS sig; ÜLZ sig. FP*/OxaliplatinPFS & ÜLZ sigRR sig; PFS & ÜLZ sig. Zweittherapie, Komb. mit IrinotecanRR, PFS FP*/OxaliplatinRR, PFS, ÜLZ NebenwirkungenHypertonusHypersensitivität 1-2% GI-Perforation 1,5%Hauttoxizität zwingend Blutungen ASCO 2010 Cetuximab COIN (MRCA) Oxa negativ, Bokemeier Meta Oxa/Iri positiv FP = Fluorierte Pyrimidine: 5-Fluorouracil (±Folinsäure) oder Capecitabin KRK 071107

30 5-FU: DPD & Brivudin Brivudin hemmt DPD & Katabolismus von 5-FU dramatisch! Offensichtlich lang anhaltende Wirkung! Brivudin und 5-FU-haltige Therapie immer kontraindiziert! Nach Brivudin mindestens 5 Wochen Abstand vor 5-FU! Bivudin verstärkt dramatisch die Wirkung von 5-FU & anderen fluorierten Pyrimidinen: 5-Fluorcytosin (Ancotil®) UFT – Tegafur wird in 5-FU umgewandelt! Capecitabine (Xeloda®) – setzt letztlich auch 5-FU frei! FUDR (Floxuridine), früher zur regionalen Chemotherapie sogar: 5-FU topisch (Efudix®) 060426 MTXFU Heide

31 Brivudin & 5-FU-Kinetik Normale DPDPart. DPD-Defekt+ Brivudin* 5-FU-Dosis 450 mg/m 2 B 450 mg/m 2 B110-400 mg/10min Halbwertzeit8 – 12 min15 – 35 min240-420 min relativ11,5-2,025-50 Clearance1000 ml/min500-900 ml/min100 ml/min Relative AUC1ca. 1,5ca. 20 - 40 bezogen auf 450 mg/m 2 *Keizer et al, J Cancer Res Clin Oncol 1994 & eigene Untersuchungen 060426 MTXFU Heide

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33 5-FU: Starke Toxizität Unerwartet starke Toxizität nach 5-FU Bolus-Protokoll nach Poon-Mayo Kombination mit anderen Zytostatika Beeinflussung des 5-FU-Abbaus durch Uracil (im UFT zur Verstärkung der 5-FU-Wurklung) Brivudin (Zostex®), Nebeneffekt eines Virustatikums Ethinyl-Uracil, nicht zur 5-FU-Verstärkung zugelassen Angeborener Defekt im 5-FU-Katabolismus?! (nicht selten!) Besonders starker Haarausfall, eine ausgeprägte Leuko- Thrombopenie III/IV nach WHO und eine schwerste Mukositis lassen an einen Stoffwechseldefekt denken. 2004 VTG 280404 MTXFU Heide

34 KRK: Ausnutzen aller Wirkprinzipien StudiePatienten mitMedianes FA/FU + CPT + OXAÜberleben Saltz et al., 2000 5 %14,8 Mo Douillard et al., 2000 16 %17,4 Mo De Gramont et al., 2000 29 %16,2 Mo Giacchetti et al., 2000 60 %19,4 Mo Tournigand et al., 2001 68 %21,0 Mo Grothey et al., 2002 75 %21,4 Mo Zusätzlich AK: Bev, Cetuximab> 25 Mo ? Sek. R0-Resektion von Leber-Met. 36 Mo ! KRK Ü 080117

35 KRK Chemotherapie 1/2010 – vereinfacht! Zunehmendes Arsenal: FA/FU, Capecitabin, UFT/FA, Irinotecan, Oxaliplatin, Cetuximab, Bevacizumab: Entscheidung nicht leichter Guter AZ, hohe Motivation, normale Organfunktion Ersttherapie FOLFIRI -/+ Bevacizumab FOLFOX -/+ Bevacizumab Wirkung FOLFIRI = FOLFOX, Toxizität unterschiedlich Zweittherapie Cross-over zwischen FOLFOX & FOLFIRI EGFR-positiv, nach CPT: CPT plus Cetuximab Bevacizumab + XELOX oder FOLFOX-4 FA/FU/CPT oder FA/FU/OXA plus Cetuximab 5-FU immer als Infusionsprotokoll, Bolus immer problematisch! Orale Therapie falls keine i.v. Therapie mit fluorierten Pyrimidinen! Antikörper nicht unkritisch einsetzen, auch sie haben Nebenwirkungen 2008 KRK Ü 080117


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