Protokolle und Indikationen für die Induktionschemotherapie

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1 Protokolle und Indikationen für die Induktionschemotherapie
Hamburg 02. – 03. Februar 2012 R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

2 Induktionschemotherapie = Applikation von Chemotherapeutika vor eigentlicher RCT (neoadjuvant)
Ziele: Erlangung höherer Chemotherapeutikakonzentrationen in „noch“ gut vaskularisiertem Tumorgewebe Indikator für Ansprechen auf Radio(-chemo)therapie Reduktion der Fernmetastasierung (50% der fortgeschrittenen Karzinome zeigen im Verlauf Fernmetastasen) Verbesserung der des Gesamtüberlebens und Progressionsfreies Überleben Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

3 TPF Dosierung europäisch amerikanisch 4 Zyklen 3 Zyklen
DOCETAXEL 75 mg/m² d mg/m² d1 CISPLATIN 75 mg/m² d mg/m² d1 5-FU mg/m² d mg/m² d1-4 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

4 TAX 323 R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

5 TAX 323: Studiendesign Induktions-CT + lokoregionäre RT
Oro-/Hypopharynx und Larynxkarzinome Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357: Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 5

6 TAX 323: Patientencharakteristika
12 (6,8) 13 (7,2) • Larynx 53 (29,9) 52 (28,7) • Hypopharynx 81 (45,8) 84 (46,4) • Oropharynx 1 (0,6) • 2 86 (48,6) 90 (49,7) • 1 31 (17,5) 32 (17,7) • Mundhöhle Primär Tumor: Lokalisation 53 (31-70) 53 (30-71) Medianes Alter, Jahre (Range) 90 (50,8) 91 (50,3) • 0 Performance Status (ECOG) TPF (n=177) N (%) PF (n=181) N (%) Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357: 6

7 NCIC-CTC Grad 3-4 Toxizität Anämie/Thrombozytopenie
TAX 323: Toxizität NCIC-CTC Grad 3-4 Toxizität PF (n=179) N (%) TPF (n=173) N (%) Anämie/Thrombozytopenie 13/18 9/5 Neutropenie 53 77 Übelkeit/Erbrechen 7/5 <1/<1 Diarrhoe 3 Stomatitis 11 5 Infektionen 6 7 Febrile Neutropenie Im TPF – Arm wurden protokollgemäß prophylaktisch Antibiotika verabreicht Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357: 7

8 TAX 323: klinische Response (ITT)
Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357:

9 TAX 323: progressionsfreies Überleben (PFS)
Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357: 9

10 TAX 323: Gesamtüberleben (OS)
Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357: Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 10

11 TAX 323: HrQoL-Analyse Van Herpen et al. Br J Cancer 2010; 103(8); Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

12 TAX 323: Symptomkontrolle
Van Herpen et al. Br J Cancer 2010; 103(8); Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 12

13 TAX 323: Langzeitergebnisse ASCO 2011
Daten von 308/358 Patienten für Follow-up verfügbar (156 TPF/152 PF) progressionsfreies Überleben (PFS) weiterhin signifikant besser für TPF im Vergleich zu PF ( 12.7 vs. 8.6 Monate, 5J PFS 22.9% vs. 13.5%) Mittleres Gesamtüberleben (OS) von TPF ebenfalls überlegen gegenüber PF (18.8 vs Monate, 5J OS 27.5 vs. 18.6%) Bei den Ergebnissen für gesundheitsbezogene QOL und klinischen Nutzen schnitt TPF gegenüber PF allgemein günstiger ab Langzeitdaten bestätigen die Überlegenheit von TPF gegenüber PF als ICT bei Patienten mit nicht resektablen Kopf-Hals Karzinomen Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren R.Knecht/Hamburg 13

14 TAX 324 R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 14

15 TAX 324: Studiendesign ICT mit anschließender RT+CT
Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357: Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 15

16 TAX 324: Patientencharakteristika
TPF (n=255) PF (n=246) Alter (Jahre) • Median (Range) 55 (38 bis 82) 56 (33 bis 80) Geschlecht • Mann 84% 83% PS (WHO) • 0 • 1 56% 44% 51% 48% Lokalisation • Mundhöhle • Larynx • Hypopharynx • Oropharynx 13% 18% 17% 52% 15% 17% 14% 53% Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357: Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 16

17 TAX 324: Hämatologische Toxizität während der CT
Anzahl Patienten TPF (N=251) PF (N=243) • Anämie Grad 3-4 • Thrombozytopenie Grad 3-4 • Neutropenie Grad 3-4 • Febrile Neutropenie • Infektion in der Neutropenie 12% 4% 83% 9% 11% 56% 7% 8% Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357: Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 17

18 TAX 324: Response Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357:1705-15
Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357:

19 TAX 324: HPV OS* HPV+ N=56 HPV- N=55 1-yr 93% (82-97) 69% (54-79) 2-yr 89% (78-95) 48% (34-61) 3-yr 87% (75-94) 41% (28-53) 5-yr 82% (69-90) 35% (23-48) PFS* 85% (73-92) 52% (38-64) 83% (70-91) 81% (68-90) 33% (21-46) 78% (64-87) 28% (17-40) OS und PFS nach 1 bis 5 Jahren war für HPV+ vs. HPV- Patienten signifikant besser (p < in allen Vergleichen) Posner MR et al, J Clin Oncol; 28 (suppl.): 5525, 2010 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 19

20 TAX 324: Langzeitergebnisse 6 Jahre
median overall survival was 70·6 months (95% CI 49·0–89·0) in the TPF group versus 34·8 months (22·6–48·0) in the PF group (HR 0·74, 95% CI 0·58–0·94; p=0·014; figure 1A and table 2). The estimated 5-year overall survival was 52% in patients treated with TPF and 42% in those treated with PF. Progression-free survival was also significantly longer in the TPF group (38·1 months, 95% CI 19·3–66·1) than in patients who received PF (13·2 months, 10·6–20·7; HR 0·75, 95% CI 0·60–0·94; figure 1B and table 2). Medianes OS und PFS war für TPF vs. PF Patienten signifikant besser (p <0.014 in allen Vergleichen) Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Lorch et al., 2011, Lancet Oncol, 12, 153-9 20

21 TAX 324: Langzeitergebnisse in Abhängigkeit des HPV Status
median overall survival was 70·6 months (95% CI 49·0–89·0) in the TPF group versus 34·8 months (22·6–48·0) in the PF group (HR 0·74, 95% CI 0·58–0·94; p=0·014; figure 1A and table 2). The estimated 5-year overall survival was 52% in patients treated with TPF and 42% in those treated with PF. Progression-free survival was also significantly longer in the TPF group (38·1 months, 95% CI 19·3–66·1) than in patients who received PF (13·2 months, 10·6–20·7; HR 0·75, 95% CI 0·60–0·94; figure 1B and table 2). Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Posner et al., 2011, Ann Oncol, 22: 1071–1077 21 21

22 TAX 324: Kosteneffektivität
TPF (Mittelwert) PF Kosten bzgl. Adverse Events £ 2.849 € 3.297 £ 2,168 € 2.509 Gesamtkosten £ € £ € Parthan A et al., Head Neck 31(10): Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

23 TAX 324: Qualitätskorrigierte Lebensjahre
TPF (Mittelwert) PF Lebensjahre 5.37 2.69 Qualitätskorrigierte 4.12 2.04 Parthan A et al., Head Neck 31(10): Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

24 TAX324: Schlussfolgerungen
TPF verbessert gegenüber PF das Überleben signifikant  62% der TPF-Patienten sind nach 3 Jahren am Leben  14% absolute Verbesserung bei 3-Jahres-Überleben  30% Mortalitätsreduktion (p = 0,0058) OS und PFS nach 1 bis 5 Jahren war für HPV+ vs. HPV- Patienten signifikant besser (p < in allen Vergleichen) TPF ist kosteneffektiv als Induktionschemotherapie im Vergleich zu PF Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 24

25 TAX 324: Subgruppe ASCO 2011 Subgruppenanalyse über den Zusammenhang des Gesamtüberlebens, der Bestrahlungsdauer sowie der Gesamtbehandlungszeit nach Induktionschemotherapie Einschlusskriterien: 3 Zyklen ICT (TPF oder PF) und anschließender RCTX mit mindestens 70 Gy in nicht weniger als 6 Wochen 333 von 501 Patientendaten erfüllten diese Kriterien für die post hoc Subanalyse Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Sher, D.J., et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 25

26 TAX 324: Subgruppe ASCO 2011 Sher, D.J., et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011.

27 TAX 324: Subgruppenanalyse Ergebnisse
Ein Verlängerung in der Bestrahlungsdauer korrelierte signifikant mit einer Verschlechterung des Gesamtüberlebens und der lokoregionären Kontrolle Das Zeitintervall zwischen Induktionschemotherapie und konsolidierende Radiochemotherapie korreliert nicht mit dem Gesamtüberleben oder der lokoregionären Kontrolle Die alleinige Gesamttherapiedauer war nicht assoziiert mit einer Verschlechterung des Gesamtüberlebens oder der lokoregionären Kontrolle Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Sher, D.J., et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 27

28 TREMPLIN-Studie R.Knecht/Hamburg 28
Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 28

29 TREMPLIN: Larynxerhaltung
Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 29

30 TREMPLIN: Larynxerhaltung
58 started the Tx 1 refusal 1 rapid evolution 10 exclusions 1 refusal 1 mistake 1 intercurrent disease 7 TPF residual toxicity: RT alone 4 early deaths 2 toxic 1 intercurrent 1 rapid evolution RT + Cisplatin 60 patients R ≥ PR 126 patients RT + Cetuximab 56 patients 116 patients TPF 153 patients 56 started the Tx TL + postop RT: 16 patients RT (surgery refused): 7 patients < PR 23 patients P: cisplatin; F: 5-fluorouracil; T: docetaxel; TL: total laryngectomy; PR: partial response ; RT: radiotherapy; CT: computed tomography; Tx: treatment 30

31 TREMPLIN: Compliance Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010
Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 31

32 TREMPLIN: Endpunkte Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010
Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 32

33 TREMPLIN: Gesamtüberleben
Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 33

34 TREMPLIN: Schlussfolgerung ASCO 2011
Primäre Endpunkte 3 Monate nach Therapieende Larynxerhalt → keine signifikanten Unterschiede Sekundäre Endpunkte 18 Monate nach Therapieende Larynxfunktionserhalt → keine signifikanten Unterschiede Gesamtüberleben → keine signifikanten Unterschiede Akuttoxizitäten → vermehrt im Cisplatin Arm Lokale Kontrolle und Salvage Operation → Trend für geringere Lokalrezidive im Cisplatin Arm → erfolgreiche Salvage nur im Cetuximab Arm → kein signifikanter Unterschied in lokaler Kontrolle R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 34

35 Metaanalyse R.Knecht/Hamburg
Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

36 Pignon et al. 2009 Update der MACH-NC Gruppe
93 randomisierte Studien; Patienten von 1994 bis 2000 Fokus der Studie: Induktion + RCT vs. alleinige RCT Pignon et al., Radiotherapy and Oncology 2009; 92:4-14. R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

37 Pignon et al. 2009 Update der MACH-NC Gruppe
RCT vs. Induktionschemotherapie Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Pignon et al., Radiotherapy and Oncology 2009; 92:4-14.

38 Pignon et al. 2009 Update der MACH-NC Gruppe
Pignon et al., Radiotherapy and Oncology 2009; 92:4-14. Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

39 Pignon et al. 2009 Update der MACH-NC Gruppe
Pignon et al., Radiotherapy and Oncology 2009; 92:4-14. Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 39

40 Pignon: Schlussfolgerungen
Insgesamt Vorteil der RCT vs. Induktions-CT (Gesamtüberleben, locoregionäre Rezidivfreiheit) Ausgeprägterer signifikanter Vorteil der Induktions-CT bei der Kontrolle von Fernmetastasen Aktuelle ICT Studien mit Taxanen nicht inkludiert R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Pignon et al., Radiotherapy and Oncology 2009; 92:4-14.

41 ICRAT (Budach V): Phase II Studie TPF-CET-HART vs PF-HART
Patienten mit lokal fortgeschrittenen irresektablen Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, Oro- oder Hypopharynx Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

42 Take Home Message Die Induktionstherapie erfordert einen guten Performance Status des Patienten Der Zusatz von Taxotere zu 5-FU und Cisplatin als Induktionstherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN verbessert das Gesamtüberleben und das Progressionsfreie Überleben signifkant TPF verbessert gegenüber PF signifikant die Lebensqualität von Patienten (Essen in der Öffentlichkeit, Sprachverständlichkeit, normale Ernährung) Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

43 Take Home Message II Ein Verlängerung in der Bestrahlungsdauer korrelierte signifikant mit einer Verschlechterung des Gesamtüberlebens und der lokoregionären Kontrolle Die Durchführung der konsolidierenden Radiochemotherapie nach der Induktion ist essentiell um die beste lokale Kontrolle zu erhalten Große Phase III Studien zu RCT vs. ICT fehlen Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 43

44 TAX 324: Response Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357:1705-15
Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357: Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

45 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 45 45