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Innovation Onkologie Research & Consulting GmbH

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Präsentation zum Thema: "Innovation Onkologie Research & Consulting GmbH"—  Präsentation transkript:

1 Innovation Onkologie Research & Consulting GmbH
Onkologisches Forum Patiententag am in Hamburg Protstatakrebs Thema 1: Einsatz von Bisphosphonaten Thema 2: Neue Aspekte in der Chemotherapie Dr. med. Rainer Lipp Innovation Onkologie Research & Consulting GmbH Hamburg Diese PowerPoint-Präsentation auf CD-ROM umfasst ein Set von 46 Folien mit Kommentartexten sowie die offizielle Fachinformation zu ZOMETA® 4 mg (Zoledronat). Hier wird ein Überblick über die Pathogenese und Behandlung von tumorinduzierten Skelettkomplikationen bei einem breiten Spektrum von Tumoren gegeben. Die Präsentation wurde für Ärzte zum Einsatz bei Fortbildungsveranstaltungen entwickelt. Nähere Informationen erhalten Sie unter oder über Ihren Ansprechpartner für Onkologie bei Novartis.

2 Einsatz von Bisphosphonaten beim Prostatakrebs
Onkologisches Forum Patiententag am in Hamburg Einsatz von Bisphosphonaten beim Prostatakrebs Dr. med. Rainer Lipp Innovation Onkologie Research & Consulting GmbH Hamburg Diese PowerPoint-Präsentation auf CD-ROM umfasst ein Set von 46 Folien mit Kommentartexten sowie die offizielle Fachinformation zu ZOMETA® 4 mg (Zoledronat). Hier wird ein Überblick über die Pathogenese und Behandlung von tumorinduzierten Skelettkomplikationen bei einem breiten Spektrum von Tumoren gegeben. Die Präsentation wurde für Ärzte zum Einsatz bei Fortbildungsveranstaltungen entwickelt. Nähere Informationen erhalten Sie unter oder über Ihren Ansprechpartner für Onkologie bei Novartis.

3 Knochenszintigraphie

4 Die Relevanz von Knochenmetastasen bei verschiedenen Tumorarten1-3
Brustkrebs Multiples Myelom Prostatakrebs Lungenkrebs Auftreten ossärer Metastasen % - 75% % - 100% % - 75% % - 40% Prognose n 5-J Überleben % % % <5% Medianes Überl. 24 Mon 20 Mon 40 Mon <6 Mon Einteilung Osteolytische, osteoblastische oder gemischtförmige Metastasen Ursachen Aktivierung von Osteoklasten und Osteoblasten durch lösliche Botenstoffe, welche durch Tumorzellen im Knochen freigesetzt werden Die Relevanz von Knochenmetastasen bei verschiedenen Tumorentitäten1-4 Inzidenz Das Skelett ist die häufigste Lokalisation für Knochenmetastasen solider Tumore. Beim Mamma- und Prostatakarzinom in fortge-schrittenem Stadium liegt die Prävalenz einer Knochenbeteiligung zwischen 65% und 75%, beim fortgeschrittenen Multiplen Myelom zwischen 95% und 100% und beim Bronchi-alkarzinom zwischen 30% und 40%. Prognose  Bei Patienten mit Knochenmetastasen hängt die Überlebensrate vom Typ des Primärtumors ab.  Beim Multiplen Myelom können im klini- schen Verlauf Knochenmetastasen be- reits nach relativ kurzer Zeit auftreten, wobei die mediane Überlebenszeit nach Diagnostizierung der Knochenmetastasen bei 20 Monaten und die Wahrscheinlich- keit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate bei 10% liegt. Patientinnen mit Mammakarzi- nom haben eine längere mediane Über- lebenszeit: 24 Monate bei einer 5-Jahres- Überlebensrate von 20%. Die beste Prognose besteht beim Prostatakrebs mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 25% und einer mittleren Überlebenszeit von 40 Monaten. Die schlechteste Prognose haben Patienten mit Bronchialkarzinom. Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) in Stadium IV beträgt die mediane Gesamtüberle- benszeit weniger als 6 Monate nach Diagnosestellung der Knochenmetasta- sen, wobei einzelne Patienten auch län- ger als 1 Jahr überlebten.3 Gemäß einer populationsbasierten Erhebung des National Cancer Institute, USA, beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patien- ten mit nicht-kleinzelligem Bronchial- karzinom bei fortgeschrittener Erkrankung 4,6%.4 1. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997;80: Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80: Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract ;34: Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995: 1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80: Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997;80: Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT, Jr Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 6th ed. 2001:

5 Der physiologische (“normale”) Knochenumbau1-3
Resorption Resorption Stimulierte Osteoblasten-Vorläufer setzen Osteoklast-aktivierende Substanzen frei. Osteoklasten resorbieren Knochenmatrix und Mineralien; eine Lakune entsteht. Umkehr Mononukleare Zellen bereiten die Knochenoberfläche für den erneuten Knochenaufbau durch die Osteoblasten vor. Formation Die Osteoblasten synthetisieren eine organische Matrix, welche den resorbierten Knochen ersetzt und die Lakunen auffüllt. Ruhe Die Knochenoberfläche ist mit fla- chen Zellen bedeckt. Nach länge- rer Ruhephase beginnen erneut physiologische Umbauprozesse. Umkehr Ruhe Formation Der physiologische Knochenumbau1-3 Gesunde Knochen von Erwachsenen befin-den sich in einem ständigen Umbau. Bei diesen Umbauvorgängen kommt es zu ei-nem permanent stattfindenden Wechsel zwi-schen Knochenaufbau und -abbau durch Osteoklasten und Osteoblasten sowie ihrer Vorläuferzellen:  Resorption Knochenbildungszellen oder Bone-lining Cells (Osteoblasten-Vorläuferzellen) werden durch humorale Faktoren wie z.B. PTHrP, IL-1 und TNF-a zur Frei- setzung weiterer an die Osteoklasten- Rezeptoren bindender Faktoren (M- CSF, IL-1, IL-6, RANKL/ODF) stimuliert. Dies führt zur Differenzierung und Aktivierung von Osteoklasten. Die Osteoklasten wirken auf geschwächte oder mikroskopisch geschädigte Kno- chen, entziehen dem Knochen Mine- ralien, bauen die Knochenmatrix ab und bilden eine Lakune.  Umkehr Mononukleare Zellen (wahrscheinlich Monozyten-/Makrophagenlinie) bereiten die Knochenoberfläche für den erneuten Knochenaufbau durch Osteoblasten vor.  Formation Die sukzessive einströmenden Osteo- blasten bilden eine organische Matrix, welche den resorbierten Knochen ersetzt und die Lakune auffüllt.  Ruhe Nach Ausbildung einer neuen Knochen- struktur ist die Knochenoberfläche mit flachen Zellen (Bone-lining Cells) be- deckt. Es folgt eine längere Ruhephase, in der nur eine geringe Zellaktivität vor- liegt, bis es zu einem erneuten physiolo- gischen Knochenumbau kommt. 1. Rubens RD, Coleman RE. Knochenmetastasen. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995: Kanis JA, McCloskey EV. Bone turnover and biochemical markers in malignancy. Cancer. 1997;80: Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94 1. Rubens RD, Coleman RE. Knochenmetastasen. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995: Kanis JA, McCloskey EV. Bone turnover and biochemical markers in malignancy. Cancer. 1997;80: Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94.

6 Pathogenese osteolytischer Knochenmetastasen1-4
Die Tumorzelle setzt Zytokine/Mediatoren frei, welche Osteoklasten anlocken und aktivieren Die Osteoklasten resorbieren Knochenmatrix  Lakunen entstehen Im Rahmen der Knochen- resorption werden wiederum Wachstumsfaktoren frei, die die Tumorzellen zur Proliferation anregen Ein Circulus vitiosus von Tumor- progredienz und pathologischem Knochenumbau beginnt 1 Osteoklast Tumorzelle 1 2 4 PTHrP, Prostaglandin E TGF-, IL-6 3 2 Pathogenese osteolytischer Knochenmetastasen1-4 3 4  Erfolgt die Tumorzellaussaat im günstigen „Knochenmikromilieu”, können die Tumor- zellen eine Vielzahl an löslichen Faktoren freisetzen, die die Knochenbildung beein- trächtigen und das physiologische Gleich- gewicht des Knochenumbaus verschie- ben.  Die verschiedenen von den Tumorzellen freigesetzten Peptide, Wachstumsfakto- ren, Zytokine und Proteine, einschließlich Parathyroid Hormone-Related Protein (PTHrP), Prostaglandin E und Proka- thepsin D, können Osteoklasten direkt oder indirekt zum Knochenabbau an- regen.  Die stimulierten Osteoklasten setzten ihrerseits lösliche Wachstumsfaktoren wie den Transforming Growth Factor beta (TGF-b) und Interleukin-6 (IL-6) frei, die die Tumorzellen zur Proliferation anregen.  Die wechselseitigen Wirkungen von PTHrP und TGF-a führen zu einem Circulus vitiosus der Knochenzerstörung, der beim Patienten zu Knochenschwund und geschwächter Knochenstruktur führt. Adapted from Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80: Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995: Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88: 1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80: Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995: Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88:

7 Wirkweise von Bisphosphonaten
Osteoklast Tumorzelle Bisphosphonate lagern sich an Knochenmatrix, werden von Osteoklasten „gefresssen“ und sorgen in der Zelle für ein Absterben PTHrP, Prostaglandin E TGF-, IL-6 Pathogenese osteolytischer Knochenmetastasen1-4  Erfolgt die Tumorzellaussaat im günstigen „Knochenmikromilieu”, können die Tumor- zellen eine Vielzahl an löslichen Faktoren freisetzen, die die Knochenbildung beein- trächtigen und das physiologische Gleich- gewicht des Knochenumbaus verschie- ben.  Die verschiedenen von den Tumorzellen freigesetzten Peptide, Wachstumsfakto- ren, Zytokine und Proteine, einschließlich Parathyroid Hormone-Related Protein (PTHrP), Prostaglandin E und Proka- thepsin D, können Osteoklasten direkt oder indirekt zum Knochenabbau an- regen.  Die stimulierten Osteoklasten setzten ihrerseits lösliche Wachstumsfaktoren wie den Transforming Growth Factor beta (TGF-b) und Interleukin-6 (IL-6) frei, die die Tumorzellen zur Proliferation anregen.  Die wechselseitigen Wirkungen von PTHrP und TGF-a führen zu einem Circulus vitiosus der Knochenzerstörung, der beim Patienten zu Knochenschwund und geschwächter Knochenstruktur führt. Adapted from Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80: Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995: Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88: 1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80: Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995: Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88:

8 Bisphosphonate –„Klasseneinteilung“1,2
Etidronat Pamidronat Risedronat Zoledronat Clodronat Alendronat Bisphosphonate – „Klasseneinteilung“1,2 Bisphosphonate unterscheiden sich hinsichtlich Struktur und Wirksamkeit: Bisphosphonate sind synthetische Analoga des natürlich vorkommenden Pyrophosphat-Moleküls, bei denen die instabile P–O–P Gruppe durch die nicht hydrolisierbare P–C–P Gruppe ersetzt wurde. An das zen-trale C-Atom wurden zusätzlich noch ver-schiedene Seitenketten gefügt, was zu einer Vielzahl von Bisphosphonat-Molekülen führte, die stark an den mineralisierten Knochen binden und die osteoklastäre Knochenresorption verhindern. Sogenannte Erstgenerations-Bisphospho-nate (Etidronat, Clodronat, Tiludronat ), die vor nahezu 3 Dekaden eingeführt wurden, weisen nur einfache Substituenten auf (z.B. CH3-, OH- oder Cl-Gruppen) und sind relativ schwache Inhibitoren der Knochenresorption. Die nachfolgende Entwicklung von Stickstoff (N-)haltigen Bisphosphonaten, welche eine aliphatische Seitenkette enthalten, führte zu potenteren Substanzen wie Pamidronat, Alendronat oder Ibandronat. Diese Bisphos-phonate weisen jedoch nur ein einzelnes Stickstoffatom in ihrer Strukturformel auf. Die in vitro und in vivo Potenz dieser Sub-stanzen konnte durch die Einführung von heterozyklischen Ringstrukturen, die Stick-stoffatome enthalten, weiter gesteigert werden. Das Hinzufügen eines zweiten Stickstoffatoms in einen heterozyklischen Ring führte zur Entwicklung von ZOMETA®, einem Imidazolbisphosphonat, welches das potenteste der zur Zeit bekannten Bisphos-phonate ist. Der fünfgliedrige Imidazolring kommt daneben auch in anderen physiolo-gisch wichtigen Molekülen wie dem Histidin-Molekül vor. 1. Thurlimann B. Bisphosphonates in Clinical Oncology: Focus on Pamidronat. Heidelberg, Germany: Springer- Verlag; 1999: Fleisch H. Bisphosphonates: Wirkmechanismus. Endocr Rev. 1998;1: . Tiludronat Ibandronat 1. Thurlimann B. Bisphosphonates in Clinical Oncology: Focus on Pamidronate Fleisch H. Endocr Rev

9 Klinischer Einsatz von Bisphosphonaten
Das klinische Entwicklungsprogramm der Bisphosphonate umfaßt Osteoporose Tumor-induzierte Hyperkalzämie (TIH) Stabilisierung der Knochen und Behandlung von Schmerzen bei Knochenmetastasen Vermeidung von Knochenmetastasen

10 Pamidronat (Aredia®) beim Prostatakrebs
2 große Studien bei Knochenschmerzen durch Prostatakrebs-Metastasen jeweils Vergleich: Pamidronat 90 mg i.v. alle 3 Wochen vs. Placebo über 27 Wochen Meßinstrumente: Veränderungen der Schmerzstärke, Schmerzmittelverbrauch und Anteil Skelettbezogener Ereignisse (SRE) Ergebnisse: Keine Unterschiede in Schmerzen, im Schmerzmittelverbrauch und im Auftreten Skelett-bezogener Ereignisse zwischen Pamidronat und Placebo Small EJ et al, J Clin Oncol 2003; 21(23):

11 Phase-III-Studie 039: Effektivität von Zoledronat beim Prostatakrebs1
4 mg Zoledronat alle 3 Wochen (n= 214) Prostatakrebs* mit Knochen- metastasen R Placebo alle 3 Wochen (n= 208) Phase-III-Studie 039: Effektivität von Zoledronsäure beim Prostatakarzinom1 Aus den großen Phase-III-Studien hat sich die ZOMETA® (Zoledronsäure) 4 mg Dosierung als effektiv und gut verträglich ergeben. Die Zoledronsäure 8 mg Dosierung war nicht wirksamer und zeigte häufiger Nebenwirkungen als die Zoledronsäure 4 mg Dosierung. Aus diesem Grund wurde Zoledronsäure 8 mg nicht weitergeführt. In dieser internationalen (136 Zentren), randomisierten, doppel-blinden, Plazebo-kontrollierten, Parallelgruppenstudie wurden 643 Patienten in drei Gruppen (4 mg Zoledronsäure, 8 mg Zoledronsäure, Plazebo) eingeteilt. Aus den oben genannten Gründen wurde der Zoledronsäure 8 mg Arm während der Studie auf Zoledronsäure 4 mg umgestellt. Die Ergebnisse dieser Gruppe sind hier nicht dargstellt. Die Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und hatten ein nachgewiesenes metastasiertes Prostatkarzinom, drei aufeinander folgende PSA-Steigerungen unter Hormontherapie. Der Serumtestosteronspiegel lag im Kastrationsbereich. Die Patienten hatten bei Eintritt in die Studie keine antineoplastische Therapie, konnten aber während der Studie eine solche Therapie erhalten. Der ECOG-Status war 0, 1 oder 2. Ausschlußkriterien waren u.a. zytotoxische Chemotherapie (Estramustin allein war erlaubt), Radiatio innerhalb der ersten 3 Monate, vorherige Bisphosphonat-Therapie, Serum-Kreatinin > 3mg/dL oder (Albumin-) korrigiertes Serum-Kalzium <8 mg/dL. Von den 214 Patienten im Zoledronsäure 4 mg Arm hatten 99 (46,3%) Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose; 115 (53,7%) hatten keine Fernmetastasen zu diesem Zeitpunkt. Im Plazebo-Arm wiesen 44,2% Fernmetastasen auf, 55,8% hatten keine. Alle Patienten hatten in ihrer Historie nachgewiesene Knochenmetastasen. Die Studiendauer betrug 15 Monate. Zoledronsäure 4 mg wurde alle 3 Wochen über 15 Minuten infundiert. 1. Lipton A, Small E, Saad F, et al. The new bisphosphonate, ZOMETA® (zoledronic acid), decreases skeletal complications in both lytic and blastic lesions: a comparison to pamidronate. Presented at the Chemotherapy Foundation Symposium XIX. November 7–10, New York, NY. Abstract number 34. Randomisiert plazebokontrolliert doppelblind 15 Monate 9 Monate Nachbeobachtung * steigender PSA-Wert an 3 aufeinander folgenden Terminen, systemische Therapie bei Einschluss, Baseline-Serumtestosteron < 50 ng/dL, Serumkreatinin  3.0 mg/dL (265 mol/L) 1. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002; 94;

12 Prostatakrebs: Senkung von Skelettkomplikationen durch Zoledronat1
5 Zoledronat 4 mg Placebo 4 5 - 22% 4 3 5 3 mit Skelettkomplikationen Anteil der Patienten (%) 2 5 2 - 40% 1 5 1 5 p= 0,028 p= 0,006 Alle Skelett-bezogene Ereignisse P a t h . F r a k t u r e n 1. Saad F, Quebec M, Gleason D et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 month and significantly reduces skeletal complikations in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urology 2003; 169 (4), Supplement, Abstract number 1472.

13 Prostatakrebs: Skelettkomplikationen (SREs) treten
Prostatakrebs: Skelettkomplikationen (SREs) treten unter Zoledronat1 später auf Auftreten der ersten SRE im Median > 5 Monate später 488 Tage 321 Tage Studie 010: SREs später bei Mammakarzinom mit rein osteolytischen Metastasen1 Zoledronat 4 mg Placebo p= 0,009 Bei Patientinnen mit Mammakarzinom und mindestens einer osteolytischen Metastase zeigte sich im Studienarm mit ZOMETA® 4 mg eine Reduktion des Anteils der Patien-tinnen mit mindestens einer Skelettkompli-kation um 17% gegenüber Pamidronat (48% versus 58%, p= 0,058). Die Zeit bis zum Auftreten der ersten SRE wurde unter ZOMETA signifikant verlängert gegenüber Pamidronat (Median 310 Tage unter ZOMETA versus 174 Tage unter Pamidronat, p= 0,013). Diese Daten legen nahe, dass ZOMETA® 4 mg effektiver ist als Pamidronat 90 mg bei der Reduktion von Skelettkomplikationen bei Brustkrebspatientinnen mit mindestens einer osteolytischen Metastase. 1. Rosen L, Gordon D, Dugan W, et al. Zoledronic acid (4 mg) is more effective than pamidronate (90 mg) for treating bone metastases in breast cancer patients with at least one osteolytic lesion. European Society for Medical Oncology, Nice, France, 2002, Abstract. 100 200 300 400 500 Zeit ab Therapiebeginn (Tage) 1. Saad F, Quebec M, Gleason D et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 month and significantly reduces skeletal complikations in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urology 2003; 169 (4), Supplement, Abstract number 1472.

14 Prostatakrebs: Skelettkomplikationen1
Reduktion der Skelettkomplikationen unter Zoledronat im Detail 33 35 30 Zoledronat 4 mg (n= 214) 26 25 Placebo (n= 208) 25 Anteil der Patienten (%) mit Ereignis 20 17 15 8 10 7 6 4 4 5 2 1 Radiatio des Knochens Frakturen Spinal- kompression Antineopl. Therapie Chirurg. Eingriffe am Knochen Hyperkal- zämie 1. Saad F, Quebec M, Gleason D et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 month and significantly reduces skeletal complikations in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urology 2003; 169 (4), Supplement, Abstract number 1472.

15 Prostatakrebs: Veränderungen von Knochen- schmerzen1
Durch Zoledronat kam es zu einer deutlichen Verbesserung der Knochenschmerzen 0,1 Placebo -0,1 -0,2 Veränderung gegenüber Placebo -0,3 -0,4 Studie 010: Anteil der Patienten mit SRE nach 13 Monaten 1 Diese Analyse zeigte, dass ZOMETA® (Zoledronat) bei Multiplem Myelom und Mammakarzinom wirksam ist. Hinsichtlich der primären Wirksamkeitsparameter, d.h. des Anteils an Patienten mit skelettbezogenen Ereignissen (SREs) in der Per-Protocol-Population, ergab die Analyse eine vergleichbare Wirksamkeit für ZOMETA® 4 mg und Pamidronat 90 mg, so dass das Kriterium der Gleichwertigkeit bzw. Nicht-Unterlegenheit erfüllt wurde. Bei Stratifizierung der Patienten nach den Ausgangs-Prognosefaktoren und dem ECOG- Performancestatus ergaben sich in ihrer Wirksamkeit ähnliche Behandlungseffekte für ZOMETA® 4 mg und Pamidronat 90 mg. 1. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: A phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J ;7: -0,5 -0,6 3 6 9 12 15 18 20 24 Zeit ab Therapiebeginn (Monate) 1. Saad F, Quebec M, Gleason D et al. Long-term reduction of bone pain with zoledronic acid in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urology 2003; 169 (4), Supplement, Abstract number 1473.

16 Überlebende Patienten (%)
Prostatakrebs: Möglicherweise günstiger Einfluß auf Überlebens unter Zoledronat1 Mit Zoledronat behandelten Patienten lebten im Median 2,5 Monate länger als die unter Placebo-Therapie Überlebende Patienten (%) Median (Tage) Zoledronat 4 mg = 546 Placebo = 464 p = 0,091 Zeit ab Therapiebeginn (Tage) 1. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002; 94;

17 Verträglichkeit von Zoledronsäure* gegenüber Placebo
Zoledronsäure 4 mg (n= 214) n (%) Placebo (n= 208) n (%) Bezeichnung Übelkeit 77 (36,0) (37,0) Obstipation 72 (33,6) (34,6) Fatigue 70 (32,7) (25,5) Myalgie 53 (24,8) (17,8) Emesis 46 (21,5) (20,7) Schwäche 45 (21,0) (19,2) Anorexie 43 (20,1) (17,3) Fieber 43 (20,1) (13,0) Ödeme (unteren Extremitäten) 41 (19,2) (13,0) Schwindel 38 (17,8) (11,5) Diarrhoe 36 (16,8) (15,4) Gewichtsverlust 36 (16,8) (12,5) Anämie (26,6) (17,8) Serumkreatinin-Anstieg 32 (15,2) (11,5) Verträglichkeit von Zoledronsäure In dieser Studie traten als häufigste Neben-wirkungen Nausea, Obstipation, Fatigue auf. Myalgie und Fieber sind Anzeichen für eine Akut-Phase-Reaktion, die auch für andere Bisphosphonate – wie z.B. Pamidronat – typisch ist und in Zusammenhang mit der Aktivierung des Immunsystems gesehen wird. In dieser Tabelle sind alle Nebenwirkungen aufgeführt, unabhängig vom Zusammenhang mit der Studienmedikation. Knochenschmer-zen waren in der Verumgruppe seltener als unter Placebo (nicht gezeigt). Insgesamt lässt diese Tabelle den Schluß zu, dass ZOMETA® 4 mg (Zoledronsäure) über 15 Minuten infundiert gut verträglich ist. Im Vergleich zu Pamidronat 90 mg (weitere Phase-III-Studien) war ZOMETA® 4 mg ebensogut verträglich. *Unabhängig vom Zusammenhang mit Studienmedikation

18 Neue Aspekte in der Chemotherapie
Onkologisches Forum Patiententag am in Hamburg Neue Aspekte in der Chemotherapie des Hormonrefraktären Prostatakarzinoms Dr. med. Rainer Lipp Innovation Onkologie Research & Consulting GmbH Hamburg Diese PowerPoint-Präsentation auf CD-ROM umfasst ein Set von 46 Folien mit Kommentartexten sowie die offizielle Fachinformation zu ZOMETA® 4 mg (Zoledronat). Hier wird ein Überblick über die Pathogenese und Behandlung von tumorinduzierten Skelettkomplikationen bei einem breiten Spektrum von Tumoren gegeben. Die Präsentation wurde für Ärzte zum Einsatz bei Fortbildungsveranstaltungen entwickelt. Nähere Informationen erhalten Sie unter oder über Ihren Ansprechpartner für Onkologie bei Novartis.

19 Prostatakarzinom Behandlungsstrategien
Lokalisiertes Stadium Rezidiv und/oder Fernmetastasen Hormon- refraktarität Lokale Behandlung Endokrine Behandlung Chemotherapie zur Symptomverbesserung Bislang kein Überlebensvorteil nachgewiesen

20 Status quo in der Behandlung des hormonrefraktären Prostatakarzinoms
Mittlere Überlebenszeit des HRPC : Monate Chemotherapie des HRPC bislang wenig effektiv : Review : 26 Studien zwischen 1998 – 1991 Ansprechrate : 8,7 % (Yagoda et al : Cancer 1993;71 : 1098 – 1109) Bisherige Standardtherapien beim hormonrefraktären Prostata-Ca: Mitoxantron + Prednison Estramustin

21 Problem : Evaluierung des Ansprechens
Nur bei 20 – 30 % der Patienten : zweidimensional meßbare Metastasen Surrogatmarker : PSA PSA-Abfall > 50 % + > 28 Tage  signifikanter Verlängerung der medianen Überlebenszeit,der medianen progressionsfreien Zeit,der medianen Zeit bis zur Schmerzprogression (Small et al , JCO 2001;19:1304) Prospektiv randomisierte Studie

22 Mitoxantron Kanadische Studie (Tannock et al : JCO 1996;14:1756 – 1764) Studiendesign: Prednison vs. Prednison + Mitoxantron Signifikante Reduktion tumorbedingter Schmerzen Kein Überlebensvorteil CALGB (Kantoff et al : JCO 199;17 : 2506 – 2513) Studiendesign: Hydrocortison vs. Hydrocortison + Mitoxantron Signifikante Verlängerung der TTP (17 vs. 31 Wochen) FDA > Mitoxantron in Kombination mit Prednison zugelassen

23 Internationale Studie TAX327
Studienaufbau R A N D O M I S T Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen + Prednison 2 x 5 mg / Tag Docetaxel 30 mg/m2 wöchentlich + Prednison 2 x 5 mg / Tag Mitoxantron 12 mg/m2 alle 3 Wochen + Prednison 2 x 5 mg / Tag Dauer der Behandlung in allen Armen = 30 Wochen Eisenberger et al: Präsentation ASCO 2004 in New Orleans 38 7

24 Patientencharakteristika Teil I (n=1006)
Docetaxel 3-wöchentl wöchentl. Mitoxantron Randomisiert 335 334 337 Nicht auswertbar*(%) 12 Medianes Alter (range) 68(42-92) 69(36-92) 68(43-86) ≥ 80 Karnofsky PS (%) 88 87 86 Schmerzgrad ≥ PPI 2 or AS ≥ 10 (%) 45 46 Vorbehandlung (%) Prostatektomie Radiotherapie Estramustin 19 52 24 44 18 21 51

25 Patientientencharakteristika Teil II
Docetaxel 3-wöchentl. Wöchentl. Mitoxantron Hormonvorbehandungen (%) 1 2 >2 9 68 23 8 72 21 6 69 25 Medianer PSA-Wert (ng/ml) 114 108 123 Gleason Score (%) ≤7 8-10 Nicht verfügbar 42 31 26 40 29 28 30 Ausprägung der Erkrankung (%) Knochenmetastasen Viszerale Metastasen 90 22 91 24 92

26 Schwere Nebenwirkungen Grad 3 / 4 (in %)
Docetaxel 3-wöchentl. Docetaxel wöchentl. Mitoxantron Anämie 5.0 2.0 Neutropenie 32.0 1.5 22.0 Neutropenische Infektion 3.0 0.0 0.9 Febrile Neutropenie 2.7 1.8 Septische Todesfälle Haarausfall (Grad 1+2) Erschöpfung Übelkeit/Erbrechen Nagelveränderungen (Grad 1+2) 65,0 4,5 4,2 30,0 0.3 50,0 5,5 37,0 13,0 5,1 3,0 7,0

27 Überlebenswahrscheinlichkeit
Gesamtüberleben 1.0 0.9 Docetaxel 3 wöchentl. Docetaxel wöchentl. 0.8 Mitoxantron 0.7 0.6 Überlebenswahrscheinlichkeit 0.5 Medianes Überleben Hazard (Monate) ratio P-value Kombiniert: D 3 wöchentl.: D wöchentl.: Mitoxantron – – 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 6 12 18 24 30 Monate

28 Überleben in Untergruppen Docetaxel 3 wöchentlich vs Mitoxantron
Hazard Ratio mit Vorteil für: Docetaxel Mitoxantron Intent to Treat Alter < 65 Alter ≥ 65 Alter ≥ 75 Schmerzen nicht vorhanden Schmerzen vorhanden KPS ≥ 80 % KPS ≤ 70 % 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4

29 Weitere Studienparameter Ansprechrate
Docetaxel 3 wöchentl. Docetaxel wöchentl. Mitoxantron Schmerzreduktion* Anzahl auswertbarer Patienten 153 154 157 Ansprechrate (%) 35 31 22 P-Wert (vs. Mitoxantrone) 0.01 0.07 PSA Ansprechen* 291 282 300 PSA Ansprechrate (%) 45 48 32 0.0005 <0.0001 Objektives Tumoransprechen* 141 134 137 12 8 7 0.1 0.5 * Bestimmt nur bei Patienten mit Schmerzen oder PSA 20 oder meßbarer Erkrankung bei Ausgangsstatus

30 Prostatakarzinom Neue Behandlungsstrategie
Lokalisiertes Stadium Rezidiv und/oder Fernmetastasen Hormon- refraktarität Lokale Behandlung Endokrine Behandlung Mitoxantron + Prednison Docetaxel + Prednison Überlebensvorteil nachgewiesen

31 Zusammenfassung moderne Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) können die durch Knochenmetastasen bedingten Beschwerden deutlich lindern und Komplikationen verzögern kurze Infusionszeiten oder Tablettenform machen die moderne Bisphosphonattherapie sehr patientenfreundlich Docetaxel (Taxotere®) als modernes Chemotherapiemedikament verlängert gegenüber einer bisherigen Standardtherapie das Überleben der Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs und sollte daher neuer Standard in dieser Indikation sein

32 Zweitmeinungszentrum für Krebserkrankungen


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