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19.06.04 Patiententag Hamburg Thema 1: Einsatz von Bisphosphonaten Thema 2: Neue Aspekte in der Chemotherapie Dr. med. Rainer Lipp Innovation Onkologie.

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1 Patiententag Hamburg Thema 1: Einsatz von Bisphosphonaten Thema 2: Neue Aspekte in der Chemotherapie Dr. med. Rainer Lipp Innovation Onkologie Research & Consulting GmbH Hamburg Onkologisches Forum Patiententag am in Hamburg Protstatakrebs

2 Patiententag Hamburg Einsatz von Bisphosphonaten beim Prostatakrebs Dr. med. Rainer Lipp Innovation Onkologie Research & Consulting GmbH Hamburg Onkologisches Forum Patiententag am in Hamburg

3 Patiententag Hamburg Knochenszintigraphie

4 Die Relevanz von Knochenmetastasen bei verschiedenen Tumorarten 1-3 Brustkrebs Multiples Myelom Prostatakrebs Lungenkrebs Auftreten ossärer Metastasen 65% - 75% 95% - 100% 65% - 75% 30% - 40% Prognose 5-J Überleben 20% 10% 25% <5% Medianes Überl. 24 Mon20 Mon40 Mon<6 Mon EinteilungOsteolytische, osteoblastische oder gemischtförmige Metastasen Ursachen Aktivierung von Osteoklasten und Osteoblasten durch lösliche Botenstoffe, welche durch Tumorzellen im Knochen freigesetzt werden 1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80: Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997;80: Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT, Jr Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 6th ed. 2001:

5 Patiententag Hamburg 1. Rubens RD, Coleman RE. Knochenmetastasen. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995: Kanis JA, McCloskey EV. Bone turnover and biochemical markers in malignancy. Cancer. 1997;80: Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Der physiologische (normale) Knochenumbau 1-3 Resorption Stimulierte Osteoblasten-Vorläufer setzen Osteoklast-aktivierende Substanzen frei. Osteoklasten resorbieren Knochenmatrix und Mineralien; eine Lakune entsteht. Umkehr Mononukleare Zellen bereiten die Knochenoberfläche für den erneuten Knochenaufbau durch die Osteoblasten vor. Formation Die Osteoblasten synthetisieren eine organische Matrix, welche den resorbierten Knochen ersetzt und die Lakunen auffüllt. Ruhe Die Knochenoberfläche ist mit fla- chen Zellen bedeckt. Nach länge- rer Ruhephase beginnen erneut physiologische Umbauprozesse. Resorption Umkehr Ruhe Formation

6 Patiententag Hamburg Pathogenese osteolytischer Knochenmetastasen 1-4 Tumorzelle Osteoklast TGF-, IL-6 PTHrP, Prostaglandin E Adapted from Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80: Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995: Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88: Die Tumorzelle setzt Zytokine/Mediatoren frei, welche Osteoklasten anlocken und aktivieren Die Osteoklasten resorbieren Knochenmatrix Lakunen entstehen Im Rahmen der Knochen- resorption werden wiederum Wachstumsfaktoren frei, die die Tumorzellen zur Proliferation anregen Ein Circulus vitiosus von Tumor- progredienz und pathologischem Knochenumbau beginnt

7 Patiententag Hamburg Wirkweise von Bisphosphonaten Tumorzelle Osteoklast TGF-, IL-6 PTHrP, Prostaglandin E Adapted from Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80: Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34: Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995: Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88: Bisphosphonate lagern sich an Knochenmatrix, werden von Osteoklasten gefresssen und sorgen in der Zelle für ein Absterben

8 Patiententag Hamburg 1. Thurlimann B. Bisphosphonates in Clinical Oncology: Focus on Pamidronate Fleisch H. Endocr Rev Bisphosphonate –Klasseneinteilung 1,2 Etidronat PamidronatZoledronat Clodronat Tiludronat Alendronat Ibandronat Risedronat

9 Patiententag Hamburg Klinischer Einsatz von Bisphosphonaten Das klinische Entwicklungsprogramm der Bisphosphonate umfaßt Osteoporose Osteoporose Tumor-induzierte Hyperkalzämie (TIH) Tumor-induzierte Hyperkalzämie (TIH) Stabilisierung der Knochen und Behandlung von Schmerzen Stabilisierung der Knochen und Behandlung von Schmerzen bei Knochenmetastasen bei Knochenmetastasen Vermeidung von Knochenmetastasen Vermeidung von Knochenmetastasen

10 Patiententag Hamburg Pamidronat (Aredia®) beim Prostatakrebs 2 große Studien bei Knochenschmerzen durch Prostatakrebs-Metastasen 2 große Studien bei Knochenschmerzen durch Prostatakrebs-Metastasen jeweils Vergleich: jeweils Vergleich: Pamidronat 90 mg i.v. alle 3 Wochen vs. Placebo über 27 Wochen Pamidronat 90 mg i.v. alle 3 Wochen vs. Placebo über 27 Wochen Meßinstrumente: Veränderungen der Schmerzstärke, Schmerzmittelverbrauch und Anteil Skelettbezogener Ereignisse (SRE) Meßinstrumente: Veränderungen der Schmerzstärke, Schmerzmittelverbrauch und Anteil Skelettbezogener Ereignisse (SRE) Ergebnisse: Keine Unterschiede in Schmerzen, im Schmerzmittelverbrauch und im Auftreten Skelett-bezogener Ereignisse zwischen Pamidronat und Placebo Small EJ et al, J Clin Oncol 2003; 21(23):

11 Patiententag Hamburg Phase-III-Studie 039: Effektivität von Zoledronat beim Prostatakrebs 1 Randomisiert plazebokontrolliert doppelblind * steigender PSA-Wert an 3 aufeinander folgenden Terminen, systemische Therapie bei Einschluss, Baseline-Serumtestosteron < 50 ng/dL, Serumkreatinin 3.0 mg/dL (265 mol/L) Placebo alle 3 Wochen (n= 208) 4 mg Zoledronat alle 3 Wochen (n= 214) 15 Monate Prostatakrebs* mit Knochen- metastasen R 9 Monate Nachbeobachtung 1. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002; 94;

12 Patiententag Hamburg Anteil der Patienten (%) mit Skelettkomplikationen Alle Skelett-bezogene Ereignisse Path. Frakturen Zoledronat 4 mg Placebo - 22% - 40% p= 0,028 p= 0,006 Prostatakrebs: Senkung von Skelettkomplikationen durch Zoledronat 1 1. Saad F, Quebec M, Gleason D et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 month and significantly reduces skeletal complikations in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urology 2003; 169 (4), Supplement, Abstract number 1472.

13 Patiententag Hamburg Auftreten der ersten SRE im Median > 5 Monate später 0100 Zoledronat 4 mg Placebo p= 0, Tage 321 Tage Zeit ab Therapiebeginn (Tage) Saad F, Quebec M, Gleason D et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 month and significantly reduces skeletal complikations in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urology 2003; 169 (4), Supplement, Abstract number Prostatakrebs: Skelettkomplikationen (SREs) treten unter Zoledronat 1 später auf

14 Patiententag Hamburg Zoledronat 4 mg (n= 214) Radiatio des Knochens Frakturen Antineopl. Therapie Chirurg. Eingriffe am Knochen Spinal- kompression Hyperkal- zämie Placebo (n= 208) Anteil der Patienten (%) mit Ereignis 1. Saad F, Quebec M, Gleason D et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 month and significantly reduces skeletal complikations in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urology 2003; 169 (4), Supplement, Abstract number Reduktion der Skelettkomplikationen unter Zoledronat im Detail Prostatakrebs: Skelettkomplikationen 1

15 Patiententag Hamburg 1. Saad F, Quebec M, Gleason D et al. Long-term reduction of bone pain with zoledronic acid in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urology 2003; 169 (4), Supplement, Abstract number ,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 Veränderung gegenüber Placebo ,1 Prostatakrebs: Veränderungen von Knochen- schmerzen 1 Zeit ab Therapiebeginn (Monate) Durch Zoledronat kam es zu einer deutlichen Verbesserung der Knochenschmerzen Placebo

16 Patiententag Hamburg Überlebende Patienten (%) Zeit ab Therapiebeginn (Tage) Median (Tage) Zoledronat 4 mg = 546 Placebo = 464 p = 0,091 Mit Zoledronat behandelten Patienten lebten im Median 2,5 Monate länger als die unter Placebo-Therapie Prostatakrebs: Möglicherweise günstiger Einfluß auf Überlebens unter Zoledronat 1 1. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002; 94;

17 Patiententag Hamburg Verträglichkeit von Zoledronsäure* gegenüber Placebo Übelkeit77(36,0) 77(37,0) Obstipation72(33,6) 72(34,6) Fatigue70(32,7) 53(25,5) Myalgie53(24,8) 37(17,8) Emesis 46(21,5) 43(20,7) Schwäche45(21,0) 40(19,2) Anorexie43(20,1) 36(17,3) Fieber43(20,1) 27(13,0) Ödeme (unteren Extremitäten)41(19,2) 27(13,0) Schwindel 38(17,8) 24(11,5) Diarrhoe36(16,8) 32(15,4) Gewichtsverlust36(16,8) 26(12,5) Anämie 57(26,6) 37(17,8) Serumkreatinin-Anstieg 32(15,2) 24(11,5) Zoledronsäure 4 mg (n= 214) n (%) Placebo (n= 208) n (%) Bezeichnung *Unabhängig vom Zusammenhang mit Studienmedikation

18 Patiententag Hamburg Neue Aspekte in der Chemotherapie des Hormonrefraktären Prostatakarzinoms Dr. med. Rainer Lipp Innovation Onkologie Research & Consulting GmbH Hamburg Onkologisches Forum Patiententag am in Hamburg

19 Patiententag Hamburg Prostatakarzinom Behandlungsstrategien Lokalisiertes Stadium Hormon- refraktarität Lokale Behandlung Endokrine Behandlung Chemotherapie zur Symptomverbesserung Rezidiv und/oder Fernmetastasen Bislang kein Überlebensvorteil nachgewiesen

20 Patiententag Hamburg Status quo in der Behandlung des hormonrefraktären Prostatakarzinoms Mittlere Überlebenszeit des HRPC : Monate Mittlere Überlebenszeit des HRPC : Monate Chemotherapie des HRPC bislang wenig effektiv : Chemotherapie des HRPC bislang wenig effektiv : Review : 26 Studien zwischen 1998 – 1991 Review : 26 Studien zwischen 1998 – 1991 Ansprechrate : 8,7 % Ansprechrate : 8,7 % (Yagoda et al : Cancer 1993;71 : 1098 – 1109) Bisherige Standardtherapien beim hormonrefraktären Prostata-Ca: Mitoxantron + Prednison Mitoxantron + Prednison Estramustin Estramustin

21 Patiententag Hamburg Problem : Evaluierung des Ansprechens Nur bei 20 – 30 % der Patienten : zweidimensional meßbare Metastasen Nur bei 20 – 30 % der Patienten : zweidimensional meßbare Metastasen Surrogatmarker : PSA Surrogatmarker : PSA PSA-Abfall > 50 % + > 28 Tage PSA-Abfall > 50 % + > 28 Tage signifikanter Verlängerung der medianen Überlebenszeit,der medianen progressionsfreien Zeit,der medianen Zeit bis zur Schmerzprogression signifikanter Verlängerung der medianen Überlebenszeit,der medianen progressionsfreien Zeit,der medianen Zeit bis zur Schmerzprogression (Small et al, JCO 2001;19:1304)

22 Patiententag Hamburg Mitoxantron Kanadische Studie (Tannock et al : JCO 1996;14:1756 – 1764) Studiendesign: Prednison vs. Prednison + Mitoxantron Studiendesign: Prednison vs. Prednison + Mitoxantron Signifikante Reduktion tumorbedingter Schmerzen Signifikante Reduktion tumorbedingter Schmerzen Kein Überlebensvorteil Kein Überlebensvorteil CALGB (Kantoff et al : JCO 199;17 : 2506 – 2513) Studiendesign: Hydrocortison vs. Hydrocortison + Mitoxantron Studiendesign: Hydrocortison vs. Hydrocortison + Mitoxantron Signifikante Verlängerung der TTP (17 vs. 31 Wochen) Signifikante Verlängerung der TTP (17 vs. 31 Wochen) Kein Überlebensvorteil Kein Überlebensvorteil

23 Patiententag Hamburg Internationale Studie TAX327 Studienaufbau Docetaxel 75 mg/m 2 alle 3 Wochen + Prednison 2 x 5 mg / Tag Mitoxantron 12 mg/m 2 alle 3 Wochen + Prednison 2 x 5 mg / Tag RANDOMISATIONRANDOMISATION Docetaxel 30 mg/m 2 wöchentlich + Prednison 2 x 5 mg / Tag Dauer der Behandlung in allen Armen = 30 Wochen Eisenberger et al: Präsentation ASCO 2004 in New Orleans

24 Patiententag Hamburg Patientencharakteristika Teil I (n=1006) Docetaxel3-wöchentlDocetaxelwöchentl.Mitoxantron Randomisiert Nicht auswertbar*(%) Medianes Alter (range) 68(42-92)69(36-92)68(43-86) 80 Karnofsky PS (%) 80 Karnofsky PS (%) Schmerzgrad PPI 2 or AS 10 (%) Vorbehandlung (%) Prostatektomie Prostatektomie Radiotherapie Radiotherapie Estramustin Estramustin

25 Patiententag Hamburg Patientientencharakteristika Teil II Docetaxel3-wöchentl.DocetaxelWöchentl.Mitoxantron Hormonvorbehandungen (%) 1 2 >2 > Medianer PSA-Wert (ng/ml) Gleason Score (%) Nicht verfügbar Nicht verfügbar Ausprägung der Erkrankung (%) Knochenmetastasen Knochenmetastasen Viszerale Metastasen Viszerale Metastasen

26 Patiententag Hamburg Schwere Nebenwirkungen Grad 3 / 4 (in %) Docetaxel 3-wöchentl. Docetaxel wöchentl. Mitoxantron Anämie Neutropenie Neutropenische Infektion Febrile Neutropenie Septische Todesfälle Haarausfall (Grad 1+2) ErschöpfungÜbelkeit/Erbrechen Nagelveränderungen (Grad 1+2) ,04,54,230,00.350,05,54,537, ,05,13,07,0

27 Patiententag Hamburg Gesamtüberleben Medianes Überleben Hazard (Monate) ratio P-value Kombiniert: D 3 wöchentl.: D wöchentl.: Mitoxantron16.4 –– Monate Überlebenswahrscheinlichkeit Docetaxel 3 wöchentl. Docetaxel wöchentl. Mitoxantron

28 Patiententag Hamburg Überleben in Untergruppen Docetaxel 3 wöchentlich vs Mitoxantron Intent to Treat Alter < 65 Alter 65 Alter 75 Schmerzen nicht vorhanden Schmerzen vorhanden KPS 80 % KPS 70 % Hazard Ratio mit Vorteil für: Docetaxel Mitoxantron

29 Patiententag Hamburg Docetaxel 3 wöchentl. Docetaxel wöchentl. Mitoxantron Schmerzreduktion* Anzahl auswertbarer Patienten Anzahl auswertbarer Patienten Ansprechrate (%) Ansprechrate (%) P-Wert (vs. Mitoxantrone) P-Wert (vs. Mitoxantrone) PSA Ansprechen* Anzahl auswertbarer Patienten Anzahl auswertbarer Patienten PSA Ansprechrate (%) PSA Ansprechrate (%) P-Wert (vs. Mitoxantrone) P-Wert (vs. Mitoxantrone)0.0005< Objektives Tumoransprechen* Anzahl auswertbarer Patienten Anzahl auswertbarer Patienten Ansprechrate (%) Ansprechrate (%) P-Wert (vs. Mitoxantrone) P-Wert (vs. Mitoxantrone) Weitere Studienparameter Ansprechrate *Bestimmt nur bei Patienten mit Schmerzen oder PSA 20 oder meßbarer Erkrankung bei Ausgangsstatus

30 Patiententag Hamburg Prostatakarzinom Neue Behandlungsstrategie Lokalisiertes Stadium Hormon- refraktarität Lokale Behandlung Endokrine Behandlung Mitoxantron + Prednison Rezidiv und/oder Fernmetastasen Überlebensvorteil nachgewiesen Docetaxel + Prednison

31 Patiententag Hamburg Zusammenfassung moderne Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) können die durch Knochenmetastasen bedingten Beschwerden deutlich lindern und Komplikationen verzögern moderne Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) können die durch Knochenmetastasen bedingten Beschwerden deutlich lindern und Komplikationen verzögern kurze Infusionszeiten oder Tablettenform machen die moderne Bisphosphonattherapie sehr patientenfreundlich kurze Infusionszeiten oder Tablettenform machen die moderne Bisphosphonattherapie sehr patientenfreundlich Docetaxel (Taxotere®) als modernes Chemotherapiemedikament verlängert gegenüber einer bisherigen Standardtherapie das Überleben der Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs und sollte daher neuer Standard in dieser Indikation sein Docetaxel (Taxotere®) als modernes Chemotherapiemedikament verlängert gegenüber einer bisherigen Standardtherapie das Überleben der Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs und sollte daher neuer Standard in dieser Indikation sein

32 Patiententag Hamburg Zweitmeinungszentrum für Krebserkrankungen


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