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Clemens Tempfer Antikörpertherapien in der Gynäkologie.

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Präsentation zum Thema: "Clemens Tempfer Antikörpertherapien in der Gynäkologie."—  Präsentation transkript:

1 Clemens Tempfer Antikörpertherapien in der Gynäkologie

2 Humanisierter HER2 AntikörperHumanisierter HER2 Antikörper Bindet an HER2 RezeptorBindet an HER2 Rezeptor Hohe Affinität und SpezifitätHohe Affinität und Spezifität 95% human, 5% murine Proteinsequenz95% human, 5% murine Proteinsequenz Verhindert DimerisierungVerhindert Dimerisierung Blockiert SignaltransduktionBlockiert Signaltransduktion Wirksam als Mono- und Kombinationstherapie beim HER2 pos. metastasierten MammakarzinomWirksam als Mono- und Kombinationstherapie beim HER2 pos. metastasierten Mammakarzinom HER2 Epitope werden durch hypervariable murine AK Fragmente erkannt Humanes IgG-1 Trastuzumab (Herceptin ® ) HER2 Epitope werden durch hypervariable murine AK Fragmente erkannt Humanes IgG-1V

3 Adjuvantes Herceptin Zulassung 2000 – metastas. Mamma CaZulassung 2000 – metastas. Mamma Ca Verbessert adjuvantes Herceptin Überleben?Verbessert adjuvantes Herceptin Überleben? Wer profitiert von adjuvantem Herceptin?Wer profitiert von adjuvantem Herceptin? Gemeinsam mit oder nach Chemotherapie?Gemeinsam mit oder nach Chemotherapie? Mit welcher Chemotherapie kombinieren?Mit welcher Chemotherapie kombinieren? Optimale Therapiedauer?Optimale Therapiedauer?  NSABP, NCCTG und HERA (ASCO 5/2005)

4 HERA: Studiendesign

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6 HERA : Ergebnisse Ergebnisse nach 1 Jahr (Piccart-Gebhart et al. NEJM 2005) n=1694n= vs. 127 Rezidive (HR 0.54; 95% CI ; p=0.0001)220 vs. 127 Rezidive (HR 0.54; 95% CI ; p=0.0001) Absolutvorteil 8.4%Absolutvorteil 8.4% 37 vs. 29 Todesfälle p=n.s37 vs. 29 Todesfälle p=n.s 0.5% schwere Kardiotoxizität0.5% schwere Kardiotoxizität Ergebnisse nach 2 Jahren (Smith et al. Lancet 2007) 90 vs. 59 Todesfälle (HR 0.66; 95% CI ; p=0.001)90 vs. 59 Todesfälle (HR 0.66; 95% CI ; p=0.001) 321 vs. 218 Rezidive (HR 0.64; 95% CI ; p=0.0001)321 vs. 218 Rezidive (HR 0.64; 95% CI ; p=0.0001) Rezidiv- und ÜberlebensvorteilRezidiv- und Überlebensvorteil

7 NSABP und NCCTG: Einschlußkriterien NSABP (Natl Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) - B31 Studie: Tumor reseziert, Axilla disseziertTumor reseziert, Axilla disseziert HER2 posHER2 pos Nodal posNodal pos Keine Herzerkrankung (LVEF oB)Keine Herzerkrankung (LVEF oB) NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) - N9831 Studie: Tumor reseziert, Axilla disseziert oder negativer SentinelTumor reseziert, Axilla disseziert oder negativer Sentinel HER2 posHER2 pos Nodal pos oder Hochrisiko Nodal negativ (ER/PR+: >2cm; ER/PR-: >1 cm)Nodal pos oder Hochrisiko Nodal negativ (ER/PR+: >2cm; ER/PR-: >1 cm) Keine Herzerkrankung (LVEF oB)Keine Herzerkrankung (LVEF oB)

8 NSABP/NCCTG: Krankheitsfreies Überleben

9 NSABP/NCCTG: Gesamtüberleben

10 Adjuvantes Herceptin Zulassung 2006 – adjuvante Therapie des frühen MammakarzinomsZulassung 2006 – adjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms Andere Malignome?Andere Malignome?

11 Trastuzumab – N. ovarii – n=361; Her2/neu 25/361 (6.9%) – kein unabhängiger Prognosefaktor – suboptimales debulking n=73 Response to chemotherapy Her2/neu 0% (0/51) vs. 14% (3/22), p=0.02 Prädiktiver Faktor (Riener 2005)

12 Avastin in 1 st line mBC VEGF-Ak Zulassung 4/2007; Kombination mit Paclitaxel zur 1 st line Therapie bei met. Brustkrebs Avastin für alle Patientinnen mit mBC + Chemotherapie Unabhängig von HR, Her2-Status 10mg/kg q 2 wk oder 15mg/kg q 3 wk bis Progress

13 E2100 = Zulassungsstudie A randomised phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancerA randomised phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer KD Miller, M Wang, J Gralow, M Dickler, MA Cobleigh, EA Perez, TN Shenkier, NE Davidson

14 Phase III, Avastin in first-line MBC (E2100) Previously untreated MBC (n=722) Paclitaxel (n=354) Paclitaxel + Avastin 10mg/kg every 2 weeks (n=368) PD* PD *No cross over will be permitted Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

15 Phase III Avastin + Paclitaxel (E2100) 1: Data on file. F. Hoffmann-La Roche Ltd.

16

17 Alle Subgruppen profitieren (PFS) GroupRatio95% CI ER+, PR+ ER+, PR- ER–, PR– No adj chemo Non-taxane Taxane Age 27–49 Age 50–64 Age 65–85 DFI 0–24 months DFI >24 months <3 sites ≥3 sites Overall (0.29, 0.53) (0.52, 1.43) (0.35, 0.63) (0.44, 0.82) (0.39, 0.67) (0.25, 0.59) (0.32, 0.63) (0.33, 0.58) (0.53, 1.17) (0.43, 0.75) (0.37, 0.60) (0.37, 0.61) (0.41, 0.71) (0.43, 0.62) Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

18 1: Data on file. F. Hoffmann-La Roche Ltd. –Med. Gesamtüberleben nach letzter Auswertung: 25,7 Monaten mit Avastin plus Paclitaxel vs 23,8 Monate mit Paclitaxel alleine

19 Toxizität Paclitaxel (n=332) Paclitaxel + Avastin (n=350) Grad 3Grad 4Grad 3Grad 4 Hypertension2015<1 Thromboemb olic events 2220 Bleeding002<1 Proteinuria0011 Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

20 Paclitaxel (n=332) Paclitaxel + Avastin (n=350) Grad 3Grad 4Grad 3Grad 4 Neuropathy Fatigue4<18 NeutropeniaNR3 4  LVEF 00<10 Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3) Toxizität

21 Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3) Zukunft

22 Catumaxomab Antikörper gegen EpCAM + CD3Antikörper gegen EpCAM + CD3 Maligner AszitesMaligner Aszites

23 Catumaxomab IPCAT-02-Studie (D, Ö) IPCAT-02-Studie (D, Ö) N. ovarii FIGO III+N. ovarii FIGO III+ i.p. Chemotherapie; 4xCatumaxomab; Eskalation (10µg-200µg)i.p. Chemotherapie; 4xCatumaxomab; Eskalation (10µg-200µg) Phase II; n=80Phase II; n=80 AKH Wien; n=14AKH Wien; n=14 –80% Fieber, 60% GI-Beschwerden, 4 sAEs

24 Prospektiv randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase II Studie Wirksamkeit und Sicherheit 412 postmenopausale Frauen mit erniedrigter Knochendichte (T score -1.8 to -4.0 at lumbar spine) Denosumab alle 3, bzw. 6 Monate verglichen mit Placebo und Alendronat für 12 Monate verabreicht Primärer Endpunkt: Knochendichteveränderung in LWS Sekundäre Endpunkte: Surrogatparameter Urintelopeptide und Knochen Alk Phosphatase Denosumab und Knochendichte McClung et al. New Engl J Med 2006

25 Denosumab und Knochendichte in der LWS (BMD)

26  Randomisierte, doppelblinde, Multi-Center, Placebo-kontrollierte Studie  USA und Canada  nichtmetastasiertes Mammakarzinom, adjuvant AI  Denosumab Arm: n = 127  Plazebo-Arm: n =125  Alle Patientinnen erhielten zusätzlich 1000 mg Calcium und mindestens 400 IU Vitamin D. Randomisierung 1:1 Plazebo 6-monatlich s.c Denosumab 60mg 6-monatlich s.c (Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007) HALT-Breast Cancer 135 Studie

27 - Zunahme der BMD in der Trabekelstruktur und der Kortikalis - Zunahme der Knochendichte (lumbar spine) um 6% vs. Abnahme um 2% im Plazebo-Arm - Ähnliche Zunahme der BMD von Femur und Radius - Gute Verträglichkeit - NW-Profil (AE) ähnlich der Plazebo-Gruppe HALT-Ergebnisse 24 Monate Follow up Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007

28 HALT - Adverse Events Adverse Events Placebo n=120 n (%) Denosumab n=129 n (%) Total Events108 (90)117 (91) CTC Grad 3, 4, oder 5 Adverse Events27 (23)30 (23) Serious Adverse Events11 (9)19 (15) Adverse Events, zum Studienabbruch führend5 (4)2 (2) Behandlungs-bezogene Adverse Events31 (26)32 (25) Behandlungs bezogene serious Adverse events0 (0) Todesfälle1 (1) Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007

29 Zusammenfassung Antikörpertherapien klinischer AlltagAntikörpertherapien klinischer Alltag –Trastuzumab, Bevazicumab, Catumaxomab, Denosumab –Erlotinib (Tarceva®) – NSCLC, Pankreas-Ca, Lapatinib (Tyverb®) – Brustkrebs; Cetuximab (Erbitux®) – SCC/HNO GYN: Haupteinsatzgebiet MammakarzinomGYN: Haupteinsatzgebiet Mammakarzinom Vorteile moderat (+6.2 mos; +4%)Vorteile moderat (+6.2 mos; +4%) KostenexplosionKostenexplosion

30 NamePräparatTypZielstrukturAnwendungsgebiet AlemtuzumabMabCampat h ® humanisiertCD52CD52-Antigen auf LymphozytenLymphozytenChronische lymphatische LeukämieChronische lymphatische Leukämie, T-Zell-Lymphome 2, akute lymphatische Leukämie 2 akute lymphatische Leukämie Apolizumab 1,2 Remitogen ® humanisiertHLA-DRHLA-DR-Antigen auf B-LymphozytenB-LymphozytenSolide Tumoren, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin- Lymphomeakute lymphatische Leukämie chronische lymphatische LeukämieNon-Hodgkin- Lymphome BevacizumabAvastin ® humanisiertVEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)DarmkrebsDarmkrebs, Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, feuchte, altersbedingte Makuladegeneration (Off-Label-Use) 2Brustkrebsnichtkleinzelliges Bronchialkarzinom MakuladegenerationOff-Label-Use CetuximabErbitux ® chimärEGF-RezeptorEGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor)DarmkrebsDarmkrebs, Kopf- und Halstumoren EculizumabSoliris ® humanisiertC5 Komplement-FaktorParoxysmale nächtliche HämoglobinurieParoxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Epratuzumab 1,2 LymphoCide ® humanisiertCD22CD22-AntigenNon-Hodgkin-LymphomeNon-Hodgkin-Lymphome, Autoimmunerkrankungen, akute lymphatische LeukämieAutoimmunerkrankungen akute lymphatische Leukämie Galiximab Galiximab 1,2 -chimärCD80CD80-AntigenNon-Hodgkin-Lymphome Gemtuzumab ozogamicin Gemtuzumab ozogamicin 1 Mylotarg ® humanisiert, Calicheamicin- beladen CD33CD33-AntigenAkute myeloische Leukämie Ibritumomab- Tiuxetan Zevalin ® murin, 90 Y-markiert 90 YCD20CD20-Antigen auf B-LymphozytenB-LymphozytenNon-Hodgkin-LymphomeNon-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie)Radioimmuntherapie Lumiliximab Lumiliximab 1,2 -chimär (Macaque/human)CD23CD23-Antigen auf B-LymphozytenB-LymphozytenChronische lymphatische Leukämie Mepolizumab 1,2 Bosatria ® humanisiertInterleukin-5Hypereosinophilie-SyndromHypereosinophilie-Syndrom, Churg-Strauss-SyndromChurg-Strauss-Syndrom Oregovomab 1,2 OvaRex ® murinCA125Ovarialkarzinom PanitumumabVectibix ® humanEGF-RezeptorEGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor)EGF-Rezeptor exprimierende Tumoren, insb. metastasiertes kolorektales Karzinom metastasiertes Pertuzumab Pertuzumab 1,2 Omnitarg ® humanisiertHER2/neuHER2/neu, HER2/neu-Rezeptor;HER2/neu-RezeptorOvarialkarzinomOvarialkarzinom, Mammakarzinom, Bronchialkarzinom und ProstatakarzinomMammakarzinomBronchialkarzinomProstatakarzinom RituximabMabThera ® chimärCD20CD20-Antigen auf B-LymphozytenB-LymphozytenNon-Hodgkin-Lymphome Tositumomab 1 Bexxar ® murin, 131 I-markiert 131 ICD20CD20-Antigen auf B-LymphozytenB-LymphozytenNon-Hodgkin-LymphomeNon-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie)Radioimmuntherapie TrastuzumabHerceptin ® humanisiertHER2/neu-RezeptorBrustkrebs Zanolimumab Zanolimumab 1,2 HuMax-CD4humanCD4CD4-Antigen auf T-LymphozytenT-LymphozytenT-Zell-Lymphome AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen, TransplantatabstoßungTransplantatabstoßung AdalimumabHumira ® humanTNF-αTNF-α (Tumor Necrosis Factor α)Rheumatoide ArthritisRheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn,Psoriasis-ArthritisMorbus BechterewMorbus Crohn BasiliximabSimulect ® chimärCD25CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor)Interleukin-2Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation Nierentransplantation DaclizumabZenapa x ® humanisiertCD25CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor)Interleukin-2Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation Nierentransplantation Epratuzumab 1,2 Lympho Cide ® humanisiertCD22CD22-AntigenAutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen, Non-Hodgkin-Lymphome,Non-Hodgkin-Lymphome InfliximabRemica de ® chimärTNF-αTNF-α (Tumor Necrosis Factor α)Morbus CrohnMorbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosaRheumatoide ArthritisMorbus BechterewPsoriasis-ArthritisColitis ulcerosa Muromonab-CD3Orthoclo n OKT3 ® murinCD3-RezeptorCD3-Rezeptor auf T-LymphozytenT-LymphozytenBehandlung der akuten Abstoßungsreaktion bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen Natalizumab Natalizumab 3 Tysabri ® humanisiertCD49dCD49d (α 4 -Integrin)Multiple Sklerose RituximabMabThe ra ® chimärCD20CD20-Antigen auf B-LymphozytenB-LymphozytenRheumatoide Arthritis Tozilizumab 1,2 Actemra ® humanisiertInterleukin 6-RezeptorRheumatoide Arthritis Kardiovaskuläre Erkrankungen AbciximabReoPro ® chimär, Fab 2 -FragmentGPIIb/IIIaGPIIb/IIIa auf ThrombozytenThrombozytenVerhinderung eines Gefäßverschlusses nach PTCAPTCA Infektionskrankheiten PalivizumabSynagis ® humanisiertBestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV)Respiratory Syncytial VirusProphylaxe der RSV-Pneumonie bei Frühgeborenen Augenheilkunde RanibizumabLucentis ® humanisiert, Fab-FragmentVEGF-AVEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A)Feuchte MakuladegenerationMakuladegeneration Dermatologie AdalimumabHumira ® humanTNF-αTNF-α (Tumor Necrosis Factor α)Psoriasis EfalizumabRaptiva ® humanisiertCD11aCD11a-AntigenPsoriasis InfliximabRemica de ® chimärTNF-αTNF-α (Tumor Necrosis Factor α)Psoriasis Allergische Erkrankungen OmalizumabXolair ® humanisiertIgEIgE (F c -Teil)Schweres Asthma bronchialeAsthma bronchiale Zahnheilkunde CaroRx ® 1,2 CaroRx ® rekombinant in Pflanzen hergestellt („plantibody“) spezifische Bindung an Streptococcus mutans (Leitkeim der Zahnkaries)Streptococcus mutans als Mundspülung gegen Zahnkaries; Beseitigung von S. mutans aus der Mundflora [3]Zahnkaries [3] Osteologie Denosumab Denosumab (früher AMG 162) 1,2,[1][1] –humanRANKRANK Ligand (Rezeptoraktivator des NFκB Liganden, RANKL)NFκB RANKL OsteoporoseOsteoporose (Alternative zur Behandlung mit Bisphosphonat und Hormonen; inhibiert die Knochenresorption und erhöht die Mineraliendichte im Knochen) Bisphosphonat

31 AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen, TransplantatabstoßungTransplantatabstoßung AdalimumabHumira ® humanTNF-αTNF-α (Tumor Necrosis Factor α)Rheumatoide ArthritisRheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn,Psoriasis-ArthritisMorbus BechterewMorbus Crohn BasiliximabSimulect ® chimärCD25CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor)Interleukin-2Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation Nierentransplantation DaclizumabZenapa x ® humanisiertCD25CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor)Interleukin-2Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation Nierentransplantation Epratuzumab 1,2 Lympho Cide ® humanisiertCD22CD22-AntigenAutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen, Non-Hodgkin-Lymphome,Non-Hodgkin-Lymphome InfliximabRemica de ® chimärTNF-αTNF-α (Tumor Necrosis Factor α)Morbus CrohnMorbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosaRheumatoide ArthritisMorbus BechterewPsoriasis-ArthritisColitis ulcerosa Muromonab-CD3Orthoclo n OKT3 ® murinCD3-RezeptorCD3-Rezeptor auf T-LymphozytenT-LymphozytenBehandlung der akuten Abstoßungsreaktion bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen Natalizumab Natalizumab 3 Tysabri ® humanisiertCD49dCD49d (α 4 -Integrin)Multiple Sklerose RituximabMabThe ra ® chimärCD20CD20-Antigen auf B-LymphozytenB-LymphozytenRheumatoide Arthritis Tozilizumab 1,2 Actemra ® humanisiertInterleukin 6-RezeptorRheumatoide Arthritis AbciximabReoPro ® chimär, Fab 2 -FragmentGPIIb/IIIaGPIIb/IIIa auf ThrombozytenThrombozytenVerhinderung eines Gefäßverschlusses nach PTCAPTCA Infektionskrankheiten PalivizumabSynagis ® humanisiertBestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV)Respiratory Syncytial VirusProphylaxe der RSV-Pneumonie bei Frühgeborenen Augenheilkunde RanibizumabLucentis ® humanisiert, Fab-FragmentVEGF-AVEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A)Feuchte MakuladegenerationMakuladegeneration Dermatologie AdalimumabHumira ® humanTNF-αTNF-α (Tumor Necrosis Factor α)Psoriasis EfalizumabRaptiva ® humanisiertCD11aCD11a-AntigenPsoriasis InfliximabRemica de ® chimärTNF-αTNF-α (Tumor Necrosis Factor α)Psoriasis Allergische Erkrankungen OmalizumabXolair ® humanisiertIgEIgE (F c -Teil)Schweres Asthma bronchialeAsthma bronchiale Zahnheilkunde CaroRx ® 1,2 CaroRx ® rekombinant in Pflanzen hergestellt („plantibody“) spezifische Bindung an Streptococcus mutans (Leitkeim der Zahnkaries)Streptococcus mutans als Mundspülung gegen Zahnkaries; Beseitigung von S. mutans aus der Mundflora [3]Zahnkaries [3] Osteologie Denosumab Denosumab (früher AMG 162) 1,2,[1][1] –humanRANKRANK Ligand (Rezeptoraktivator des NFκB Liganden, RANKL)NFκB RANKL OsteoporoseOsteoporose (Alternative zur Behandlung mit Bisphosphonat und Hormonen; inhibiert die Knochenresorption und erhöht die Mineraliendichte im Knochen) Bisphosphonat

32 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!


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