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Aktuelle Studien zur Therapie neuroendokriner Tumoren (NET) Ulrich-Frank Pape Medizinische Klinik m.S. Hepatologie & Gastroenterologie Charité, Campus.

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1 Aktuelle Studien zur Therapie neuroendokriner Tumoren (NET) Ulrich-Frank Pape Medizinische Klinik m.S. Hepatologie & Gastroenterologie Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin (Prof. Dr. B. Wiedenmann)

2 Neuroendokrine Tumoren des Magen-Darm-Trakts Chromogranin A

3 Erwartungen an Therapie bei NET-Erkrankung Gesundheit = Tumorfreiheit gute Lebensqualität

4 Allgemeine Therapieziele bei NET-Erkrankung Heilung (=Kuration): nur durch Tumorentfernung (i.d.R. chirurg. R0-Resektion) Vorbeugung (=Prävention): nur bei MEN-1-Syndrom begleitende antitumoröse Therapieverfahren zur Verbesserung des OP-Erfolgs (= neo-/ adjuvant), z.Zt. keine gesicherte Rolle bei NET Ist keine Heilung möglich werden palliative, d.h. die Erkrankung begrenzende, die Lebensqualität verbessernde lebensverlängernde Behandlungen eingesetzt

5 Erfolg der operativen Tumorentfernung bei NET Resektion in kurativer Absicht:~ 48 % kurative Resektion erfolgreich (R 0 ):~ 35 % Rezidiv-frei:~ 17 % Prozent der Patient [%] n = 363 Die kurative Resektion ist langfristig leider nur bei einem relativ geringen Teil der Patienten zu erreichen.

6 Statistische (!) Überlebenszeit bei NET-Erkrankung 5-Jahres-Überlebensrate: 78,2 % 10-Jahres-Überlebensrate: 61,1 % mittlere Überlebensdauer: 123 Monate Dickdarmkrebs: Stad. III<50% Stad. IV~ 6 Monate behandelt 20 Monate

7 Therapieziele bei NET-Erkrankung KEIN Nihilismus – nicht aufgeben!

8 Genaue Behandlungsziele bei NET-Erkrankung 1.Kontrolle Tumor-bedingter Symptome (=antisymptomatische Therapie) 2.Kontrolle des Tumorwachstums (= antiproliferative Therapie)

9 Ziele der antisymptomatischen Therapie

10 Ziele der antiproliferativen Therapie

11 Therapieschema bei NET: Probleme: 1.bessere Symptomenkontrolle 2.bessere Wachstumskontrolle 3.Was tun bei Therapieversagen? ?

12 Warum klinische Studien? medizinischer Fortschritt eröffnet neue Therapiemöglichkeiten verbesserte Behandlungserfolge höhere Heilungschancen Erprobung dieser Therapien unter kontrollierten optimalen Bedingungen Schutz vor (unnötiger) Patientengefährdung Möglichkeit des Zugangs zu innovativen Therapien langfristig: bessere Behandlungserfolge mit weniger Nebenwirkungen

13 Aktuelle klinische Therapiestudien bei NET 1. Foregut - ENET-1 Studie Streptozotocin/5-FU vs. Sandostatin LAR ® 30mg i.m. 2. P rospektiv R andomisiert O ctreotid bei MID gut-NET bei Tm-Progress (PROMID) 3. PTK 787 /ZK bei progredienten niedriggradig malignen NET 4. RAD001 (Everolimus) bei progredienten niedriggradig malignen Pankreas-NET

14 ENET-1-Studie Prospektive, randomisierte, europäische Multizenterstudie zum Vergleich von Biotherapie (=Sandostation LAR i.m.) und Chemotherapie (Streptozotocin/5-FU) bei NET des Pankreas und des Bronchialtraktes Einschlußkriterien: gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom - histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index), - inoperabel oder metastasiert, - funktionell inaktiv, - gesicherter Tumorprogress (3 Monate) zweidimensional messbare Erkrankung (CT/MRT) therapienaiv bzgl. Sandostatin & ChemoTx (max. 3 Monate Therapie mit einem Somatostatin-Analogon) Alter >18 Jahre 60

15 ENET-1-Studie Vorgehen: Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg alle 28 d Arm 2: Streptozotocin (STZ) +5-FU STZ500 mg/m2 i.v. Tag FU400 mg/m2 i.v.Tag 1-5 (Wh. Tag 43) Cross-over bei Progress Chemotherapie CTx: - toxischer - Wirksamkeit belegt - stationär (je 1 Woche) Biotherapie BTx: - Nebenwirkungs-ärmer/-frei - Wirksamkeit nicht belegt - ambulant Arm 1: Arm 2:

16 ENET-1-Studie Nebenwirkungen: Nebenwirkungen: Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg alle 28 d - Bauchschmerzen - Blähungen, Fettstühle, Durchfall - Gallensteine - Vitamin B12-Mangel - selten Blutzuckererhöhung - Haarausfall Arm 2: Streptozotocin (STZ) +5-FU - Übelkeit, Erbrechen - Venenentzündung - Nierenschäden - Durchfall, Mundschleimhautentzündung - Blutarmut - vermehrte Infekte

17 PROMID Placebokontrollierte, prospektive, randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid (=Sandostatin LAR) bei Patienten mit metastasierten, neuroendokrinen Tumoren des Midgut (PROMID) Einschlußkriterien: Einschlußkriterien: gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom - histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index), - inoperabel oder metastasiert, - funktionell aktiv oder inaktiv zweidimensional messbare Erkrankung (CT/MRT) therapienaiv bzgl. Sandostatin (max. 3 Monate Therapie mit einem Somatostatin-Analogon) Alter >18 Jahre 60

18 PROMID Vorgehen: Vorgehen: Medikation alle 28 d Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg i.m. Arm 2: Placebo Bildgebung alle 3 Monate über 18 Monate Biotherapie BTx Arm 1: Placebo Arm 2:

19 PTK/ZK (Vatalanib) Wirksamkeit und Sicherheit des VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase(KDR/flk-1) –Inhibitors PTK 787/ZK (PTK/ZK) in der Behandlung progredienter neuroendokriner KarzinomeSTUDIENDESIGN: einarmige, multizentrische, internationale prospektive Phase II Studie Einschlußkriterien: Einschlußkriterien: gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom - histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index), - inoperabel oder metastasiert, - dokumentierter Progress (3 Monate) unter Standardbehandlung bildgebend vermessbare Erkrankung (CT/MRT) Alter >18 Jahre 60

20 PTK/ZK (Vatalanib) Vorgehen: Vorgehen: Dosierung:1250 mg/d Kontrollen: 2, 4, 8, 13, 26, 39 und 52 W (Klinik, Labor) Bildgebung alle 3 Monate Optional: Biopsie (Ki67, microvessel density MVD) vor und nach Tx Kontrollen Bildgebung Beginn Ende

21 PTK/ZK (Vatalanib) Nebenwirkungen: Nebenwirkungen: milde Übelkeit, Erbrechen (häufig) Müdigkeit, Schwindel (häufig) Gangunsicherheit (=Ataxie; selten) Diarrhöen Hypertonus (häufig) posteriore Leukenzephalopathie (reversibel, Einzelfälle)

22 RAD001 (Everolimus) Wirksamkeit und Sicherheit des mTOR-Inhibitors RAD001 (Everolimus) in der Behandlung progredienter neuroendokriner Karzinome der Bauchspeicheldrüse (=Pankreas) STUDIENDESIGN: einarmige, multizentrische, internationale prospektive Phase II Studie aus Bjornsti & Houghton Nature Rev Cancer 2004

23 RAD001 (Everolimus) Einschlußkriterien: Einschlußkriterien: niedriggradig malignes, gut oder intermediär differenziertes neuroendokrines Karzinom des Pankreas - histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index), - inoperabel oder metastasiert, - dokumentierter Progress (3 Monate) unter Standardbehandlung bildgebend vermessbare messbare Erkrankung (CT/MRT) ausreichende Knochenmarks-, Leber- & Nierenfunktion keine wesentliche Fettstoffwechselstörung ausreichender Allgemeinzustand: Alter >18 Jahre, WHO 0-2

24 RAD001 (Everolimus) Kontrollen (Visite, Labor) Bildgebung Arm 2: Arm 1: Kontrollen (Visite, Labor) Bildgebung Vorgehen: Vorgehen: Arm 1: RAD mg/d p.o. Arm 2:RAD mg/d p.o. plus Sandostatin LAR 30 mg/Monat i.m.

25 RAD001 (Everolimus) Nebenwirkungen: Nebenwirkungen: Ausschlag milde Übelkeit, Erbrechen Mundschleimhautentzündung, Diarrhöen Müdigkeit, Schwindel Kopfschmerzen selten Blutzuckererhöhung Cholesterinerhöhung Blutarmut

26 PROMID PROMID Studienzentrale für neuroendokrine Tumore, Prof. Dr. R. Arnold Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel Klinikum der Philipps-Universität Marburg, Baldingerstraße, Marburg Tel.: Fax: Ansprechpartner: Dr. A. Rinke ENET-1, PTK/ZK & RAD001 ENET-1, PTK/ZK & RAD001 Studiensekretariat Neuroendokrine Tumore, Prof. Dr. B. Wiedenmann, Med. Klinik m.S. Hepatologie und Gastroenterologie Charite - Campus Virchow Klinikum, Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1, Berlin, Tel.: , Fax.: Ansprechpartner: Dr. F. Heuck, Dr. C. Bartel, Dr. N. Tiling, Dr. U.-F. Pape Ansprechpartner für Studienteilnahme

27 Vielen Dank!


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