Überwachung des nierentransplantierten Patienten - worauf man achten muß M. Fischereder Nephrologisches Zentrum der LMU München Medizinische Klinik und Poliklinik IV Transplantationszentrum der LMU München

AGENDA Weniger ist . . . weniger 1 + 1 = 3 Benigne Tumoren mit „malignem“ Verlauf (Jens Spahn)² = ?

AGENDA Weniger ist . . . weniger 1 + 1 = 3 Benigne Tumoren mit „malignem“ Verlauf (Jens Spahn)² = ?

AGENDA Weniger ist . . . weniger 1 + 1 = 3 Benigne Tumoren mit „malignem“ Verlauf (Jens Spahn)² = ?

AGENDA Weniger ist . . . weniger 1 + 1 = 3 Benigne Tumoren mit „malignem“ Verlauf (Jens Spahn)² = ?

AGENDA Weniger ist . . . weniger 1 + 1 = 3 Benigne Tumoren mit „malignem“ Verlauf (Jens Spahn)² = ?

Mama muss es richten – M, geboren 1988 Anamnese: Terminales Nierenversagen unklarer Genes, fraglich toxisch Hämodialyse 2007 – 5/2011 Nierentransplantation (Lebendspende der Mutter) Vorerkrankungen: PRA: HLA-MM: Keine 0% 1 – 0 – 1 Medikamente: ATG / Tacrolimus / MMF / Prednisolon Amlodipin / Bisoprolol / Minoxidil Körperliche Untersuchung: RR 120/66, Puls 62/min regelmäßig, Herz, Lungen und Abdomen unauffällig, Nierenlager frei, Halsvenen nicht gestaut, keine peripheren Ödeme

Verlauf – M, geb. 1988 HLA-DR13 Tx-Glomerulopathie mg/g Kreatininl mg/dl ng/ml mg/d mg/d 8

Chronische Transplantatdysfunktion Bild: Prof. H.-J. Groene, Heidelberg Bild Prof. Regele, AKH Wien

Chronische Humorale Rejektion (ABMR) Loupy A, N Engl J Med 2018; 379:1150

Transplantatglomerulopathie Sablik KA, Transplant International 2018; 31:900

Chronische Rejektion – klinische Faktoren Non-adhärenz 4 (20) IS während stat. Behandlung pausiert 1 (5) MMF < 1g/d Tac < 3 ng/ml 3 (15) Tac < 3 ng/ml und MMF < 1g/d Wechsel zu SRL 2 (10) und Steroid STOP Steroid STOP Ursachen für IS Reduktion GI Intoleranz von MMF 5 (25) CNI-Toxizität Infektiöse Komplikationen Malignom unklar Gupta G, Transplantation 2014; 97:1240

Antigenpräsentierende Zelle Regulatorische T-Zelle IL-10,IL-4, TGF Antigenpräsentierende Zelle B-Zelle T-Lymphozyt TH1 IL-1ß, TNF-a, IL-6 oder PGE2 aktivierte B-Zelle B- Gedächtnis-Zelle T-Lymphozyt Plasmazelle (Blast) T-Lymphozyt Plasmazelle + Complement T-Lymphozyt T-Lymphozyt Antikörpervermittelte (humorale) Abstoßungsreaktion Zelluläre Abstoßungsreaktion

Bortezomib bei chronisch humoraler Rejektion Diabetische Nephropathie | Studiendesign 44 Patienten >18 Jahre, eGFR >20 mL/min/1,73m² 180 Tage nach KT, DSA positiv, morphologische Evidenz für ABMR Bortezomib (n=22) 2 Zyklen mit jeweils 1,3 mg/m² an Tag 1, 4, 8 und 11 Placebo (n=23) Methods: In this randomized, double-blind, placebo-controlled, single-center phase 2 trial (NCT01873157), we investigated whether two cycles of the proteasome inhibitor bortezomib (each cycle: 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8 and 11) are able to halt the progression of late ABMR, using eGFR slope (Over 0, 3, 6, 12, 18 and 24 months) as primary endpoint (44 patients; 1:1 randomization). Secondary outcomes were mGFR at 24 months, donorspecific antibody (DSA) course and morphological/molecular results of 24-month followup biopsies. Endpunkte: Primär: eGFR nach 0, 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten Sekundäre: mGFR nach 24 Monaten, DSA, morphologische/molekulare Resultate nach 24 Monaten Eskandary F, J Am Soc Nephrol 2018 29: 591

Bortezomib bei chronisch humoraler Rejektion Ergebnisse I Results: Upon systematic cross-sectional HLA antibody screening of 741 recipients [inclusion criteria: age >18a, eGFR >20 ml/min/1.73 m2 at ≥180 days posttransplantation] we identified 111 recipients with DSA. Forty-four DSA+ recipients with morphological evidence of ABMR were included in the trial. Twenty-one patients were allocated to receive bortezomib, and 23 placebo. Despite a trend in reduction of DSA levels, bortezomib neither affected eGFR decline (bortezomib vs. placebo: -4.6 ± 2.7 vs. -4.8 ± 2.5 ml/min/1.73 m2/year), nor median mGFR at 24 months [33mL (IQR: 28-40) vs. 43mL (26-51), p=0.2]. There were also no differences regarding two-year overall graft survival (81% vs. 96%, p=0.1) and morphological (ABMR category, g+ptc score, IFTA score, C4d) and molecular results (Molecular-ABMR score, MMDx) of 24-month followup biopsies. Bortezomib treatment was associated with a higher rate of GI adverse events (diarrhea: 67% vs. 22%, p=0.005) and thrombo- and leukocytopenia. Eskandary F, J Am Soc Nephrol 2018 29: 591

Bortezomib bei chronisch humoraler Rejektion Ergebnisse II Bortezomib Placebo P-Wert eGFR (mL/min/1,73m²) -4,6±2,7 -4,8±2,5 n. signifikant Median mGFR nach 24m (mL) 33 (IQR: 28-40) 43 (IQR: 26-51) 0,2 DSA Trend zur Reduktion – 2-Jahres-Überleben (%) 81 96 0,1 Morphologische Resultate Keine Unterschiede Molekulare Resultate Auftreten von NW: Diarrhoe (%) Thrombo-/Leukozytopenien 67 Häufiger 22 Seltener 0,005 Results: Upon systematic cross-sectional HLA antibody screening of 741 recipients [inclusion criteria: age >18a, eGFR >20 ml/min/1.73 m2 at ≥180 days posttransplantation] we identified 111 recipients with DSA. Forty-four DSA+ recipients with morphological evidence of ABMR were included in the trial. Twenty-one patients were allocated to receive bortezomib, and 23 placebo. Despite a trend in reduction of DSA levels, bortezomib neither affected eGFR decline (bortezomib vs. placebo: -4.6 ± 2.7 vs. -4.8 ± 2.5 ml/min/1.73 m2/year), nor median mGFR at 24 months [33mL (IQR: 28-40) vs. 43mL (26-51), p=0.2]. There were also no differences regarding two-year overall graft survival (81% vs. 96%, p=0.1) and morphological (ABMR category, g+ptc score, IFTA score, C4d) and molecular results (Molecular-ABMR score, MMDx) of 24-month followup biopsies. Bortezomib treatment was associated with a higher rate of GI adverse events (diarrhea: 67% vs. 22%, p=0.005) and thrombo- and leukocytopenia. Eskandary F, J Am Soc Nephrol 2018 29: 591

Verlauf – M, geb. 1988 HLA-DR13 Tx-Glomerulopathie mg/g Kreatininl mg/dl ng/ml mg/d mg/d 17

„Diarrhoe nach NTX“ Patient 41 Jahre, 2. NTX 2/2011 (LSP-Vater) bei IgAN, 1. NTX (LSP-Mutter): 2/2005 – 6/2010 Immunsuppression: Tac 12mg/d; MMF 360 mg/d; Pred 5mg/d HLA-AK gegen 2. NTX positiv (DSA gegen DQ2) Co-Morbiditäten Metabolisches Syndrom (PTDM, art. HTN) Hyperparathyreoidismus Gichtarthritis (anamnestisch) 11/2013 wiederholt Diarrhoe, umfangreiche Diagnostik o.B. Körperl. Untersuchung: RR 150/80 mmHg, HF 66/min., 100 kg ansonsten unauffällig

„Diarrhoe nach NTX“ Creatinin 1.8 mg/dl Harnstoff-N 104 mg/dl/mmol/l Na 138 mmol/l K 4.2 mmol/l Ca 2.28 mmol/l P 3.3 mg/dl Harnsäure 10.4 mmol/l Blutzucker 104 mg/dl EW 6.6 g/dl Alb. 4.2 g/dl CRP 0.1 g/dl Leuk 9.9 G/l Hb 12.7 g/dl Hk 37.3 % MCV 91.6 fl Thro 166 G/l 11/2013 Bei persistierender, med. assoziierter Diarrhoe MPA STOP Azathioprin 100 mg/d

Azathioprin + Febuxostat = Trizytopenie 33 nmol Febuxostat 3,3 µmol Allopurinol Egan LJ, Clin Gastroenterol Hepatol 2007 5(2) Okamoto K, J Biol Chem 2003 287(3); 1848

Routine-Labor (1/2014) Creatinin 1.8 mg/dl Harnstoff-N 104 mg/dl Na 138 mmol/l K 4.2 mmol/l Ca 2.28 mmol/l P 3.3 mg/dl Harnsäure 10.4 mmol/l Blutzucker 104 mg/dl EW 6.6 g/dl Alb. 4.2 g/dl CRP 0.1 g/dl Leuk 9.9 G/l Hb 12.7 g/dl Hk 37.3 % MCV 91.6 fl Thro 166 G/l Creatinin 1.8 mg/dl Harnstoff-N 80 mg/dl Na 134 mmol/l K 5.1 mmol/l Ca 2.45 mmol/l P 2.5 mg/dl Harnsäure 5.0 mmol/l Blutzucker 141 mg/dl EW 5.6 g/dl Alb. 3.8 g/dl CRP 0.1 g/dl Leuk 3.0 G/l Hb 7.4 g/dl Hk 21.3 % MCV 87.3 fl Thro 88 G/l 21

Azathioprin + Febuxostat = Trizytopenie Azathioprin kommt weiterhin nach NTX zum Einsatz, ist z.T. sogar erste Wahl (Schwangerschaft, CED). Cave: Interaktionen Kaczmorski S, Doares W, Winfrey S, Al-Geizawi S, Farney A, Rogers J, Stratta R. Gout and transplantation: new treatment option-same old drug interaction. Transplantation. 2011 92(3):e13-4.

Relevante Interaktionen Azathioprin Allopurinol Febuxostat Octreotid (Sandostatin) Cyclosporin, Everolimus >> Tacrolimus, Sirolimus Tacrolimus / Cyclosporin / Everolimus / Sirolimus Simvastatin > Pravastatin > Atorvastatin, Fluvastatin Clarithromycin, Erythromycin > Azithromycin > Roxiothromycin Itraconazol > Fluconazol > Voriconazol Paritaprevir >> Sofosbuvir Apixaban >Rixaroxaban Rifampicin AID

Ein benigner Tumor? Pat. 52 Jahre Diagnosen Terminale Niereninsuffizienz (Stadium V nach NKF) bei IgA-Nephritis / Transplantatversagen (1999 – 2012) Sekundärer Hyperparathyreoidismus Vor Re-Listung zur 2. allogenen Nierentransplantation (immunisiert) Körperliche Untersuchung: Puls 70 /min, RR 117/70mmHg rechts. Laborchemische Untersuchungen: Kreatinin 15,1 mg/dl; Calcium 2,1 mmol/l; iPTH 1243 pg/ml

PTX und Überleben bei Dialysepflichtigkeit Metaanalyse 15 Beobachtungsstudien Patienten mit CKD III – V n = 24.048 Größter Effekt bei iPTH > 800 pg/ml Vor Therapie mit Calcimimetika Apetrii M, PLOS ONE 2017

PTX und Überleben Apetrii M, PLOS ONE 2017

HPT vor/bei Transplantation - NTX Funktion - Roodnat, Transplantation 2006

HPT vor/bei Transplantation - NTX Funktion - NTX gesamt: n = 911 (1708) HPT nach NTX: n = 568 (62%) Non-pHPT pHPT p-Wert Alter (Jahre) 52 (39; 61) 51 (39; 60) 0.407 Dialysedauer (Monate) 24 (11; 41) 35 (16; 64) 0.001 Hämodialyse 279 (81.6) 511 (90.1) iPTH 232 (104; 391) 430 (210; 860) Postmortale NTX 167 (48.7) 247 (43.5) 0.127 Araujo MJC , Surgery 2018 (epub)

HPT vor/bei Transplantation - NTX Funktion - Araujo MJC , Surgery 2018 (epub)

HPT vor/bei Transplantation - NTX Funktion - Gwinner, Am J Transplant 2005

HPT vor/bei Transplantation - NTX Funktion - Korrelation der Transplantatfunktion ( % Anstieg des Serum-Creatinins nach 1 Jahr) und iPTH Spiegel 6 Monate post-Tx bei Patienten mit Kalzifikation 250 iPTH (pg/mL) 500 750 1000 50 100 -50 Increase in Serum Creatinine (%) r = 0.54 p = 0.0007 Gwinner, Am J Transplant 2005

HPT nach Transplantation - Parathyreoidektomie - PTX nach NTX 1/2000 – 12/2012 NTX gesamt: n = 2424 HPT nach NTX: n = 1206 PTX und NTX: n = 123 PTX prä-NTX: n = 67 PTX nach NTX: n = 56 Kurze Nachbeobachtung (< 1 Jahr)bei 66 Patienten Lange Nachbeobachtung (> 1 Jahr)bei 123 Patienten Multivariate Regressionsanalyse der Transplantatfunktion Littbarski SA, Surgery 163: 373, 2018

HPT nach Transplantation - Parathyreoidektomie - eGFR Entwicklung bei PTX nach NTX * p < 0.001 + p < 0,004 + Variable p-Wert OR 95% KI D-KDIGO III 0.030 5.191 1.100 - 24.508 D-blood group 0 0.005 0.176 0.048 - 0.642 Post-KTx PTX 0.032 17.849 1.806 - 293.268 PS 0.094 0.993 0.985 - 1.001 * eGFR (ml/min) Vor PTX nach PTX nach PTX (Entlassung) (letzte) Littbarski SA, Surgery 163: 373, 2018

Parathyreoidektomie vs. Cinacalcet nach NTX Prospektive, randomisierte open-label Studie Einschlusskriterien: Mind. 6 Monate nach NTX eGFR > 30 ml/min S-Calcium > 2,68 mmol/l S-Phosphat < 1,2 mmol/l Intervention: Cinacalcet Subtotale Parathyreoidektomie Primärer Endpunkt: Anteil der Patienten mit Normocalcämie nach 12 Mon. Sekundäre Endpunkte: iPTH, S-Calcium, S-Phosphat Patienten- / NTX-Überleben Knochendichte über 12 Mon. Cruzado JM, J Am Soc Nephrol 2016

Parathyreoidektomie vs. Cinacalcet nach NTX Baseline Cinacalcet Parathyreoid-ektomie p-Wert Alter (Jahre) 55,0 + 13,6 53,0 + 11,8 0,67 Geschlecht (M/F) 7/8 6/9 0,71 Dialysedauer (Jahre) 33,52 + 26,9 44,1 + 32,5 0,39 Zeit nach NTX (Monate) 46,5 + 42,2 44,4 + 38,8 0,89 RR 136/80 147/84 ns Steroid (Ja/Nein) 8/7 1 Tacrolimus (Ja/Nein) 12/3 Cruzado JM, J Am Soc Nephrol 2016

Parathyreoidektomie vs. Cinacalcet nach NTX iPTH S-Calcium Cruzado JM, J Am Soc Nephrol 2016

Parathyreoidektomie vs. Cinacalcet nach NTX eGFR (ml/min) Cruzado JM, J Am Soc Nephrol 2016

Parathyreoidektomie vs. Cinacalcet nach NTX BMD Cinacalcet Parathyreoid-ektomie p-Wert baseline Femur 0,819 + 0,164 0,723 + 0,089 0,12 Lumbal 0,993 + 0,227 0,904 + 0,106 0,25 Distaler Radius 0,613 + 0,097 0,661 + 0,116 0,30 Monat 12 0,846 + 0,149 0,700 + 0,081 0,01 1,015 + 0,213 0,896 + 0,109 0,11 0,630 + 0,066 0,658 + 0,144 0,52 Cruzado JM, J Am Soc Nephrol 2016

Kasuistik , BW 52 Jahre, Verlauf nach NTX 2018 Diagnosen Terminale Niereninsuffizienz (Stadium V nach NKF) bei IgA-Nephritis / Transplantatversagen (1999 – 2012) Sekundärer Hyperparathyreoidismus Vor Re-Listung zur 2. allogenen Nierentransplantation (immunisiert) Laborchemische Untersuchungen (Entlassung / Ambulanz): Kreatinin 1,7 mg/dl; 2,1 mg/dl Calcium 2,82 mmol/l; 3,29 mmol/l iPTH (480) pg/ml; 333 pg/ml

Kasuistik , BW 52 Jahre, Verlauf nach NTX 2018 Parathyreoidektomie

„Angst vor Abstoßungsreaktion“ Patient 49 Jahre, 2. NTX 2/2009 (LSP-Vater) bei Reflux, Immunsuppression mit Cya / MMF / Steroid HLA-AK gegen 1. NTX positiv ca. 29.3.2018 spontan Fieber, Gliederschmerzen und Reizhusten Am 1.4.2011 Vorstellung Notaufnahme mit Vigilanzminderung Körperl. Untersuchung: RR 117/76 mmHg, HF 121/min., AF20 Pat wach, agitiert, globale Aphasie mit stockender Produktion einzelner Satzfragmente, Wortsalat phonematische und semantische Para- phasien. Sprachverständnis eingeschränkt (komplexere Aufforderungen nicht verstanden). Kein Meningismus. Keine Dysarthrie. PERRLA. Keine faziale Parese. Allseits KG 5/5, FNV bds. metrisch. KHV und AVV wird nicht ausgeführt. MER seitengleich wenig lebhaft, Babinski bds. negativ

„Angst vor Abstoßungsreaktion“ Labor: Leuko 8,99 G/l Hämoglobin 11,5 g/dl Creatinin 3,3 mg/dl CRP 13 mg/dl CK 1786 U/l BGA (RL) pH 7,37 pO2 61 mmHg pCO2 42 mmHg HCO3 23 mmol/l

Influenza – Infektionen 2018 / 2019 http://influenza.rki.de/Default.aspx

H1N1 – California Infektionen bei Transplantierten n = 237 Influenza-Impfung (saisonal 40 %, H1N1-California 11 %) Oseltamivir-Therapie 99% begleitender CMV-Infekt 3% Kumar D, Lancet Infect Dis 2010

Influenza-Impfung 9678 / 51.730 NTX-Empfänger (MEDICARE, 50,5 J) Positiv korreliert mit Impfung Mycophenolat / Tacrolimus Diabetes / Empfängeralter Jahr der Transplantation Negativ korreliert mit Impfung Männer, Ethnizität HLA-MM, PRA > 20% Spenderalter > 50 Influenzaerkrankug und Komplikation Rejektion 1.58 (1.10-2.26) Tx-Verlust 0.94 (0.62-1.42) Tod 1.39 (1.00-1.92) Hurst FP, cJASN 2011

Influenzaimpfung und Tx-Ergbnisse 1/2006 – 12/2015 187 pädiatrische NTX-Empfänger, 125 mit Influenza-Impfung Camerino M, Pediatr Transplant 2019 23: e13354

Fazit Chronisch humorale Rejektion als Zeichen einer Unterimmunsuppression für ca. jeden 2. NTX-Verlust verantwortlich. Cave Interaktionen: „neu“ Febuxostat, Paritaprevir, Rivaroxaban. HPT ggf. vor NTX sanieren Impfempfehlungen einhalten: Influenza-Impfung verhindert immunologische Probleme, verbessert Mortalität.