Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study [Studie zur Reduktion der Myokardischämie durch eine aggressive Cholesterinsenkung]

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1 Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study
[Studie zur Reduktion der Myokardischämie durch eine aggressive Cholesterinsenkung] P0168.PFIZER.lip.Slide_Kit.A.dh 7/22/2018 7:40 AM

2 Die Prognose bei instabiler Angina pectoris ist schlechter als bei stabiler Angina pectoris
Tod/nicht-tödlicher Infarkt (%) Monate der Nachbeobachtung Instabile Angina/Non-Q-wave-Infarkt 16 12 8 4 2 6 10 Stabile Angina Trotz der modernen Therapie liegt das Risiko für Tod oder nicht-tödlichen Myokardinfarkt bei Patienten mit instabiler Angina pectoris um das 10-fache höher als bei Patienten mit stabiler Angina pectoris (während der ersten 10 Monate). Diese Risikoerhöhung bildet sich während des ersten Jahres allmählich zurück. Instabile Angina/Non-Q-wave-Infarkt - FRISC II (n=2457), 1996–1998. Stabile Angina – SAPAT ASA plus Betablocker-Gruppe (n=1026), 1985–1989. P0168.PFIZER.lip.Slide_Kit.A.dh 7/22/2018 7:40 AM

3 Verbesserung der Endothelfunktion
Logische Grundlage für den Nutzen der Cholesterinsenkung bei akuten Koronarsyndromen Verbesserung der Endothelfunktion Reduktion der Ablagerung von Thrombozytenthromben Rückgang der Entzündung P0168.PFIZER.lip.Slide_Kit.A.dh 7/22/2018 7:40 AM

4 Die Ereignisreduktion in Sekundärpräventionsstudien mit Statinen ist ein Spätphänomen
1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,00 1 2 3 4 5 6 Anteil Lebender Risikoreduktion, 30% Logrank, p=0,0003 Simvastatin Plazebo 4S Tödliche KHK/nicht-tödlicher Infarkt (%) 10 15 20 7 Risikoreduktion, 24% p<0,001 Pravastatin LIPID Risikoreduktion, 24% p=0,003 CARE Jahre 25 Tod/nicht-tödlicher Infarkt (%) Risikoreduktion, 22% p=0,006 Gemfibrozil VA-HIT P0168.PFIZER.lip.Slide_Kit.A.dh 7/22/2018 7:40 AM

5 MIRACL - Begründung und Haupt-Hypothese
Hintergrund Eine frühe Trennung der KHK-Ereignisraten war in den großen Statinstudien nicht feststellbar In den Studien erfolgte jedoch ein systematischer Ausschluß von Patienten mit akuter Erkrankung 4S- Studieneintritt >6 Monate nach dem Ereignis CARE- Studieneintritt 3 bis 20 Monate nach dem Ereignis LIPID- Studieneintritt 3 Monate bis 3 Jahre nach dem Ereignis Hypothese: Eine frühe, rasche und starke Senkung der Serumlipide durch eine hochdosierte Atorvastatin-Therapie führt bei Patienten mit akuter instabiler Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt zu einer Reduktion der Inzidenz von rezidivierenden ischämischen Ereignissen. P0168.PFIZER.lip.Slide_Kit.A.dh 7/22/2018 7:40 AM

6 Akutes koronares Ereignis
MIRACL Studien Design Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study Plazebo 3,086 Patienten Atorvastatin 80 mg 4 Monate MIRACL Primäre Prävention Sekundäre Prävention 3 Monate 6 Monate WOSCOP AFCAPS TexCAPS 4S CARE LIPID Akutes koronares Ereignis t = 0

7 MIRACL - Studiendesign
Plazebo Hospitalisation wegen eines akuten Koronar- syndroms Atorvastatin 80mg Randomisierung > 24 h < 24-96 h Woche 0 Woche 2 Woche 6 Woche 16 Plazebokontrolliert, doppelblind, Intention-to-treat, 16wöchige Nachbeobachtung, n = Patienten P0168.PFIZER.lip.Slide_Kit.A.dh 7/22/2018 7:40 AM

8 Einschlußkriterien Instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt
Hospitalisation mit Brustschmerzen oder -beschwerden (15 Minuten oder länger) innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn und 1 der 3 folgenden Kriterien: Dynamische oder im Intervall auftretende EKG-Veränderungen ( 1 mm ST-Streckenhebung,  0,5 mm ST-Streckensenkung,  3 mm T-Wellen-Inversion) Neue Wandbewegungsveränderungen im Echokardiogramm und/oder positiver Perfusionsdefekt Pathologischer Anstieg von Troponin (T oder I) oder CK Zusätzlich müssen die EKGs (Screening und vor der Randomisierung) das Fehlen neuer oder mutmaßlicher neuer Q-Zacken zeigen (30 ms) P0168.PFIZER.lip.Slide_Kit.A.dh 7/22/2018 7:40 AM

9 Primärer Wirksamkeitsparameter
Zeitdauer bis zum ersten Auftreten eines primären klinischen Endpunkts Tod (alle Ursachen) Nicht-tödlicher Myokardinfarkt Herzstillstand (reanimiert) Angina pectoris mit Anzeichen einer Myokardischämie, die eine Rehospitalisation erfordert P0168.PFIZER.lip.Slide_Kit.A.dh 7/22/2018 7:40 AM

10 Sekundäre Wirksamkeitsparameter
Zeitdauer bis zum: ersten Auftreten jedes primären klinischen Endpunkts. ersten Auftreten irgendeines primären oder sekundären klinischen Endpunkts. ersten Auftreten irgendeines primären klinischen Endpunkts nach der initialen Entlassung aus der Klinik. ersten Auftreten jedes primären klinischen Endpunkts nach der initialen Entlassung aus der Klinik. P0168.PFIZER.lip.Slide_Kit.A.dh 7/22/2018 7:40 AM

11 Sekundäre Wirksamkeitsparameter
Auftreten folgender Endpunkte bei den Patienten: mindestens ein primärer klinischer Endpunkt mindestens ein sekundärer klinischer Endpunkt jeder primäre klinische Endpunkt jeder sekundäre klinische Endpunkt Tod oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt Prozentuale Veränderung der Lipide im Vergleich zu den Ausgangswerten (Gesamtcholesterin, Trigylzeride, HDL-C, LDL-C) bei Studienende P0168.PFIZER.lip.Slide_Kit.A.dh 7/22/2018 7:40 AM

12 MIRACL: Primärer Endpunkt

13 MIRACL: Re-Hospitalisierung infolge UAP

14 MIRACL: Tödliche und nicht-tödliche Schlaganfälle

15 MIRACL: Blutplasma Lipide
Baseline Ende der Studie Durchschnitt Placebo Atorvastatin beider Gruppen mg/dL mg/dL (% Veränderung) Total Cholesterin (+ 7%) (- 27%) LDL Cholesterin (+ 12%) (- 40%) HDL Cholesterin (+ 4%) ( + 5%) Triglyzeride (+ 9%) (- 16%) Slide 26 The observed reductions in LDL-C and TG levels in the atorvastatin group were virtually complete after 6 weeks. Patients in the placebo group had a 12% adjusted mean increase in their LDL-C levels to 135 mg/dL (3.5 mmol/L) by the end of the study. Patients treated with atorvastatin had a simultaneous adjusted mean decrease of 40% in their adjusted mean levels of LDL-C to 72 mg/dL (1.9 mmol/L). While the baseline levels of LDL-C were relatively low, after 16 weeks of treatment the mean level of 72 mg/dL achieved was lower than that seen in previous statin trials such as 4S, CARE, or LIPID [15]. Reference 15. Data on file, Pfizer Inc. P0168.PFIZER.lip.Slide_Kit.A.dh 7/22/2018 7:40 AM

16 Take Home Messages Eine frühe und intensive Lipidsenkung durch Atorvastatin, das in der akuten Phase der instabilen Angina oder beim non-Q-wave MI eingesetzt wird, reduziert signifikant die ischämischen Ereignisse. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte sofort nach der Hospitalisierung initiiert werden, selbst bei Patienten mit normalem bis niedrigem Basis-LDL-Cholesterin. Diese Therapie ersetzt nicht die Interventions- und Revaskularisationstherapie bei Patienten mit akutem koronaren Syndrom. Die Therapie mit Atorvastatin ist sicher und wirksam.