Fortbildung Onkologie LUKS Luzern – 30.04.2018 Niereninsuffizienz in der Onkologie Andreas Fischer Nephrologie

Berührungspunkte Onkologie – Nephrologie GFR und Dosierung Chemotherapie Renale NW von onkologischen Therapien AKI bei Tumorpatienten onkologische Patienten mit CKD Tumorkrankheiten der Nieren CKD-Patienten mit malignen Neoplasien Nierentransplantierte Patienten mit Neoplasien ONKOLOGIE NEPHROLOGIE

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Niereninsuffizienz in der Onkologie Bestimmung der Nierenfunktion neu festgestellte Niereninsuffizienz bei onkologischen Patienten chronische Nierenkrankheit (CKD) bei onkologischen Patienten Diskussion

Wie funktioniert die Niere? Glomeruläre Filtration & tubuläre Rückresorption/Sekretion zuführende Arteriole abführende Arteriole P z.B. 100 ml/min = 6 l/h = 144 l/Tag Primärharn = Ultrafiltrat = GFR ≈ Kreatinin Cl. tubuläre Rückresorption z.B. 99 ml/min tubuläre Sekretion Urin z.B. 1 ml/min

GFR ≈ Kreatininclearance P 144 L/d x 60 umol/l Primärharn Menge Kreatinin = GFR x Kreatp tubuläre Sekretion ≈ Urin Menge Kreatinin = Diurese x KreatU 1.44 L/d x 6000 umol/l GFR x KreatP ≈ Diurese x KreatininU GFR ≈ Diurese x KreatininU KreatP GFR ≈ Kreatinin Clearance x 1440

Kreatinin clearance vs Harnstoff clearance P P Tubuläre Rückresorption Harnstoff Clearance unterschätzt GFR tubuläre Sekretion zunehmend bei  GFR tubuläre Sekretion Tubuläre Rückresorption gekoppelt mit Na Transport Kreatinin Clearance überschätzt GFR Mittelwert Kreatinin clearance und Harnstoff clearance = gute Approximation der GFR bei reduzierter Nierenfunktion

Kreatinin und steady-state steady-state: Kreatinin stabil (Produktion = Ausscheidung) Kreatininproduktion abhängig von der Muskelmasse Kreatininausscheidung abhängig von Nierenfunktion

akute Verschlechterung der GFR akute Verbesserung der GFR Was passiert im nicht steady-state ? Kreatininspiegel variiert Kreatinin nicht representativ für die Nierenfunktion eGFR-Formeln dürfen nicht angewendet werden !! akute Verschlechterung der GFR Kreatinin akute Verbesserung der GFR

Was passiert im nicht steady-state ? Stevens L, Levey AS. JASN 2009:20:2305-2313 adapted from Kassirer JP, NEJM 1982;285:385

Bestimmung der Nierenfunktion Kreatinin eGFR mit mathematischer Formel geschätzte GFR ab Serumkreatinin MDRD, CKD-EPI  eGFR Cockroft-Gault  geschätzte Kreatinin Clearance ab Cystatin C  eGFR mGFR gemessene GFR Kreatinin Clearance 24 Stunden-Urin Mittelwert Kreatinin-und Harnstoff Clear bei CKD 4/5 andere (genauere) Methoden Inulinclearance 51Cr EDTA, 99mTc-DTPA, Ioathalamate Clearance, etc.

Kreatinin Kreatinin = später Marker der Nierenfunktionseinschränkung weil... Kreatinin ... hyperbolisches Verhältnis zwischen GFR und Kreatinin GFR ... Nierenschaden initial kompensiert durch Hypertrophie/Hyperfiltration der restlichen Nephronen + Zunahme der tubulären Kreatinin-Sekretion

Kreatinin Nicht nur abhängig von der Nierenfunktion sondern auch von der Muskelmasse Kreatinin 300 mol/l 25 J. 90kg GFR 30 ml/min 85 J. 50kg GFR 10 ml/min

 GFR geschätzt ab Kreatinin Cockroft-Gault Formel Kreatininclearance (ml/min) = (140 - Alter) x Gewicht / Kreatinin x 1.23 bei Männer x 1.04 bei Frauen MDRD Formel eGFR (mL/min/1.73 m2) = 32841 x Serumkreatinin-1.154 x Alter -0.203 x 0.742 bei Frauen x 1.21 bei Schwarzen CKD-EPI Formel eGFR (mL/min/1.73 m2) = 141 x min (Skr/,1) x max(Skr/,1)-1.209 x 0.993Alter Frauen  = 0.7  = -0.329 x 1.018 bei Frauen Männer  = 0.9  = -0.411 x 1.159 bei Schwarzen Levey AS et al. Ann Int Med 2009;150:604-612 Voraussetzungen: 1) durchschnittliche Muskelmasse ! 2) steady state, bei ANV nicht anwendbar !!

Cystatin C / Cystatin C basierte eGFR niedermolekulares Protein (120 Aminosäuren) von kernhaltigen Zellen in konstanter Rate produziert freie glomeruläre Filtration, tubulärer Metabolismus Serumkonzentration abhängig von GFR  eGFR mit Formel sensitiver als Kreatinin bei leicht reduzierter Nierenfunktion unabhängig von Muskelmasse: nützlich bei unüblichem Morphotyp beeinflusst durch andere Faktoren: Alter, Geschlecht, Gewicht, Schilddrüsenfunktion, Entzündung, Steroide usw.

Wann macht es Sinn die GFR zu messen ? extremes Alter oder extreme Körpergrösse ausgeprägte Kachexie oder Adipositas Myopathie Paraplegie, Tetraplegie grosse Amputationen vor Gabe von potentiell toxischen Medikamenten (z.B Cisplatin)

Wie die GFR messen ? Kreatinin clearance im 24-St. Urin Mittelwert von Kreatinin- und Harnstoff Clearance im 24 St. Urin bei CKD 4/5 isotopische Methoden 51Cr-EDTA 99mTc-DTPA 125I-Iothalamate nicht radioaktive Methoden Iothalamate, Iohexol (HPLC) Inulin Clearance

Kreatinin Clearance im 24 St. Urin gute Schätzung der GFR, aber... aufwendig für die Patienten fehlerbehaftet unvollständige / übermässige Sammlung überschätzt die GFR, je mehr die Nierenfunktion reduziert ist Voraussetzungen gute Instruktion intakte kognitive Fähigkeiten + Sphinkterkontrolle (Dauerkatheter) kombinieren mit Harnstoffclearance bei CKD 4/5

Ist die Urinsammlung vollständig ? Voraussage der Kreatininausscheidung in 24 St. Mann jung ca 200-250 umol/Kg Frau jung ca 150-200 umol/Kg Mann alt ca 150-200 umol/Kg Frau alt ca 100-150 umol/Kg Frau betagt und kachektisch ? Mann bettlägerig kachektisch und OS-amputiert ? DD weniger Kreatininausscheidung im Urin als erwartet: unvollständige Urinsammlung unterdurchschnittliche Muskelmasse akutes Nierenversagen

Nierenfunktion bestimmen: Vergleich VORTEILE NACHTEILE Kreatinin einfach nur Marker der NF, abhängig von Muskelmasse Cockroft-Gault einfach überschätz GFR Formel Basis für Dosierung bei schwerer NI, Medikamente bei setzt durchschnittliche reduzierter NIerenfunktion Muskelmasse und steady-state voraus MDRD / CKD-EPI gut validiert bei GFR mathematisch Formeln 20-60 ml/min, aufwendiger, unabhängig von Gewicht, setzt durchschnittliche KOF normierte GFR Muskelmasse und steady-state voraus 24-St-Urin berücksichtigt Sammelfehler, echte Muskelmasse überschätz GFR bei schwerer NI Cystatin C guter Marker Kosten, der frühen NI beeinflusst Unabhängig von MM von anderen Faktoren ()    ()

Neu festgestellte Niereninsuffizienz bei onkologischen Patienten

Fragen bei neu festgestellter Niereninsuffizienz Akut oder chronisch ? Patient akut krank oder nicht ? frühere Kreatininwerte normal/tiefer oder ähnlich ? kurzfristige Verlaufskontrolle: Kreatinin    Schweregrad der Niereninsuffizienz ? akutes Nierenversagen (acute kidney injury AKI) AKI Grad 1 bis 3 fehlende Diurese, Hypervolämie, Hyperkaliämie chronische Niereninsuffizienz Stadien nach eGFR urämische Symptome , Hypervolämie, Hyperkaliämie

Fragen bei akutem Nierenversagen plausible Erklärung ? prärenal Medikamente (NSAR, Antihypertensiva, Diuretika) Flüssigkeitsverlust, Inappetenz Hypovolämie, Hypotonie oder Anasarka postrenal Miktionsstörungen, Retentionsblase renal Onkologika Fieber, Gewichtverlust Hämaturie, Proteinurie ...

Was ist speziell bei onkologischen Patienten ? prärenale Niereninsuffizienz häufig Hypovolämie bei GI-Volumenverlust / Inappetenz Hypercalzämie veno-okklusive Lebererkrankung nach hämatopoietischer Zelltransplantation Prophylaxe: Stopp Kriterien der Begleitmedikation ! RAAS Blockade Diuretika NSAR vermeiden

Was ist speziell bei onkologischen Patienten ? Postrenal intrarenal Tumolyse bei hoher proliferativer Tumorlast Hyperphosphatämie Hyperurikämie Kristallnephropathie bei hochdosierter Methotrexate Therapie Postrenal ohne Hydronephrose möglich bei retroperitonealer Tumorinfiltration / Retroperitonealfibrose

Was ist speziell bei onkologischen Patienten ? Paraneoplastisches Syndrom Hypercalzämie Cast-Nephropathie thrombotische Mikroangiopathie Glomerulonephritiden

Was ist speziell bei onkologischen Patienten ? Therapietoxizitäten Akute Tubulus Dysfunktion (ATN) Platins, Ifosphamid, Pemetrexed, Bisphosphonate, etc thrombotische Mikroangiopathie nach HZT / Radiotherapie Medikamente anti-VEGF, Gemcitabin, Mitomycin C, etc Nephritis bei Checkpoint Blockade Glomerulopathie MCD bei GVHD nach HZT FSGS u.a. anti-VEGF, Bisphosphonate

Initiale Abklärungen Laboruntersuchungen Ultraschall Blut Urin Kreatinin ? eGFR Harnstoff, CRP Kalium, Na, Ca, Phosphat; Harnsäure Urin Teststreifen falls pathologisch  Urinsediment Protein/Kreatinin- und Albumin/Kreatinin-Quotient Urinelektrolyte (Na, Osm, Kreatinin, Harnstoff)  FE Na <1% oder FE Harnstoff < 35% sprechen für prärenales ANV Fraktionelle Natriumexkretion NaU KreatP FENa = -------- X ---------- NaP Krea U Ultraschall Nierengrösse, Hydronephrose Retentionsblase

Wann macht eine Zuweisung Sinn ? Akutes Nierenversagen unklarer Genese rasch zunehmende Niereninsuffizienz GFR Verlust > 25% in einem Jahr GFR Verlust > 5 ml/min/Jahr ausgeprägte Proteinurie unklarer Genese Albumin/Kreatinin-Quotient > 30 mg/mmol Protein/Kreatinin-Quotient > 50 mg/mmol Hämaturie ohne Hinweise auf urologische Ursache schwere Niereninsuffizienz (CKD 4-5) CKD mit schwer einstellbarer Hypertonie

Chronische Nierenerkrankung (CKD) bei onkologischen Patienten

Chronische Nierenerkrankung und Onkologie CKD = RF für Krebs Krebs = RF für CKD gemeinsame Risikofaktoren NW Onkologika Immunsuppression Stengel B. J Nephrol 2010;23:253. Chronic kidney disease and cancer, a troubling connection

Frau F. A. 1971 1989 AML FAB M2 Allogene KMT – Akutes Nierenversagen GVHD, Therapie mit Cyclosporin 1989-1996 CKD bei Cyclosporin Nephrotoxizität 1999 Hämodialyse 2000 Lebendspende Nierentransplantation HLA-vollidentische Schwesterniere Immunsuppression: Cellcept Monotherapie

Frau F. A. 1971 2015 bilaterales Mamma-Ca rechts pT3, pN3a (17/18), cM0 links pT1, pN0, cM0 Mastektomie bds adjuvante Chemotherapie mit Carboplatin-Taxotere adjuvante Immuntherapie mit Herceptin Radiotherapie der Thoraxwand adjuvante Therapie mit Letrozol 2017 ausgedehnte Metastasierung palliative Chemotherapie - Exitus

CKD-Patient mit maligner Neoplasie CKD = Risikofaktor für maligne Neoplasien CKD-Patienten sind schwieriger zu behandeln Überdosierung / Unterdosierung Chemotherapien CKD-Patienten haben eine schlechtere onkologische Prognose

Onkologische Patienten mit CKD onkologische Patienten leben länger onkologische Patienten erleben häufiger die Endstadien ihrer Comorbiditäten onkologische Patienten werden oft nephrotoxischen Therapien ausgesetzt maligne Neoplasien können die Nieren schädigen

Definition einer chronischen Nierenkrankheit Reduktion der GFR < 60 ml / min / 1.73m2 oder Nierenschädigung Proteinurie bildgebende Veränderungen histologische Veränderungen (Biopsie) Seit mindestens 3 Monaten NKF K/DOQI clinical practice guidelines. Am J Kidney Dis 2002;39(S1):S1-226

5 1 4 3 2 Stadien der CKD gemäss GFR GFR ml/min/1.73m2 120 15 30 90 60 (prä)terminale Niereninsuffizienz Nierenschaden mit normaler Nierenfunktion 15 5 1 schwere Niereninsuffizienz 4 30 90 3 2 Nierenschaden mit grenzwertiger Nierenfunktion mittelschwere Niereninsuffizienz 60 K/DOQI guidelines Am J Kidney Dis 2002;39:S1

Stadien der chronischen Nierenkrankheit KDIGO Clinical practice guidelines. Kidney Int 2013;3:1-150 Verlauf der Niereninsuffizienz Grunderkrankung A predictive model for prediction of chronic kidney disease to kidney failure. Tangri H et al. JAMA 2011;305(15):doi:10.1001/jama.2011.451

Bedeutung einer chronischen Nierenkrankheit Alan S. Go et al. N Engl J Med 2004; 351:1296-1305

Bedeutung einer chronischen Nierenkrankheit Alan S. Go et al. N Engl J Med 2004; 351:1296-1305

Prävalenz der chronischen Nierenkrankheiten chronische Nierenkrankheit bei > 10% der Bevölkerung (USA) Coresh J et . JAMA 2007:298:2038 Terminale Niereninsuffizienz (ESRD) selten ca 0.1% der Bevölkerung (CH)

Diagnose / Bedeutung CKD bei älteren Patienten im Alter nimmt die GFR physiologisch ab nimmt die Muskelmasse physiologisch ab das Kreatinin bleibt +/- stabil Glassock RJ, Rule AD Kidney Int 2012;82:270-277 Messung der Nierenfunktion bei älteren Patienten Kreatinin überschätzt die GFR eGFR überdiagnostiziert eine signifikante CKD 88 jährige Frau mit Kreatinin 84 umol/l eGFR 59 ml/min/1.73m2 = CKD G3a

Diagnose / Bedeutung CKD bei älteren Patienten Bei älteren Patienten hat eine milde Einschränkung der Nierenfunktion ohne Proteinurie (CKD G3aA1) in der Regel KEINEN Krankheitswert! Glassock RJ, Rule AD Kidney Int 2012;82:270-277

Betreuung der Patienten mit CKD Behandlungsziele und Therapiekonzept Welche Parameter kontrollieren Verlauf dokumentieren Medikamente anpassen Patientenschulung sekundäre Komplikationen der Niereninsuffizienz erkennen und behandeln Nierenersatztherapie rechtzeitig planen KM-Nephropathie: Was gibt es neues ?

Nephrotoxine vermeiden Progression der CNI verhindern / bremsen kardiovaskulären Komplikationen verhindern Nephrotoxine vermeiden kausale Therapie gesund leben rauchen fettarme Diät ± Statin Blutdruck senken mit ProtU < 130/80 mmHg ohne Proteinurie < 140/90 mmHg Antihypertensiva salzarme Diät Sport Gewicht  ACE-Hemmer + AT2-Blocker +

Welche Parameter kontrollieren Blutdruck Ziel < 130/80 bei CKD mit Proteinurie Ziel < 140/90 mmHg bei CKD ohne Proteinurie Ziel < 150/90 mmHg bei CKD 5 Kreatinin / eGFR Kalium Proteinurie: Albumin/Kreatinin-Quotient Bei eGFR < 30 ml/min: Blutbild, Ca, Ph, PTH, VBGA

Verlauf dokumentieren Fallbeispiel 1: 1982, IgA-Nephropathie eGFR Präemptive Lebendspende Transplantation (Mutter, ABOi)

Medikamente anpassen wichtig bei Medikamenten mit renaler Ausscheidung und schmalem therapeutischem Index (viele Onkologika!) Einschätzung der Nierenfunktion eGFR mit Formel (die meisten Empfehlungen basieren of Cockroft-Gault Formel) CAVE: bei ANV GFR < eGFR Dosis-Anpassung durch Reduktion der Einzeldosis oder Verlängerung des Dosierungsinterval oder Kombination von beiden Massnahmen HILFSMITTEL Arzneimittelkompendium Normogramm Q0 www.doseadapt.unibas.ch www.dosing.de

Patientenschulung Wahrnehmung CKD Bewusstsein dass die Nieren krank sind, ist tief < 10% bei CKD 3, < 50% bei CKD 4 Plantinga LC et al. Arch Int Med 2008;168:2268-75 Medikamente: Stopp-Kriterien ! Stopp Diuretika / RAAS Blocker unter, bei onkologischen Patienten besonders häufigen prärenalen Umständen Stopp Biguanide bei akuter Erkrankung Vermeiden von Noxen nephrotoxische Onkologika (wenn möglich) NSAR, Nikotin Lebensstil, Ernährung

Kontrastmittel Nephropathie Was gibt es neues ? Bei ca 6 mio hospitalisierten Patienten haben Patienten mit KM-Exposition nicht häufiger ein AKI entwickelt als Patienten ohne KM-Exposition Wilhelm-Leen E et al. JASN 2017;28:653-659 Bei Patienten mit mittlerem („high“) Risiko war keine Prophylaxe einer Gabe von NaCl nicht unterlegen Nijssen EC et al. Lancet 2017;389:1312-1322 Weder Hydrierung mit NaBic (anstelle von NaCl) noch die zusätzliche Gabe von Acetylcystein reduzieren die Inzidenz der KM Nephropathie Weisbord SD et al. NEJM 2018; 378:603-614

Kontrastmittel Nephropathie: FAZIT Es gibt sie noch die gute alte KM-Nephropathie, aber selten als einzelne Ursache eines AKI. Risiko wurde bisher überbewertet und KM sollte bei wichtiger Indikation nicht vorenthalten werden Hydrieren mit NaCl 0.9% wichtig bei hypovolämen Patienten. Bei stabilen Patienten mit Risikofaktoren für eine KM-Nephropathie macht eine Vorhydrierung auch Sinn bei akut kranken Patienten sind sämtlich nephroprotektive Massnahmen vor KM-Gabe indiziert, u.a. die energische Korrektur einer Hypovolämie

Zusammenfassung eGFR als Bestimmung der Nierenfunktion ist mit kritischem Auge anzuwenden Onkologische Patienten haben tumorspezifische und therapieabhängige Gründe ein ANV zu entwickeln Onkologische Patienten leben länger und erleben zunehmend die Endstadien ihrer Comorbiditäten, die CKD ist diesbezüglich keine Ausnahme Die Erkennung und Behandlung einer CKD ist auch bei onkologischen Patienten wichtig

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