Marcoumar und Kalzium-Stoffwechsel bei Dialysepatienten: Induktion von Kalkgebirgen? Matthias Lorenz Wiener Gefäßgespräche 2013 „Niere - Ersatz - Therapie“

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1 Marcoumar und Kalzium-Stoffwechsel bei Dialysepatienten: Induktion von Kalkgebirgen? Matthias Lorenz Wiener Gefäßgespräche 2013 „Niere - Ersatz - Therapie“

2 Lebenserwartung an der NET
Abb 4-15a Kramar, OEDTR

3 Todesursachen bei terminaler Niereninsuffizienz
Daten aus dem United States Renal Data System (USRDS) von 2007 zeigen die Verteilung der Todesursachen bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Kardiovaskuläre Todesursachen machen dabei fast die Hälfte aus. Quelle: Hage FG, Venkataraman R, Zoghbi GJ et al. The scope of coronary heart disease in patients with chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 2129–2140 Infektion Krebserkrankung Sonstige kardiovaskulär Abbruch der Dialyse Myokardinfarkt plötzlicher Herztod zerebrovaskuläre Erkrankungen andere kardiovaskuläre Erkrankungen Hage J Am Coll Cardiol 2009

4 Vaskuläre Kalzifkation bei Niereninsuffizienz

5 Verkalkung der Aorta und Mortalität bei HD - Patienten
384 Dialyspatienten Scoring aus Thoraxrö PTH > 300 und Ca > 9,5 mg/dl Nordzij M; NDT 2011

6 Sekundärer Hyperparathyreoidismus
FGF 23 (mit seinem KorezeptorKlotho) Endocrine regulation of phosphate homeostasis. Ten years ago, 2 principal calcium-regulating hormones, 1,25 dihydroxyvitamin D3 (vitamin D) and parathyroid hormone (PTH), were thought to regulate phosphate metabolism. PTH increases vitamin D synthesis in kidney (①). Vitamin D in turn decreases PTH (②), thereby closing a negative feedback loop. Now the fibroblast growth factor 23 (FGF-23)–Klotho system has emerged as the principal phosphate-regulating endocrine axes. FGF-23 is secreted from bone and acts on kidney to decrease vitamin D synthesis (③). Because vitamin D increases FGF-23 expression in bone (④), a negative feedback loop exists between FGF-23 and vitamin D. FGF-23 also acts on parathyroid to decrease PTH (⑤). Because PTH increases FGF-23 expression (⑥), another negative feedback loop exists between PTH and FGF-23. John GB, AJKD 2011

7 Vaskuläre Kalzifizierung: Pathogenese
gestörter Mineralstoffwechsel (sHPT) Ca x P Mangel an Verkalkungsinhibitoren Zelltod Matrix-Gla-Protein Fetuin-A Apoptosekörperchen und nekrotische Ablagerungen Umwandlung in knochenbildende Zellen Die Zusammenhänge in der Pathogenese vaskulärer Kalzifizierungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sind komplex: Ausgehend vom primären Problem, der Niereninsuffizienz-bedingten Mobilisierung von Kalzium und Phosphat aus den Knochen und der „Verschiebung“ in die Media der Gefäßwände (laborchemischer Ausdruck dieser Mobilisierung ist u.a. ein erhöhtes Kalzium-Phosphat-Produkt Ca x P) werden weitere Prozesse ausgelöst wie eine Transdifferenzierung glatter Gefäßmuskelzellen in Osteoblasten-ähnliche Zellen („Knochenbildung“), Mangel an Inhibition, Zelltod und weitere Faktoren wie zirkulierende Nukleationskomplexe oder Degradation elastischer Lamellen. Ca/P-beladene Matrixvesikel Giachelli CM. J Am Soc Nephrol 2004

8 Vaskuläre Verkalkung: Rolle von Vit K
Vit K Kofaktor für γ-Glutamylcarboxylase ; the two forms of vitamin K, vitamin K1 (phylloquinone, mainly derived from vegetables) and vitamin K2 (menaquinone, mainly derived from fermented food such as cheese), are differentially distributed in the body. Vitamin K1 is usually processed in the liver and facilitates the activation of coagulation factors. Vitamin K2 has a systemic distribution and is found in extrahepatic tissue, having a specific role in osteoblast, chondrocyte and vascular smooth muscle cell function. Vitamin K is recycled within several types of tissue and serves as a redox partner for carboxylation procedures. In the vasculature, MGP is one of the main proteins that is activated by vitamin K, whereby ucMGP is converted into cMGP. Vitamin K2 also promotes the carboxylation of osteocalcin in bone. The extent to which the two forms of vitamin K may cross react (that is, vitamin K1 being located inthe vasculature and vitamin K2 in the liver [dotted arrows]) is not yet known. Abbreviations: cMGP, carboxylated MGP; MGP, matrix Gla protein; ucMGP, undercarboxylated MGP. GMP = Matrix Gla Protein Potenter Verkalkungs-Inhibitor Ketteler; Nat Rev Nephrol 2011 8

9 Vitamin K bei Niereninsuffizienz
Vascular smooth muscle cells (VSMCs) synthesize matrix Gla protein (MGP), and in the presence of sufficient vitamin K, MGP is produced in its carboxylated form and is thereby able to prevent mineralization. Contractile VSMCs have a fully functional machinery to synthesize carboxylated MGP (cMGP), thereby keeping them—and the extracellular matrix (ECM)—free of calcification stress. In chronic kidney disease (CKD), the uremic environment (high calcium, high phosphate, oxidative stress) causes VSMCs to differentiate from contractile to synthetic/proliferative VSMCs, enabling them to cope with the uremic environment. In the presence of vitamin K, cMGP inhibits BMP2-driven VSMC transdifferentiation toward an osteochondrogenic phenotype. Moreover, cMGP loaded in matrix vesicles controls and inhibits extracellular matrix calcification. In the case of vitamin K deficiency, MGP is not carboxylated, resulting in undercarboxylated MGP (ucMGP). The high phosphate and uremic environment are not counterbalanced by MGP, and VSMCs become osteochondrogenic. Osteochondrogenic VSMCs in turn produce less MGP and start synthesizing bone-associated proteins, such as alkaline phosphatase. Moreover, they are susceptible to apoptosis, and secrete more matrix vesicles and apoptotic bodies, resulting in extracellular mineralization, which further accelerates apoptosis of VSMCs. Schurgers, Kidney Int 2013

10 Matrix Gla Protein Knockout Maus
Arterielles Blutgefäßsystem (Kalziumfärbung) 4 Wochen alte Maus; Gefäßpräpaat mit Alizarin Rot; alkalische Digestion of weichteilgewebe veins Kalzifikation der extratellulären matrix in Abwesenheit von Matrix Gla Protein 8ein Mineral bindendes ECM-Protein, das in SMC und Chondrozyten synthetisiert wird 2 zelltypen die nicht verkalkte ECM produzieren MGP knock out sterben nach ca 2 Monaten an art. Gefäßrupturen Luo, Nature 1997

11 Tiermodell: OAK und Verkalkung
Tiermodell; Ratte mit CKD, mehr verklakung wenn wenig Vit K oder OAK Calcification of the aorta, renal, and carotid arteries. (a) Von Kossa–stained blood vessels from animals treated with 0.25% dietary adenine (CKD) or (b) 0% dietary adenine (control) along with high dietary vitamin K (100 mg/kg food), low dietary vitamin K (0.1–0.2 mg/kg food), or warfarin (0.08–0.1 mg/kg BW/day). Positive staining, indicated with arrows, denotes the region of calcification in the carotid, renal, and thoracic aorta of the warfarin- and low vitamin K–treated vessels McCabe, Kidney Int 2013

12 Marcoumar und koronare Verkalkung
Coronary artery calcium score categories in patients with different duration of vitamin K antagonist use according to all patients and two different age groups. P < for comparison between the three groups in the pooled cohort. P = for comparison between the three groups in patients with age <65 years. P < for comparison between the three groups in patients with age ≥65. Weijs, Eur Heart J 2011

13 Erhöht OAK das Calciphylaxierisiko?
Calcific uraemic arteriolopathy Hayashi, Nephrol Dial Transplant 2012

14 Vorhofflimmern: OAK an der Dialyse
Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study Program Beobachtungsstudie seit 1996; > Patienten; > 20 Länder Clase CM; NDT 2012

15 Schlaganfall - Risiko bei Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz
Table 3 Hazard Ratios for Stroke or Systemic Thromboembolism. Warfarin senkt das Risiko in beden CKD Gruppen, Aspirin nicht, Blutungsrisiko für beide erhöht Beste epidemiologische Studie zu dieser Fragstellung Prospektive Studien fehlen Bias nur spitalsentlassene Patienten Olesen JB et al. N Engl J Med 2012;367: Olesen, NEJM 2012

16 NOAC bei NINS RE-LY, NEJM 2009; ARISTOTLE und ROCKET-AF, NEJM 2011

17 Vitamin K für alle Dialysepatienten?
Endpunkte: primär = koronare Verkalkung sekundär = Verkalkung der Aortenklappe Floege, Berliner Dialyseseminar

18 Vitamin K2 für alle? Natto
Natto Japanisches Lebensmittel aus vergorenen Sojabohnen

19 Zusammenfassung Keine RCT OAK → cMGP↓ → Verkalkung ↑
OAK = möglicherweise Risikofaktor für Calciphylaxie VHF erhöht auch bei Dialysepatienten das Schlaganfallrisiko OAK bei Dialysepatienten mit VHF: Thromboembolie ↓ Persönliches Fazit: In Ermangelung therapeutischer Alternativen derzeit nicht genug Evidenz OAK an der HD vorzuenthalten Gegenanzeigen: Blutungsneigung, offene Wunden, Pankreasschäden, Magen/ Darm-Blutung, Endocarditis lenta, schwere Hypertonie; ( Persönliche Kontraindikationen: die „Üblichen“ Zusätzlich: (St. p.) Calziphylaxie, „entgleister“ Ca- / Ph - Haushalt, „schwierige“ Shunts

20 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
auch ein Kalkgebirge

21 Neue Antikoagulantien: Pharmakokinetik
Kreutz, Klinikarzt 2012; Steffel, Eur Heart J 2011

22 Mediasklerose bei chronischer Niereninsuffizienz
Pathogenese Quelle: Dr. Amann, Berlin Mediasklerose Arteriosklerose Gefäßsteifigkeit Gefäßverhärtung Das Risiko für Mediaverkalkungen wird von einer Reihe metabolischer Faktoren bestimmt, die zu einem großen Teil in direktem Zusammenhang mit den Folgen einer chronischen Niereninsuffizienz bzw. mit damit einhergehenden Störungen des Kalzium-Phosphat-Haushalts stehen. Begriffsdefinition: Atherosklerose: Der Begriff Atherosklerose zielt vornehmlich auf die Veränderungen in der Intima, die durch eine Intima-Media-Verdickung mit nachfolgender Plaquebildung charakterisiert ist und klinisch zu koronarer Herzerkrankung sowie zerebrovaskulärer und peripherer arterieller Verschlusskrankheit führen kann. Arteriosklerose: Die Arteriosklerose bezieht sich auf die Media des Gefäßes (Mediasklerose) und umfasst neben (vorzeitigen) altersbedingten auch pathologische Veränderungen mit Verlust elastischer Fasern, vermehrter Gefäßsteifheit und reduzierter Windkesselfunktion sowie Mediaverkalkungen bei Diabetes und chronischer Niereninsuffizienz. Atherosklerose und Arteriosklerose werden nicht ganz korrekterweise oft synonym verwendet, sollten aber wie beschrieben differenziert werden. Quelle: Ketteler et al: Mechanisms and treatment of extraosseous calcification in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2011; 7: S Risikofaktoren Dialysejahre Lebensalter Diabetes mellitus Hyperphosphatämie erhöhtes Ca x P sHPT Mangel an Verkalkungsinhibitoren* chronische Entzündung Mangelernährung *Fetuin, Matrix-Gla-Protein Ketteler et al. Nat Rev Nephrol 2011; 7: S509-16

23 CV - Mortalität Dialysepatienten Normalbevölkerung
Ein 30-jähriger Dialysepatient hat das gleiche Mortalitätsrisiko wie ein 80-Jähriger aus der Allgemein-bevölkerung. 1000- fach 100 10 1 Jährliche Mortalitätsrate (%) 0,1 Mortalitätsrisiko von Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Die Daten stammen aus dem United States Renal Data System (USRDS) und berücksichtigen die Jahre 1994– Bereits ein etwa 30-jähriger Dialysepatient hat das gleiche kardiovaskuläre Mortalitätsrisiko wie eine 80-jährige Person aus der Allgemeinbevölkerung ohne Niereninsuffizienz. Zur „kardiovaskulären Mortalität“ wurden in dieser Untersuchung Todesfälle aufgrund von Herzrhythmusstörungen, Kardiomyopathie, Herzstillstand, Myokardinfarkt, KHK und Lungenödem gezählt. Quelle: Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32: S112–S119 AB = Allgemeinbevölkerung AB männlich AB weiblich 0,01 Dialyse männlich Dialyse weiblich 25–34 35–44 45–54 55–64 65–74 75–84 >85 Alter (Jahre) Foley; Am J Kidney Dis 1998

24 Prävalenz bei Dialysepatienten
Vorhofflimmern: Prävalenz bei Dialysepatienten Prevalence of atrial fibrillation in patients with ESRD. Zimmerman, Nephrol Dial Transplant 2012