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Organische Nitrate und experimenteller Diabetes mellitus: Ein Vergleich zwischen Pentaerithrityltetranitrat und Isosorbiddinitrat Organische Nitrate und.

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Präsentation zum Thema: "Organische Nitrate und experimenteller Diabetes mellitus: Ein Vergleich zwischen Pentaerithrityltetranitrat und Isosorbiddinitrat Organische Nitrate und."—  Präsentation transkript:

1 Organische Nitrate und experimenteller Diabetes mellitus: Ein Vergleich zwischen Pentaerithrityltetranitrat und Isosorbiddinitrat Organische Nitrate und experimenteller Diabetes mellitus: Ein Vergleich zwischen Pentaerithrityltetranitrat und Isosorbiddinitrat Matthias Oelze 1, Swenja Schuhmacher 1, Philip Wenzel 2, Christian Hochmuth 1, Sebastian Steven 1, Tjebo Heeren 1, Eberhard Schulz 2, Dirk Stalleicken 3, Thomas Münzel 2 und Andreas Daiber 1 1 Universitätsklinikum Mainz, II. Med. Klinik, Abteilung für Molekulare Kardiologie, Mainz 2 Universitätsklinikum Mainz, II. Med. Klinik und Poliklinik, Mainz 3 Actavis Deutschland GmbH, Langenfeld Mit freundlicher Unterstützung von Actavis Deutschland GmbH 16. Expertentreffen Pentaerrithrityltetranitrat Magdeburg, 17. Okt. 2009

2 Hintergrund I: PETN induziert keine Nitrat- und cross-Toleranz Wenzel, Oelze et al,. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007

3 Hintergrund II: PETN vs. ISMN bei chronischer Angiotensin-II Behandlung In verschiedenen Tiermodellen der Hypertonie unterdrückt PETN im Gegensatz zu ISMN kardialen und vaskulären oxidativen Stress und normalisiert teilweise die Gefäßfunktion PETN potenziert (tendenziell) und ISMN reduziert die HO-1 Expression

4 Hintergrund II: PETN vs. ISMN bei chronischer Angiotensin-II Behandlung Mitochondrial ROS by L-012 ECL [counts/min] NADPH-oxidase activity by Lucigenin 5 µM ECL [counts/min] *#*# *#*# *#*# *#*# * Heart: Ctr AT-II AT-II AT-II DMSO DMSO +PETN +ISMN *#*# *#*# * * * DHE staining IOD [arbitrary units] Lucigenin 5 µM ECL [counts/min/mg] Aorta: P < 0,05 * vs. Ctr/DMSO # vs. AT-II + PETN

5 Hintergrund II: PETN vs. ISMN bei chronischer Angiotensin-II Behandlung % relaxation Ctr AT-II AT-I AT-II DMSO DMSO +PETN +ISMN * * *#*# -Actinin - HO-1 - HO-1 ProteinHO-1 mRNA Ctr AT-II AT-II AT-II DMSO DMSO +PETN +ISMN mRNA Expression (Fold change) * * #+ P<0.05: * vs. Ctr/DMSO; # vs. AT-II+PETN

6 Hintergrund III: STZ induzierter Diabetes mellitus Typ 1 im Rattenmodel Deutlich reduzierte Gewichtszunahme Stark erhöhte Blutzuckerspiegel Gefäßdysfunktion Anstieg der NADPH-Oxidase Aktivität Vaskulärer und kardialer oxidativer Stress

7 Hintergrund III: STZ induzierter Diabetes mellitus Typ 1 im Rattenmodel entnommen aus: Wenzel, Schulz et al., Free Radic Biol Med 2008 Blood glucose level Weigh gain ACh response GTN response Log M (ACh) Log M (GTN)

8 Hintergrund III: STZ induzierter Diabetes mellitus Typ 1 im Rattenmodel IOD (arbitrary units) Vascular O 2 -. Prod. DHE staining Ctr STZ Lucigenin [5 µM] CL Counts/mg/min Cardiac NADPH oxidase activity Ctr STZ Cardiac mitochondria ROS detection L-012 [100 µM] CL Counts/mg/min Ctr STZ entnommen aus: Wenzel, Schulz et al., Free Radic Biol Med 2008

9 Fragestellung I.Zeigt eine Therapie mit PETN positive Effekte in einem Tiermodel eines Streptozotozin (STZ) induzierten Diabetes mellitus Typ 1 II.Welche Effekte zeigen sich im Vergleich dazu bei einer Therapie mit Isosorbiddinitrat (ISDN)

10 Tiermodel Männliche Wistar Ratten ( g) Diabetes Induktion über eine einmalige i.v. Injektion (STZ: 60 mg/kg) 8 Wochen vor Versuchsbeginn Behandlung mit PETN (15 mg/kg/d) oder ISDN (10 mg/kg/d) über Futterbeimischung 7 Tage nach STZ- Injektion für 7 Wochen

11 Tiermodel Männliche Wistar Ratten ( g) Diabetes Induktion über eine einmalige i.v. Injektion (STZ: 60 mg/kg) 8 Wochen vor Versuchsbeginn Behandlung mit PETN (15 mg/kg/d) oder ISDN (10 mg/kg/d) über Futterbeimischung 7 Tage nach STZ- Injektion für 7 Wochen Behandlung mit ISMN (75 mg/kg/d) über Trinkwasser 7 Tage nach STZ-Injektion für 7 Wochen

12 Tiermodel Männliche Wistar Ratten ( g) Diabetes Induktion über eine einmalige i.v. Injektion (STZ: 60 mg/kg) 8 Wochen vor Versuchsbeginn Behandlung mit PETN (15 mg/kg/d) oder ISDN (10 mg/kg/d) über Futterbeimischung 7 Tage nach STZ- Injektion für 7 Wochen Behandlung mit ISMN (75 mg/kg/d) über Trinkwasser 7 Tage nach STZ-Injektion für 7 Wochen Insulin (2,5 U/d) über subcutane osmotische Minipumpen für 14 Tage (Woche 7 u. 8)

13 Ergebnisse I: STZ+Insulin Gewicht und Blutzucker Ctr STZ +Ins *#*# * weigh gain Ctr STZ +Ins # * blood glucose P<0.05: * vs. Ctr; # vs. STZ

14 Ergebnisse I: STZ+Insulin Aorta % relaxation ACh-response GTN-response DEANO-response Log M (ACh) Log M (GTN) Log M (DEANO) Ctr STZ +Ins P<0.05: * vs. Ctr; # vs. STZ * # Ctr STZ +Ins DHE staining of rat aortic rings arbitrary units [IOD]

15 Ergebnisse I: STZ+Insulin Herz und Blutserum NADPH-oxidase activity by Lucigenin 5 µM ECL in heart Ctr STZ +Ins * # * *#*# Reduction of DPP-radical în blood serum Mitochondrial ROS by L-012 ECL in heart * # Ctr STZ +Ins P<0.05: * vs. Ctr; # vs. STZ

16 Ergebnisse I: STZ+Insulin Proteine xpression in Aorta (WB) Nox1 Ctr STZ +Ins -Act. Nox1 * # Nox2 Ctr STZ +Ins -Act. * # eNOS Ctr STZ +Ins -Act. eNOS * # GCH-1 Ctr STZ +Ins -Act. GCH-1 * # DHFR Ctr STZ +Ins -Act. DHFR * # P<0.05: * vs. Ctr; # vs. STZ

17 Ergebnisse II: STZ + Nitrate Gewichtsveränderungen und Blutzucker P<0.05: * vs. Ctr; # vs. STZ Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN * * * * weigh gain Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN * *#*# * * blood glucose

18 Ergebnisse II: STZ + Nitrate Herz Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN * * +^ # *+*+ Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN # * * n.d. Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN # * *+*+ n.d. P<0.05: * vs. Ctr; # vs. STZ; + vs. STZ+PETN; ^ vs. STZ+ISDN

19 Ergebnisse II: STZ + Nitrate Blutserum P<0.05: * vs. Ctr; # vs. STZ; + vs. STZ+PETN Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN *+*+ * * *#*# # n.d. * # [µM Superoxid/30s]

20 Ergebnisse II: STZ + Nitrate Aorta * *+*+ *#*# * Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN ROS production: DHE staining of aortic cryosections P<0.05: * vs. Ctr; # vs. STZ; + vs. STZ+PETN; ^ vs. STZ+ISDN Log M (ACh) Log M (GTN) Log M (DEANO)

21 Ergebnisse II: STZ + Nitrate Proteinexpression in Aorta (WB) P<0.05: * vs. Ctr; # vs. STZ; + vs. STZ+PETN; ^ vs. STZ+ISDN Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN * * * *+*+ eNOS – -Actin - Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN * # # -Actin - GCH-1 - Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN * * #+^ * -Actin - DHFR - Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN * * * * Nox1 – -Actin - Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN * *+*+ * *#*# Nox2 – -Actin - Ctr STZ +PETN +ISDN +ISMN * * *+*+ * -Actin - HO-1 -

22 Zusammenfassung Eine Behandlung mit PETN zeigt im Tiermodell des Diabetes mellitus Typ 1 in der Mehrzahl der gemessenen Parameter positive Effekte auf die Funktion des karidio-vaskulären Systems Gegenüber einer ISDN-Co-Behandlung sind die antioxidativen Effekte von PETN deutlich ausgeprägter Für die vaskuläre Funktion konnte für beide Nitrate eine analog positive Wirkung beobachtet werden In Übereinstimmung mit vorangegangenen Studien zeigte eine Behandlung mit dem Mononitrat ISMN keine protektiven Effekte Die Verabreichung von Insulin normalisierte alle gemessenen Parameter und identifiziert die kardio-vaskulären Beeinträchtigungen als Folge eines Diabetes mellitus

23 Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit Direktor II Med. Klinik: Thomas Münzel 2, Prof. Dr. med. Leiter der Arbeitsgruppe Molekulare Kardiologie: Andreas Daiber 1, Prof. Dr. rer. nat. et med. habil. Wissenschaftler: Swenja Schuhmacher 1, Dipl. Biologin Philip Wenzel 2, Dr. med. Eberhard Schulz 2, Dr. med. Doktoranden: Christian Hochmuth 1, Sebastian Steven 1, Tjebo Heeren 1 1 Universitätsklinikum Mainz, II. Med. Klinik, Abteilung für Molekulare Kardiologie, Mainz 2 Universitätsklinikum Mainz, II. Med. Klinik und Poliklinik, Mainz


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