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8. Winterschool 8. Winterschool Mukoviszidose beim Erwachsenen 2012 Lebertransplantation und CF, CFLD Einfluss auf Lungenfunktion Helmut Ellemunter Cystische.

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1 8. Winterschool 8. Winterschool Mukoviszidose beim Erwachsenen 2012 Lebertransplantation und CF, CFLD Einfluss auf Lungenfunktion Helmut Ellemunter Cystische Fibrose Zentrum Innsbruck Anerkannte Mukoviszidose- Einrichtung für alle Altersklassen

2 Phänotyp nach CFTR Mutations - Klassen Normal Class IClass II Class III Class IV Class V I, II, III (schwer) Pankreas-Insuffizienz Höheres Risiko für: Mekonium ileus, DIOS CFRelatedDiabetes Schwere hepatobiliary Erkrankung ( > ) IV, V (mild) Pankreas- Suffizienz Höheres Risiko für: Akute, rekurrierende Pankreatitis Chron. Pankreatitis No Synthesis G542X Increased Degradation F508 Defective Regulation G551D Abnormal Conductance R117H Reduced Synthesis/ Trafficking A455E

3 CFLD (CF - related Liver Disease) Pathophysiologie/Histologie Portalfelder mit fokalen, ductalen Obstruktion, periportale Inflammation Extrahepat. Gallenwegs- komplikationen Große klin. Variabilität Keine spezifische CFTR-Mutation Multifaktorielle Pathogenese Modifier Genes und Umweltfaktoren spielen eine Rolle

4 Fibrose und Zirrhose bei CF A. SMA immunohistochemistry procollagen mRNA co-localised to expanded bile duct (x1000) B. H& E/van Gieson for collagen, in serial section C. SMA immunohistochemistry (x100) D. H& E/Van Gieson- no fibrosis

5 Fakten zur Lebererkrankung bei CF - CFLD Inzidenz und Prävalenz der Lebererkrankung ist variabel Es gibt keinen sensitiven, spezifischen Marker für die frühe Diagnose (vor Leberzirrhose) und keinen für die Progression der Lebererkrankung Diskrepanz Transaminasen, Bildgebung (Ultraschalluntersuchung) und Histologie Bessere Diagnostik möglich: transiente Elastographie (Fibroscan) + MRI (MR-Cholangiographie)

6 Diagnosekriterien einer CFLD zumindest 2 der folgenden Variablen klinische Untersuchung: Hepatomegalie und/oder Splenomegalie Leberfunktion: Erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und gGT an 3 konsekutiven Zeitpunkten über einen Zeitraum von 12 Monaten, nach Ausschluß anderer Ursachen Veränderung Ultraschalluntersuchung: Erhöhte/heterogene Echogenität, irregulärer Leberrand portale Hypertension, verdicktes Omentum, spleno- renale Anastomosen, Aszites, GG-Veränderungen Evtl. Leberbiopsie D. Debray et al. Best practice guidance for the diagnosis and management of CFLD J Cystic Fibros Volume 10 Suppl 2 (2011) 29–36 Steatose % CFLD % multilobulären Zirrhose 5-10% (erste Lebensdekade)

7 Verlauf der CFLD Beginn der hepatozelluläre Dysfunktion meist > 5. LJ. (3- 15 J) Hepatozelluläre Funktion oft über Jahrzehnte aufrecht Zirrhose mit portaler Hypertension nonzirrhotische portale Hypertension (NCPH) Verlauf bis zum Leberversagen selten Die meisten Patienten leiden an den Folgen der portalen Hypertension; Symptome dekompensierende Leberzirrhose in der Lebensdekade CFTR Funktion in den Cholangiozythen ist nicht der einzige Grund der zur schweren Lebererkrankung führt HEPATOLOGY, Vol. 53, No. 3, 2011 Portale Hypertension vor Dekompensation der hepatozellulären Funktion

8 Modifier Gen für schwere Lebererkrankung (+ PH) SERPINA1 Protein Z Allele OR of 5.04 for CFLD Bartlett JR, Friedman KJ, Ling SC et al. Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis. JAMA 2009:302: 1076.

9 Auswirkungen der CFLD Hepatische Osteodystrophie Insulin Resistenz reduzierte OA Fettmasse + Muskelmasse MangelernährungOrganomegalie, Aszites DiabetesIntrapulmonale Shunts Reduzierte Lungenfunktion (FEV 1 %) Chronisch pulmonale Infektion Zirrhose und portale Hypertension Katabolismus Slieker M.G., Houwen R. H.J. et al J Ped 2006 Rowland M et al, Outcome in Cystic Fibrosis Liver Disease. Am J Gastroenterol 2011; 106:104–109

10 Follow-up und Therapie bei schwerer CFLD (Zirrhose, Splenomegalie) Screening auf Ösophagusvarizen (ÖV) Keine ÖV: Kontrolle in 2-3 Jahren ÖV vorhanden: Banding ab Grad II; 6-12 monatliche Kontrollen Hepatopulmonales Syndrom? Arterielle pulmonale Hypertension? Hypersplenismus Shunt-OPs: TIPS

11 Transjugulärer Intrahepatischer Porto- Systemischer Shunt (TIPS)

12 Follow-up und Therapie bei schwerer CFLD (Zirrhose, Splenomegalie) Screening auf Ösophagusvarizen (ÖV) Keine ÖV: Kontrolle in 2-3 Jahren ÖV vorhanden: Banding ab Grad II; 6-12 monatliche Kontrollen Hepatopulmonales Syndrom? Arterielle pulmonale Hypertension? Hypersplenismus Shunt-OPs: TIPS Laborkontrollen (Syntheseparameter, Gerinnungs- faktoren: Faktoren V, VII, X, II) mindestens 1x/Jahr Comorbiditäten bei CFLD: 11x häufiger CFRD Minicucci L et al. Liver disease as risk factor for CFLD development. Acta Paediatrica 2007;96:736-9.

13 Indikation zur LeberTX differiert zu anderen Erkrankungen mit chronischem Leberversagen. Zu berücksichtigen ist: Progressive Verschlechterung des Ernährungsstatus` Verschlechterung der Lungenfunktion Häufige pulmonale Infektionen Unterschiede der Indikation bei Kindern und Erwachsenen Erwachsene: wegen dekompensierter Lebererkrankung ± portaler Hypertension Kinder seltener wegen hepatozellulärer Dysfunktion Lebertransplantation bei CF Optimale Indikation, optimaler Zeitpunkt

14 Kontroverse Zusammenhang mit Lungenfunktion PRO durch LeTX Verbesserung der Lungenfunktion Präemptiv: mit Abfall der Lungenfunktion und der Muskelmasse ohne Störung der Synthesefunktion, um eine weitere Verschlechterung zu prolongieren CONTRA durch LeTX Verschlechterung d Lungenfunktion Trotz günstiger Effekte der Lebertransplantation auf Ernährungsstatus und Lungenfunktion in den ersten Jahren nach TX könnte die LeTX das Fortschreiten des Lungenfunktionsabfalles vorantreiben Nash et al. American Journal of Transplantation 2008; 8: 162–169. Milkiewicz P, Skiba G, Kelly D et al. Transplantation for cystic fibrosis: outcome following early liver transplantation J Gastroenterol Hepatol 2002 ; 17 ( 2 ): 208 – 213

15 FEV 1 % vor und nach Lebertransplantation Colombo et al. Transplant International 2005; 18:

16 Pulmonary function before and 24 months following liver transplant (adults n 18) Nash et al. Cystic Fibrosis Liver Disease: To Transplant or Not to Transplant? Am J Transplant 2008; 8: 162–169.

17 Entscheidung zur Lebertransplantation Früh und elektiv Irreversible Lebererkrankung; Synthese- störung/-Dysfunktion* Medikamentös austherapierte PH** Aszites**, Mangelernährung** Rascher Abfall Lungenfunktionswerte Eingeschränkte Lebensqualität Optimaler ZEITPUNKT: Balance zwischen Lungenfunktion/Leberfunktion Schweregrad der portalen Hypertension Lebensqualität MELD* < 15; (eMELD) FEV 1 % >50 LeTX alleine FEV 1 % <40 Komb.Lu/LeTX Karpen S Ped Pulm Suppl 33,2010 Debray D et al. J Cyst Fibros Vol 10 Suppl 2 (2011) S29–S36

18 UNOS: Posttransplant 5 -Jahresüberleben Kinder (n 148) u. Erwachsene (n 55) mit CFLD Mendizabal M et al, Liver Transpl 2011; 17:

19 Auswirkungen der Lebertransplantation auf die Lungenfunktion Neue Daten

20 Change in FEV 1 % in adults for first 4 years posttransplant (single center, n 16, isolated liver tx) 0.74% Dowman J. K. et al, Am J Transplant Jan 6. doi: /j x. 48,4 FEV 1 %

21 Lungenfunktion vor u. nach Lebertransplantation 168 LeTX vs 840 non-TX Pat, CFF Patient Registry Data y Matched: age, gender, pancreas status, bact. infection Miller M et al Liver Transpl 2012 Jan 23. doi: /lt Niedere Ausgangs FEV1 Stabile FEV 1 3 Jahre vor TX, deutlicher Anstieg 1 Jahr vor TX; 3 Jahre post, mäßiger Abfall und der Non-LTX Gruppe ähnlich

22 Lungenfunktion vor u. nach Lebertransplantation 168 LeTX vs 840 non-TX Pat, CFF Patient Registry Data >18 y Miller M et al Liver Transpl 2012 Jan 23. doi: /lt Stabile FEV 1 3 Jahre nach TX - was eine Verbesserung gegenüber der Non-LTX Gruppe mit kont. Abfall bedeutet

23 Zusammenhang Lebertransplantation und Lungenfunktion Deutliche und anhaltende Verbesserung der Lungenfunktion im Kindesalter (abhängig von der Ausgangs -FEV 1 ) Deutlich geringerer Abfall der FEV 1 in den ersten 4 Jahren bei Erwachsenen als bei Nicht TX -CFLD Patienten Kinder und Erwachsene deutlich weniger PE/Jahr durch Lebertransplantation Stabilisierung der Lungenfunktion möglich Bei schlechtem preTX-BMI nur geringe Verbesserung post TX (adjustiert nach Aszites und Ödemen)! Dowman J. K. et al, Am J Transplant Jan 6. doi: /j x. Miller M et al Liver Transpl 2012 Jan 23. doi: /lt.23389

24 CFLD und Einfluß auf LungenTX Outcome FEV 1 % pred. 5 Jahre Post- Lungentransplantation Nash EF, Volling C, Gutierrez CA, Tullis E, Coonar A, McRae K, Keshavjee S, Singer LG, Durie PR, Chaparro C. Clin Transplant 2012: 26: 34–41 DOI: /j x Pat. mit stabiler CFLD- Zirrhose können lungentransplantiert werden, wenn keine dekompensierte hepatozelluläre Dysfunktion vorhanden. n 6 CFLD, n 18 non-CFLD MELD > 24 single center matched: age, year of tx

25 Eigene Daten CF LeTX 11 Organe 1 verstorben (8 J post) Alter bei TXFEV 1 1 9,9int Ps.ae60% 224,7int.Ps.ae71% 317,7Achrom.,Ps.ae.56% 4 6,6int.Ps.ae63% 5 8,7chron.Ps.ae100% 616,2chron.Ps.ae87,5% 7 0,9int.St.aureus 824,11Steno.malt.92% 9 9,11chron.St.aureus56,2

26 Lebererkrankung, Lebertransplantation bei CF CFLD ist Marker für schwere Verlaufsform der CF Jährliches Screening und Monitoring Abklärungsbeginn bei allen in der ersten Dekade Optimierung der pulmonalen Behandlung Differenziertes Vorgehen bei Kindern und Erwachsenen Behandlung des katabolen Status, der portalen Hypertension Lebertransplantation ist eine effektive Behandlungsform bei dekompensierter CFLD (Hepatozelluäre Dysfunktion) LeberTX verändert nicht den Lauf der Lungenfunktion CFLD ist keine (!) Kontraindikation für Lungentransplantation Abklärung der Leberfunktion vor Lungen-TX

27 Danke für Ihre Aufmerksamkeit !

28

29 Therapieoptionen Optimierung der Ernährung (150% RDA) Hohes Risiko für Fettmalabsorption, EFA Defizit durch geringen Gallefluß, Docosahexaensäure (DHA) ? MCT und PUFA, 3g/kg/d Protein Medikamentöse Behandlung Ursodeoxycholsäure (UDCA) – einzige zu Verfügung stehende med. Therapie: zytoprotektive, anti- apoptotische, immunmodulatorische Eigenschaften, keine Langzeit-NW; mindestens 20mg/kg/d in mehreren Dosen Optimierung der Pankreasenzymsubstitutionstherapie Wird dzt. sehr kontroversiell diskutiert da nicht sicher unbedenklich, klinischer Benefit unsicher

30 Therapieoptionen II Vitamine (A,D,E; K mit Spiegelkontrolle) - AquADEKs ® Impfungen: Hepatitis A/B Endoskopische Therapie Gastroskopie mit Banding ab Grad II Chirurgische Therapie (Partielle Splenektomie) Komplikation: akzelerierte Lungenverschlechterung, Blutungen portosystemische Shunts: TIPS, mesocaval, portocaval, distal splenorenal, REX potentielle Komplikation: hepatische Encephalopathie


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