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www.hivandmore.de 1. Therapie-Start 2. Antiretrovirale Therapie 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen 4. Prävention 5. Neue Substanzen Themenschwerpunkte.

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2 1. Therapie-Start 2. Antiretrovirale Therapie 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen 4. Prävention 5. Neue Substanzen Themenschwerpunkte

3 1. Therapiestart und -strategien 1.1.When to start - Hintergrund:Neaton; MOSY202 und Robbins; WEPEB SMART/ACTG384: Emery; WEPEB018, Robbins; WEPEB ATHENA: van Sighem et al.; WEPEB HOPS: Lichtenstein, MOPEB INSIGHT (Startdesign):Neaton; MOSY SMART: weitere Ergebnisse

4 When to Start Warum früher anfangen? In Kohortenstudien Hinweis auf erhöhtes Risiko von AIDS/Tod auch im CD4 Stratum /µl (UKCHIC, CASCADE) Erhöhtes Risiko von schwerwiegenden Non-AIDS Ereignissen auch in hohen CD4 Strata Reduktion des Transmissionsrisikos Bessere Verträglichkeit und Convenience aktueller Therapieregime ACTG384: Normalisierung der CD4/CD8 Ratio nur bei Therapiestart >350/µl mod. nach Neaton; MOSY202 und Robbins; WEPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

5 Klinische Ereignisse bei verzögertem Therapiebeginn (CD4<250/µl) Subanalyse der SMART Studie Einschlusskriterium: Patienten ART-naiv (n=251) oder ART-Pause >6 Monate (n=227) bei Baseline Endpunkte: Opportunistische Infektionen, schwerwiegende Non-AIDS Ereignisse, Tod mod. nach Emery; WEPEB018; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

6 ATHENA-Studie Subanalyse: CD4 <350/µl vor ART-Start assoziiert mit höheren Risiko der Krankheitsprogression HIV-Patienten mit ED zwischen 1998 and 2005 (davon (77,2%) mit ED nach Jahr 2000) mit >200 CD4/µl und ART-naive aus ATHENA Kohorte. AIDS/Tod Risiko ist höher bei Patienten, die bei Therapie-Anfang zwischen CD4 hatten. Diese Daten geben Anlass, den optimalen Zeitpunkt für den Beginn einer HAART erneut zu überdenken. mod. nach van Sighem et al.; WEPEB016; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Hazard ratios (HR) assoziiert mit Krankheitsprogression CD ,50,9-2,50, ,10,6-1,80, (ref)

7 SMART Studie: Erhöhtes Risiko klinischer Ereignisse bei verzögertem Therapiebeginn (CD4<250/µl) DC* Gruppe VS** Gruppe HR (DC/VS) verzögert vs. früh nRaten (95% KI)p-Wert OI oder Tod154,841,14,4 (1,5-13,2)0,009 OI113,530,84,4 (1,2-15,8)0,02 schwerwiegende Non-AIDS-Ereignisse 123,920,57,1 (1,6-31,5)0,01 composite Endpunkt217,051,35,1 (1,9-13,5)0,001 mod. nach Emery WEPEB018; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 *DC: drug conservation **VS: viral suppression

8 Evidenz für den früheren Therapiestart Aktivierung des Gerinnungssystems (D-Dimere) mit viraler Replikation und erhöhter AIDS- und Non-AIDS-Ereignisrate assoziiert (SMART-Substudie 1 ) Weniger Nuke-Toxizität bei Therapiestart mit höherer CD4-Zellzahl 2 mod. nach. 1 Neaton, MOSY202 und 2 Lichtenstein, MOPEB016; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

9 Rationale für eine randomisierte Studie zum Therapiestart Non-AIDS Endpunkte in weniger als 30% der großen Kohorten erfasst 1 Nicht messbarer Bias und Confounder in Kohorten Unvollständige Erfassung und Verifikation der Endpunkte durch passives Follow-Up in Kohorten Laufende randomisierte Studien erfassen meist keine Non-AIDS Endpunkte 1 Ledergerber, INSIGHT-DAIDS Workshop, July 2007 mod. nach Neaton; MOSY202; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

10 Brauchen wir eine prospektive randomisierte Studie zum Therapiestart? HIV-infizierte Patienten CD4-Zellzahl >500/µl mod. nach. Neaton; MoSy202; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Studienbeginn 2008 Multinationale Studie (auch Deutschland) INSIGHT Study Team, Copenhagen Verzögerte ART-Gruppe ART erst bei CD4-Zellzahl <350/µl oder Symptomatik n=600 für initiale Studienphase n=1.500 (ca.) für Hauptstudie Frühe ART-Gruppe sofortiger ART-Start n=600 für initiale Studienphase n=1.500 (ca.) für Hauptstudie

11 Weitere Ergebnisse der SMART-Studie Pneumonie: Erhöhtes Risiko in DC Arm (drug conservation) vs. VS Arm (viral suppression) 1 HIV koinfizierte Patienten (HBV u./o. HCV) haben eine erhöhte Sterblichkeit durch non-OIs in DC Arm (drug conservation) vs. nicht koinfizierte HIV Patienten 2 mod. nach. 1 Gordin et al., MOPEP100 und 2 Tedaldi et al., TUAB20; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

12 2. Klinische Studien 2.1. PREDICT-1:Mallal et al.; WESS SHARE:Elion et al.; WEPE BICOMBO:Martinez et al.; WESS TITAN:Valdez-Madruga et al.; TUAB ALERT:Smith et al.; WEPEB BOLD100:Blick et al.; WEPEB Blips:Garcia-Gasco et al.; WEPEB083

13 Studie CNA (PREDICT-1) Ziel: Validierung des klinischen Nutzens der prospektiven HLA-B*5701 Untersuchung vor Abacavir-Gabe Hypothese: Verminderung der Rate an klinisch vermuteter HSR:- 50% (8% 4%) immunologisch bestätigter HSR:- 80% (5% 1%) Patienten aus 19 Ländern (239 aus Deutschland) kein HLA Test (Kontrollarm) Abacavir naiv doppelblind randomisiert Abacavir Therapie Abacavir Therapie n=1.956 mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 HLA-B*5701 Test (Screeningarm) Ausschluss HLA-B*5701 positive Pat.

14 Co-primäre Endpunkte Inzidenz klinisch vermuteter Abacavir HSR (90% Power) Inzidenz immunologisch bestätigter (klinische Diagnose plus positiver epikutaner Patch-Test) Abacavir HSR (>90% Power) Im Falle eines signifikanten Unterschieds für die co-primären End- punkte zwischen den Armen wird davon ausgegangen, dass die Studie definitiv den klinischen Nutzen des HLA-B*5701 Screenings als Maßnahme zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem HSR Risiko belegt. mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

15 Patienten Disposition ITT(EV1): Randomisierte Patienten, die min. 41 Tage lang eine Abacavir-haltige Therapie erhielten vor dem Kontrollbesuch zu Woche 6 oder die die Therapie aufgrund eines klinischen Verdachts auf HSR beendeten. ITT(EV2): Patienten aus ITT(EV1) ohne diejenigen, bei denen trotz eines klin. Verdachts auf HSR kein Patch-Test durchgeführt wurde. randomisiert ITT, n=1.956 Kontrollarm ITT, n=976 Screeningarm ITT, n=980 Ausschluss HLA-B*5701 pos. n=54 Start ABC Therapie ITT(E), n=913 Start ABC Therapie ITT(E), n=859 Auswertbar für klinisch vermutete HSR ITT(EV1) n=847 Auswertbar für immunologisch bestätigte HSR ITT(EV2) n=802 Auswertbar für klinisch vermutete HSR ITT(EV1) n=803 Auswertbar für immunologisch bestätigte HSR ITT(EV2) n=842 Ausschluss HLA-B*5701 pos. n=1 mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

16 Co-Primäre Endpunkte: Klinisch vermutete und immunologisch bestätigte HSR Inzidenz in % 7,8% (66/847) 3,4% (27/803) 2,7% (23/842) p<0,0001 Klinische vermutete HSR Immunologisch bestätigte HSR Kontrollarm, kein HLA-B*5701 Screening Prospektives HLA-B*5701 Screening mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli % (0/802) HSR-Rate in Plazebo-Studien ca. 3%

17 Co-Primäre Endpunkte: Immunologisch bestätigte HSR Odds Ratio (95% KI)p-Wert Prospektive Testung vs. Kontrolle0,03 (0,00-0,18) p<0, Kaukasisch vs. nicht-kaukasisch4,21 (0,67-175,5) p=0,1139 ART naiv vs. vorbehandelt1,20 (0,31-3,82) p=0,6637 Start neuer NNRTI (ja vs. nein)1,45 (0,22-6,49) p=0,5693 Gleichzeitige PI Tx (ja vs. nein)1,05 (0,39-2,79) p=0,9123 Multivariate Analyse mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

18 Sekundäre Endpunkte: Spezifität, Sensitivität, PPV und NPV des HLA-B*5701 Screenings für immunologisch bestätigte HSR Spezifität:794/819= 96,9% 95% KI (95,5%, 98,0%) Sensitivität: 23/23= 100% 95% KI (85,2%, 100,0%) PPV*:23/48= 47,9% 95% KI (33,3%, 62,8%) NPV**:794/794= 100% 95% KI (99,5%, 100,0%) Immunologisch bestätigte HSR Keine immunologisch bestätigte HSR Gesamt HLA-B*5701 positiv HLA-B*5701 negativ0794 Gesamt Prävalenz HLA-B*5701: 5,7% mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 * positiver prädiktiver Wert ** negativer prädiktiver Wert

19 Implikation des prospektiven HLA-B*5701 Screenings * * basierend auf den Ergebnissen von PREDICT ABC-naive Patienten 6 HLA-B*5701 positiv 2x wahrscheinlich keine HSR 4x wahrscheinlich klin. Diag. HSR sehr geringes Risiko einer HSR klinische Überwachung weiterhin erforderlich 94 HLA-B*5701 negativ mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

20 Schlussfolgerungen und Implikationen I In PREDICT-1 resultierte prospektives HLA-B*5701 Screening in einer signifikanten Reduktion des Risikos einer klinisch vermuteten HSR HLA-B*5701 Screening in PREDICT-1 eliminierte vollständig das Risiko einer im Patch-Test bestätigten HSR Angesichts dieser Ergebnisse empfiehlt GSK, dass alle ABC-naiven Patienten auf HLA-B*5701 untersucht werden, sofern dazu die Möglichkeit besteht mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

21 Schlussfolgerungen und Implikationen II Wenn ein HLA-B*5701 Screening nicht möglich ist, können Ärzte weiterhin eine ABC-Therapie unter angemessener klinischer Überwachung initiieren HLA-B*5701 positive Patienten haben ein hohes Risiko eine ABC HSR zu entwickeln; GSK empfiehlt, dass diese Patienten kein ABC einnehmen sollten GSK weist weiterhin auf die Notwendigkeit angemessener klinischer Vigilanz im Rahmen der HIV-Behandlung hin, unabhängig von unterstützenden diagnostischen Verfahren mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

22 HLA-B*5701 Prävalenz mod. nach Phillips et al.; HIV/AIDS; 43:103-5; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

23 SHARE-Studie: Abacavir/Lamivudin mit Atazanavir/r qd: 48 Wochen Daten 111 ART-naive Patienten Einschlusskriterien: HIV RNA >5.000 cp/ml, CD4-Zellzahl: keine Einschränkungen ABC/3TC (600 mg/300 mg) ATV 300 mg + RTV 100 mg qd 95 (86%) verblieben bis Woche 48 auf ABC/3TC + ATV/r Bei vermuteter ABC HSR: ATV 300 mg + RTV 100 mg qd + ZDV/3TC bid Bei ATV-Toxizität: FPV 1400 mg + RTV 100 mg qd + ABC/3TC qd mod. nach Elion et al.; WEPE033; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

24 SHARE-Studie: Virologisches Ansprechen Zusammenfassung: ABC/3TC qd+ATV/r qd ist bei ART-naiven Patienten virologisch und immunologisch wirksam bei guter Verträglichkeit Anteil der Teilnehmer Studien Woche %<50 c/ml, beobachtet90% %<50 c/ml, M=F77% mod. nach Elion et al.; WEPE033; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

25 BICOMBO: Umstellung virologisch stabiler Patienten auf ABC/3TC bzw. TDF/FTC Stabile 3TC-haltige HAART ( 6 Monate) 96 Wochen, geplante 48 Wochen Analyse 18% 1st Line, 82% 2nd Line Umstellung auf ABC/3TC 7% zu Baseline auf ABC/3TC Umstellung auf TDF/FTC 34% zu Baseline auf TDF/3TC n=166 n=167 Primärer Endpunkt: Therapieversagen Sekundäre Endpunkte (u. a.):virologisches Versag immunologisches Ansprechen mod. nach Martinez et al.; WESS102; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

26 ABC/3TC-TDF/FTC (95% KI) 5,9% (-2%, 14%)0,13% (0,05%, 6%) BICOMBO: Therapieversagen und virologisches Versagen (200 Kopien/ml) über 48 Wochen Virologisches Versagen Therapieversagen ABC/3TC TDF/FTC 32*/16722/166 4/1670/ %* 13% ,4% 0% Anteil der Patienten Non-inferiority nachgewiesen Non-inferiority nicht nachgewiesen *9 Pat. mit klin. Diagnose HSR mod. nach Martinez et al.; WESS102; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 *

27 TITAN: Vergleichsstudie DRV/r vs. LPV/r zur Wirksamkeit und Sicherheit bei vorbehandelten Patienten (48 Wochen, Phase III) mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Screening-Phase (4 Wochen) Behandlungsphase (96 Wochen) Vorbehandelt, LPV-naive VL1.000 Kopien/ml Stabile HAART (12 Wochen) oder STI (4 Wochen) DRV/r 600/100 mg bid + OBR LPV/r 400/100 mg bid + OBR n=785 gescreent, 595 Patienten randomisiert und behandelt OBR=Optimized Background Regimen Primärer Endpunkt: Non-inferiority VL<400 Kopien/ml zur Woche 48

28 TITAN: Viruslast über 48 Wochen mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli Anteil der Patienten in % Anteil der Patienten in % 71% 60% 77% 67% DRV/r (n=289) LPV/r (n=297) ITT: VL<50 Kopien/mlITT: VL<400 Kopien/ml Wochen DRV/r –LPV/r: 10% (95% KI 2-17%); p=0,008

29 TITAN: Häufigste AEs (Grad 1-4) mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli ,8% Diarrhoe Übelkeit Rash Nasopharyngitis Kopfschmerzen Atemwegsinfektion 31,9% 18,5% 20,9% 16,1% 6,7% 12,4% 11,1% 7,4% 10,1% 7,4% DRV/r (n=289) LPV/r (n=297)

30 mod. nach Valdez-Madruga et al.; Lancet 2007; 370: 49-58; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 TITAN: Anteil Patienten mit VL<50 Kopien/ml (ITT) Subgruppenanalyse

31 TITAN: Zusammenfassung Bei vorbehandelten HIV Patienten, LPV-naive: DRV/r ist non-inferior und superior gegenüber LPV/r hinsichtlich des primären Endpunkts (VL<400 Kopien/ml zur Woche 48) DRV/r: Gute Verträglichkeit und Sicherheit Bei LPV/r Empfindlichkeit (FC<10) keine Überlegenheit von DRV/r Poster WEPEB038 mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

32 ALERT-Studie: Fosamprenavir/r mg/ 100 mg qd vs. Atazanavir/r 300 mg/100 mg qd mit Tenofovir/Emtricitabine bei ART naiven Patienten: Woche 48 Studiendesign Primärer Studienendpunkt: Anteil der Patienten mit VL<50 Kopien/ml ART-naive Patienten n=106 FPV mg qd RTV 100 mg qd TDF/FTC qd n=53 ATV 300 mg qd RTV 100 mg qd TDF/FTC qd n=53 mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

33 ALERT-Studie: VL<50 Kopien/ml Woche 48 FPV/r ATV/r ITT OT 75% 83% 89% 92% p=0,338 p=0,668 Anteil der Patienten in % mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

34 ALERT-Studie: GFR Reduktion (MDRD) unter TDF/FTC zur Woche >5% >15% >25% GFR % Reduktion FPV/r ATV/r Anteil der Patienten in % mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

35 ALERT-Studie: Zusammenfassung FPV/r qd und ATV/r qd jeweils mit TDF/FTC zeigen vergleichbares virologisches und immunologisches Therapieansprechen Lipidveränderungen waren vergleichbar Engmaschige Kontrolle der GFR bei Kombination mit TDF/FTC empfohlen mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

36 BOLD100: FPV/r 1.400/100 mg qd Langzeit-Wirksamkeit und Sicherheit bei ART-naiven Patienten n=20 FPV/r 1.400/100 mg qd über 2,4 Jahre Alle 20 Patienten VL<50 Kopien/ml mod. nach Blick et al.; WEPEB040; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli BL Zeit (Monate) Anteil der Patienten in % VL<50 Kopien/ml

37 Prävalenz, Prädiktoren und Outcome bei geringgradiger viraler Replikation Spanische Kohorte ( ), retrospektive Auswertung aller Patienten mit Viruslast-Rebound bei niedriger VL (> Kopien/ml) unter HAART Follow-Up nach 12 Wochen Virologisches Versagen definiert als VL >500 Kopien/ml in zwei konsekutiven Messungen mod. nach Garcia-Gasco et al.; WEPEB083; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

38 Höhe des viralen Rebounds ( Kopien/ml) und Risiko des virologisches Versagens Virologisches Versagen (%) Plasma HIV-RNA Anzahl an Patienten mod. nach Garcia-Gasco et al.; WEPEB083; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

39 Prävalenz, Prädiktoren und Outcome bei geringgradiger viraler Replikation unter HAART Niedrig virämische Rebounds waren in den meisten Fällen Blips (71%) und ohne prognostische Konsequenz Bei Beibehaltung der aktuellen HAART kam es bei 10% der Patienten zum virologischen Versagen Ab einer Viruslast von über 120 Kopien/ml war virologisches Versagen signifikant häufiger mod. nach Garcia-Gasco et al.; WEPEB083; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

40 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen 3.1.HIV & Malignome:Grulich et al.; MOPEB HIV & Leber: HepB Impfung:Bortan et al.; MOPEB HEALTH:Valantin MA et al.; MOPEB RVR als Prädictor:Pagani et al; MOPEB NVP-HSR Risiko:Wit et al.; MOPEB Lipide:Benett et al.; TUPEB075 und Klibanov et al.; TUPEB EFV & Schwangerschaft:Joao et al.; TUPEB113

41 Metaanalyse: HIV-assoziierte Malignome Virus-assoziierte Malignome Kohortenstudien: Krebsregister in Industrieländern HIV-infizierte (7 Studien: n= , ) Organtransplantatempfänger (5 Studien: n=31.977, ) Vergleich der Malignom-spezifischen standardisierten Inzidenzratio SIR (Malignominzidenz in der jeweiligen Risikogruppe bezogen auf die Inzidenz in der Normalbevölkerung) Malignominzidenz erhöht unabhängig von Ursache der Immunsuppression Erhöhte Inzidenz auch von nicht AIDS-definierenden Malignomen bei HIV-Infizierten mod. nach Grulich et al.; MOPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

42 SIR(95% KI) EBV-assoziierte Malignome: M. HodgkinHIV/AIDS11,03 (8,43-14,4) Transplant3,89 (2,42-6,26) Non-Hodgkin-Lymphom HIV/AIDS76,67 (39,4-14,9) Transplant8,07 (6,40-10,2) HHV8-assoziierte Malignome: Kaposi-SarkomHIV/AIDS 3640,0 (33, ) Transplant208,0 ( ) HPV-assoziierte Malignome: CervixHIV/AIDS5,82 (2,98-11,3) Transplant2,13 (1,37-3,30) Vulva und VaginaHIV/AIDS6,45 (4,07-10,2) Transplant22,76 (15,8-32,7) PenisHIV/AIDS4,42 (2,77-7,07) Transplant15,79 (5,79-34,4) AnusHIV/AIDS28,75 (21,6-38,3) Transplant4,85 (1,36-17,3) Virus-assoziierte Malignome SIR 100 mod. nach Grulich et al.; MOPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

43 SIR(95% KI) Nur bei Transplantierten erhöht BlaseHIV/AIDS0,75 (0,43-1,32) Transplant2,46 (1,82-3,34) Schilddrüse HIV/AIDS0,84 ( 0,51-1,40) Transplant5,91 ( 4,41-7,90) Nur bei HIV/AIDS erhöht GehirnHIV/AIDS 2,18 (1,29-3,68) Transplant1,02 (0,64-1,63) HodenHIV/AIDS1,35 (1,01-1,79) Transplant1,61 (0,69-3,79) Malignome mit differenzieller Assoziation mit HIV und Transplantation SIR 100 mod. nach Grulich et al.; MOPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

44 Effektivität der 40µg HBV Impfung (Hochdosis) bei HIV infizierten Patienten Problem: Die Ansprechrate der HBV Impfung bei HIV Patienten ist signifikant geringer als bei HIV negativen Individuen. Impfschemata: 0 – 1 – 6 Monate Retrospektive Kohortenstudie Primärer Endpunkt der Studie: positiver Anti-HBs-Titer (>10 IU/l) mod. nach Bortan et al.; MOPEB055; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

45 Signifikant besseres Ansprechen auf die Hochdosis- Impfung im Vergleich zur konventionellen Impfung 93 HIV Pat. 23 Pat. 40µg HBV-Impfung 70 Pat. 10µg HBV-Impfung 24 (34%)- Responder 46 (66%)- Non-Responder 15 (65%)- Responder 8 (35%)- Non-Responder χ2-Test, p=0,014 mod. nach Bortan et al.; MOPEB055; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

46 Evaluation des Leberschadens bei vorbehandelten HIV Patienten mit chronisch erhöhten Transaminasen (HEALTH Studie) 33 Patienten mit unklarer Transaminasenerhöhung Medianes Alter 46 Jahre Mediane Therapiedauer 118 Monate Ausschlusskriterien: HBV, HCV, Autoimmunhepatitis, Alkoholabusus, hereditäre Lebererkrankungen Diagnostik erfolgte ausschließlich durch Leberbiopsie mod. nach Valantin MA et al.; MOPEB062; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

47 NASH* ist eine häufige Ursache unklarer Transaminasenerhöhung bei therapierten HIV Patienten Steatosis und Inflammation n% Steatosis und In- flammation (NASH*) 1653,3 Nur Inflammation26,7 Nur Steatosis826,6 Keine Steatosis/ keine Inflammation 413,3 *nicht-alkoholische Steatohepatitis mod. nach Valantin MA et al.; MOPEB062; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

48 Rapid virologic response (RVR) der HCV Therapie als Prädiktor für sustained virologic response (SVR) bei HIV/HCV koinfizierten Patienten mit Genotyp 3 RVR ist auch bei Koinfizierten mit Genotyp 3 ein Prädiktor eines Therapieerfolges, aber weniger stark als bei HCV Monoinfektion mod. nach Pagani et al; MOPEB047; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli % 51/70 30% 57/81 96% 131/137 73% 23/33 Anteil der Patienten mit SVR in Abhängigkeit der RVR

49 ATHENA Kohorte: Nevirapin assoziierte HSR bei Therapie-naiven und vorbehandelten Patienten Analyse von drei Gruppen auf durch NVP-haltige Kombinationstherapie (NVPc) induzierte HSR *niedrige CD4-Zellzahl=Frauen mit CD4250/µl =Männer mit CD4400/µl mod. nach Wit et al.; MOPEB008; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Geschlecht Ethnizität Vorbehandelte Patienten - PLL* - PLH - PHL - PHH Therapie-naive Patienten - NL - NH NL = Naiv, Low CD4 + NH = Naiv, High CD4 + PLL = Pretreated, Low nadir, Low current CD4 + PLH = Pretreated, Low nadir, High current CD4 + PHL = Pretreated, High nadir, Low current CD4 + PHH = Pretreated, High nadir, High current CD4 +

50 ATHENA Kohorte: Studienaufbau mod. nach Wit et al.; MOPEB008; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 n=5.472 (Patienten mit NVPc) 174 (Rash) 49 (Hepatotoxizität) 231 (HSR) 8 (Hepatotoxizität +Rash)

51 ATHENA Kohorte: NVP-HSR Risiko Vorbehandelte Patienten mit niedrigem CD4-Nadir und aktuell hoher CD4-Zellzahl sowie VL<50cp/ml haben ein vergleichbares HSR-Risiko wie unbehandelte Patienten mit niedriger CD4- Zellzahl Vorbehandelte Patienten mit niedrigem CD4-Nadir und aktuell hoher CD4-Zellzahl sowie nachweisbarer Viruslast haben ein höheres HSR-Risiko als unbehandelte Patienten mit niedriger CD4-Zellzahl Weibliches Geschlecht und asiatische Herkunft sind unabhängige Risikofaktoren mod. nach Wit et al.; MOPEB008; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

52 Ezetimibe add-on bei HIV-Patienten 33 Patienten aus Vancouver (24 mit PI-Therapie) 1 Zu Baseline max. tolerierte Lipid-senkende Therapie (kein Zeitrahmen) Keine AEs 20 Patienten aus Philadelphia mit PI-Therapie 2 Zu Baseline Pravastatin 20mg oder Atorvastatin 10mg Diät und Einnahmeberatung in Wo 6, Ergebnisse nach Wo x CK-Erhöhung Wo 18, reversibel nach Absetzen mod. nach 1 Benett et al.; TUPEB075 und 2 Klibanov et al.; TUPEB076; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

53 Zusätzlicher Effekt von Ezetimibe auf Plasmalipide Benett et al. 1 Baseline + Ezetimibe Baseline + Ezetimibe Wo 12 Klibanov et al. 2 mg/dl CHOLLDLHDLTG -21% -35% +8% -34% -10% -12% -3% -4% mod. nach 1 Benett et al.; TUPEB075 und 2 Klibanov et al.; TUPEB076; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

54 Erhöhte Inzidenz von Spontanaborten unter EFV-haltiger ART im ersten Trimester mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Mono/Dual- therapie mit NRTI n=7 HAART mit Efavirenz n=36 andere HAART Regime n=107 keine HAART n=779 Brasilianische Studie mit 969 HIV+ Schwangeren

55 Schwangerschaftsverlauf in der Kohorte AnzahlProzent Lebendgeburt90693,5 Totgeburt232,4 Spontanabort131,3 Tod der Mutter vor Geburt 20,2 Lost to Follow-Up252,6 Total mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

56 Inzidenz der Spontanaborte nach ART Regime unter Konzeption SpontanaborteJaNeinProzent Keine HAART37520,4 Mono/Dual Therapie mit NRTI 1462,1 HAART mit EFV43211,1 HAART mit anderen Substanzen 5994,8 Total mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

57 EFV im ersten Trimenon Vor geplanter Schwangerschaft Wechsel auf EFV freie ART anstreben Bei EFV-haltiger Therapie zuverlässige Kontrazeptionsmaßnahmen vornehmen Erhöhte Rate von Spontanaborten unter EFV könnte durch frühe kongenitale Malformationen bedingt sein mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

58 4. Prävention 4.1.CHER-Studie:Violari et al.; WESS PREP:Vernazza et al.; MOPDC Zirkumzision:Bailey et al.; TUPL Chirurgische Risiken:Kigozi et al.; WEAC Modelle:Londish et al.; WEAC Cellulosesulfat:van Damme et al.; WESS301 Cates et al.; WESS Mikrobizide:Hillier; downloads/core/presentations/ Hillier%20Regional%203.pdf

59 CHER-Studie: ART-Beginn vor der 12. Lebenswoche senkt die Mortalität bei HIV-infizierten Kindern in Südafrika Diagnose HIV vor Woche 12, CD4 >25% Arm 1 Späterer Therapiebeginn (nach Indikation) n=125 Arm 2 Frühe Therapie: bis zum 1. Geburtstag n=125 Arm 3 Frühe Therapie: bis zum 2. Geburtstag n=125 ART-Beginn, bzw. Re-Start bei CD4 <20% oder klinischem Ereignis Follow-Up: Minimum 3,5 Jahr mod. nach Violari et al.; WESS103; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

60 CHER-Studie: Einschlusskriterien HIV PCR positiv, CD4 >25% ART-naiv, außer pMTCT Alter <12 Wochen Gewählte ART: AZT+3TC+LPV/r Pneumokokkenimpfung und Cotrim-Prophylaxe aller Kinder Endpunkte Tod, Therapieversagen, Krankheitsprogression, Hospitalisierung, Grad 3+4 Ereignisse mod. nach Violari et al.; WESS103; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

61 CHER-Studie: Studienergebnisse Vierfach erhöhte Todesrate bei späterem Therapiebeginn (25/100 PJ vs. 6/100 PJ) Risikoreduktion bzgl. Tod um 75% Auftreten von OIs und Gedeih- und Entwicklungsstörungen um 75% gesenkt mod. nach Violari et al.; WESS103; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Anmerkung: Bis Woche 40 Therapiebeginn bei 52% der bislang unbehandelten Kinder notwendig. 0 Wahrscheinlichkeit für Endpunkt 0,20 0,40 0,60 0,80 1, Zeit bis Tod (Monate) 12 p=0,0002 Arm 1 Arm 2&3

62 Präexpositionsprophylaxe bei serodiskordanten Paaren mit Kinderwunsch 22 Serodiskordante Paare mit Kinderwunsch (Mann HIV-infiziert, Frau HIV-negativ) Geschlechtsverkehr zum Zeitpunkt der Ovulation (Bestimmung über Urin LH-Peak) Ausschluss asymptomatischer STD HAART bei Mann mit VL<50 Kopien/ml in Blut und Sperma Ausführliche Aufklärung des Paares Intervention: 1x TDF bei LH-Peak und 24 Std. später, 12 Std. danach ungeschützter Verkehr mod. nach Vernazza; MOPDC01; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

63 Präexpositionsprophylaxe bei serodiskordanten Paaren mit Kinderwunsch Anzahl der Zyklen >10 Konzeptionsrate (kumulativ) Anzahl der Paare 0% 20% 40% 60% 80% 100% Paare Schwangerschaftsrate Schwangerschaftsrate in Abhängigkeit des Zyklus Keine HIV-Infektion bei 22/22 Frauen mod. nach Vernazza; MOPDC01; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

64 Zirkumzision von Männern: 57% Risikoreduktion mod. nach Bailey; TUPL101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Beobachtungsstudien Südafrika Kenia Uganda Alle RCT (95% KI) Relatives Risiko (95% KI) 0,42 (0,34-0,52) 0,40 (0,24-0,68) 0,41 (0,24-0,70) 0,49 (0,2-0,84) 0,43 (0,32-0,58) Relatives Risiko 0,20,150,30,40,51,5 1 Auswirkung der Zirkumzision auf die HIV-Inzidenz Metaanalyse von Beobachtungsstudien und 3 prospektiven randomisierten Studien (RCT) in Afrika

65 Offene Fragen zur Zirkumzision Auswirkungen auf Risikoverhalten? Bisher keine sicheren Hinweise auf Zunahme des Risikoverhaltens Wege zur Implementierung offen: Dringende Empfehlung von WHO und UNAIDS (Mai 2007) Kosteneffektivität abhängig von HIV-Prävalenz Bei HIV-Prävalenz von 25% Kosten pro verhinderter Infektion US$ 181 über 20 Jahre Effektivität in Populationen mit nicht heterosexuellem Übertragungsweg (IVDU, MSM) unklar mod. nach Bailey; TUPL101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

66 Chirurgische Risiken der Zirkumzision Prospektive randomisierte Interventionsstudie in Rakai (Uganda) Zirkumzisionen (420 HIV-positiv) Verzögerte Wundheilung bei HIV-Infizierten (p<0,0001) mod. nach Kigozi; WEAC103; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 OP assoziierte AEs HIV-positiv n=420 HIV-negativ n=2.326 nAEs/100 OPn Grad 1122,9944,0 Grad 2133,1793,4 Grad 300,050,2 Alle AEs256,01787,7 (p=0,26)

67 Protektiver Effekt der Zirkumzision bei homosexuellen Männern? mod. nach Templeton; WEAC103; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 HIM-Kohorte: homosexuelle HIV-negative Männer aus Sydney Mittleres Follow-Up 3 Jahre, jährlicher HIV-Test, 80% Retention, 66% hatten Zirkumzision zu Baseline In multivariater Analyse Risikoreduktion 0,88 (KI 0,44-1,74 n.s.) Widerspruch zu anderer Kohortenstudie: Risikoreduktion 0,5 (Buchbinder JAIDS 2005;32) Zirkumzisionn Inzidenz (pro 100PY) HR95% KIp-Wert Nein (n=488)130,871- 0,835 * Ja (n=938)290,931,070,56-2,06 *Univariate Analyse

68 Modellrechnung zur Abnahme der HIV-Prävalenz in Abhängigkeit der Zirkumzisions-rate in Sub- Sahara Afrika bis 2020 mod. nach Londish; WEAC104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli Zusätzlicher Anteil der beschnittenen Männer in % der männlichen Bevölkerung Abnahme der HIV-Prävalenz in 2020 In Prozent der Bevölkerung

69 Modellrechnung zur HIV-Prävalenz der Gesamtbevölkerung in Zimbabwe im Jahr 2020 in Abhängigkeit der Zirkumzisionsrate %50%90% HIV-Prävalenz in % 25% 18% 13% Anteil der beschnittenen Männer mod. nach Londish et al.; WEAC104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

70 CONRAD: Na-Cellulosesulfat 6% Vaginalgel (CS) 5 Länder, Einschluss von Frauen geplant CS+Kondome vs. Plazebo + Kondome Geplante Interimsanalyse 1/2007: Studienabbruch HIV Serokonversionen: CS 24/717 vs. Plazebo 11/708 RR 2,23 (p=0,022) Signifikant höhere HIV-Infektionsrate unter CS Ursache noch unklar mod. nach Van Damme et al.; WESS301; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

71 FHI: Na-Cellulosesulfat 6% Vaginalgel (CS) Nigeria, Einschluss von Frauen geplant CS+Kondome vs. Plazebo + Kondome 1/2007: Studienabbruch wg. CONRAD HIV Serokonversionen: CS 10/820 vs. Plazebo 13/823 RR 0,8 (p=0,56) Kein signifikanter Effekt von CS mod. nach Cates et al.; WESS302; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

72 Übersicht: die Mikrobizid-Pipeline Vaginale Abwehrverstärker: 6 Oberflächen-/ membranaktives Agens: 1 Eintritts-/Fusioninhibitoren: 23 Replikationsinhibitoren: 2 Kombinationen: 8 Ungeklärter Mechanismus: 1 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Entdeckung Präklinische Virologie Präklinische Studien Klinische Entwicklung für HIV Präklinische Entwicklung: 51 Präparate ACIDFORM/ Amphora PC 815 UC-781 VivaGel/ SPL7013 (n=4) Invisible Condom Dapivirine (TMC120) (n=2) BufferGel ® Tenofovir/ PMPA gel (n=2) Carraguard PRO 2000 (n=2) 1/2 2B mod. nach Hillier;

73 5. Neue Substanzen 5.1.Integrasehemmer: RAL vs. EFV:Markowitz et al.; TUAB RAL vs. EVG:de Jesus et al.; TUPEB Vicriviroc: ACTG 5211:Gulick et al.; TUAB NNRTI: DUET 1 und 2:Mills et al.; WESS203 Katlama et al.; WESS TMC 278:Ruxrungtham et al.; TUAB Maraviroc: MERIT Studie:Saag et al.; WESS PIPELINE

74 Raltegravir (RAL) vs. Efavirenz (EFV) in der Initialtherpie mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Therapie-Outcome nach 48 Wochen Studiendesign Randomisiert, kontrolliert, doppelblind, Phase II RAL in unterschiedlichen Dosierungen ( mg bid) vs. EFV, jeweils kombiniert mit TDF/3TC Studienziel VL, CD4, AEs zu Woche 48 Studienpopulation (n=198) ART-naiv VL>5.000 Kopien/ml CD4>100/µl

75 Studienpopulation: Baseline Charakteristika Raltegravir mg/bid* Efavirenz* 600mg/qd n=38 100mg n=39 200mg n=40 400mg n=41 600mg n=40 Medianes Alter in Jahren % männlich % nicht kaukasisch VL (cp/ml) Median (log 10 cp/ml) (4,8) (4,8) (4,6) (4,8) (4,8) CD4-Median (/µl) % mit AIDS *mit TDF/3TC mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

76 Vergleichbare antivirale Wirksamkeit von RAL+TDF+3TC und EFV+TDF+3TC nach 48 Wochen mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Patienten in % mit VL<50cp/ml Raltegravir 100mg bid. (n=39) Raltegravir 200mg bid. (n=40) Raltegravir 400mg bid. (n=41) Raltegravir 600mg bid. (n=40) Efavirenz 600mg qd (n=38) Woche

77 Zusammenfassung VL<50 Kopien/ml bei 87-95% unter RAL vs. 92% unter EFV Im Vergleich zum EFV-Arm signifikant schnellerer Abfall der VL (Murray et al.; TUAB103) Weniger NW in den RAL-Armen (ZNS NW selten, kein signifikanter Anstieg der Serumlipide) mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

78 Kreuzresistenz zwischen Raltegravir (RAL) und Elvitegravir (EVG) Einsatz von RAL nach versagender EVG Therapie bei 2 Patienten Genotyp bei Umstellung von EVG auf RAL Patient 1: A91Q, Q59Q/K, T97T/A, N155H Patient 2: H51Y, E138E/K, P145P/S, S174G, Q148R Nichtansprechen nach Therapieumstellung wegen Kreuzresistenzen mod. nach de Jesus et al.; TUPEB032; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

79 Kreuzresistenz zwischen Raltegravir (RAL) und Elvitegravir (EVG) Hintergrund RAL:bisher 2 Resistenzpfade beschrieben (N155H oder Q148R) EVG: bisher häufigste Mutationen bei versagender Therapie: E92Q, E138K, Q148R/H/K, N155H Hochgradige Resistenz für RAL und EVG bei Q148H/R+G140S Fazit Kreuzresistenz zwischen RAL und EVG möglich Integrasehemmer-Resistenz bereits bei singulärer Integrase- Mutation möglich In vivo neue Resistenzmuster unter EVG mod. nach de Jesus et al.; TUPEB032; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

80 ACTG 5211: Einschlusskriterien, Baseline: ART vorbehandelt, aktuelles Regime mit RTV >5.000 Kopien/ml (median ), R5 Tropismus Stratifiziert nach Baseline CD4 (Cutoff 50/µl), median 146/µl n=118, 92% männlich, 33 ENF vorbehandelt Studien Design: SCREENING: Genotyp, Phänotyp, Tropismus Plazebo VCV 5 mg/Tag (abgebrochen) VCV 10 mg/Tag VCV 15 mg/Tag Versagte ART Optimierte ART (OBR) Rollover Studie Studien Anfang Tag 14 Woche 24 Woche 48 mod. nach Gulick; TUAB102; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

81 ACTG 5211: Vicriviroc 48 Wochen 48 WochenAbbruchVirologisches Versagen Plazebo82%86% VCV 10 mg30%27% VCV 15 mg37%33% Malignome: 8/90 im VCV Arm 2/28 im Plazebo Arm (1 Patient 3 Monate VCV behandelt) mod. nach Gulick; TUAB102; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

82 ACTG 5211: Zusammenfassung CCR5 Tropismus 10% Veränderung Tropismus zwischen Screening und Baseline Minorvarianten <10% werden von Tropismustests nicht sicher erfasst Shift zu X4 tropem Virus (dual/mixed): Auftreten bei 9/26 (35%) der Patienten mit virologischem Versagen 3x im Plazeboarm (2x nach Crossover zu VCV), 15x in VCV Arm Alternativer Resistenzmechanismus: gp120 Mutation ermöglicht Bindung von HIV an den CCR5-Rezeptor/Inhibitor Komplex mod. nach Gulick; TUAB102; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

83 DUET 1 und 2: Studiendesign mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Viruslast >5.000 Kopien/ml und stabile Vorbehandlung über 8 Wochen 1 NNRTI Resistenzmutation zum Screening oder historischer Genotyp 3 Primäre PI-Mutationen zum Screening Primärer Endpunkt: Anteil Patienten mit Viruslast <50 Kopien/ml zu Woche Patienten TMC125+OBR (inkl. DRV/r) Plazebo+OBR (inkl. DRV/r) Screening 6 Wochen 48 Wochen

84 DUET 1 und 2 Baseline-Charakteristika DUET 1DUET 2 TMC OPT n=304 Plazebo + OPT n=308 TMC OPT n=295 Plazebo + OPT n=296 Viruslast (cp/ml)4,84,94,8 CD4 (Zellen/µl) CDC-Stadium C (%) NNRTI Mutationen (%) NRTI Mutationen (%) PI Mutationen (%) ENF-Vorbehandlung (%) mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

85 TMC125 Gruppe (n=295) Plazebo Gruppe (n=296) TMC125 Gruppe (n=304) Plazebo Gruppe (n=308) DUET 1 und 2: Virologisches und immunologisches Ansprechen nach 24 Wochen Zeit (Woche) Anteil Patienten in % 39% 56%* Zeit (Woche) Anteil Patienten in % 44% 62%* DUET 1DUET 2 ITT: VL<50 Kopien/ml CD4 Anstieg TMC125 vs. Plazebo: 89/µl vs. 64/µl*78/µl vs. 66/µl* *p<0,005 mod. nach Mills et al.; WESS203 und Katlama et al.; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

86 Ansprechen in Abhängigkeit aktiver Substanzen im OBR (DUET1) mod. nach Mills; WESS203; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Anteil von Patienten mit VL<50 Kopien/ml in % Anzahl aktiver Substanzen in Begleittherapie (OBR) TMC125 Gruppe (n=304) Plazebo Gruppe (n=308) 47% (n=21/45) 9% (n=4/46) 59% (n=62/105) 24% (n=23/95) 68% (n=45/66) 61% (n=57/93) 66% (n=40/61) 65% (n=32/49)

87 TMC125-assoziierte Resistenzmutationen (RAM): V90I, A98G, L100I, K101E/P, Y106L, V179DF, Y181C/I/V, G190A/S 14% der Patienten hatten 3 TMC125 RAM Bei 3 TMC125 RAM war die Ansprechrate vergleichbar mit Plazebo DUET 1 und 2: Virologisches Ansprechen in Abhängigkeit der Resistenzmutationen zu Baseline mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli Anzahl der TMC 125 RAM Anteil der Patienten VL<50 cp/ml in % 0

88 96 Wochen TMC278: Metabolisches Profil über 48 Wochen (Phase IIb) Screening und randomisiert n=368 VL5.000 cp/ml NRTI-empfindlich und keine NNRTI RAM EFV 600mg qd + 2 NRTIs (n=89) TMC278 25mg qd + 2 NRTIs (n=93) TMC mg qd + 2 NRTIs (n=91) TMC278 75mg qd + 2 NRTI (n=95) RAM=Resistance-Associated Mutation mod. nach Ruxrungtham et al.; TUAB105; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 Nuke-Backbone: AZT/3TC 76%, TDF/FTC 24%

89 TMC278: Gesamtcholesterin Veränderung über 48 Wochen (Mittelwert) -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0, Zeit (Wochen) Veränderung (95% KI) (mmol/l) TMC mg qd TMC mg qd TMC mg qd EFV 600 mg qd p<0,001 mod. nach Ruxrungtham et al.; TUAB105; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

90 TMC278: HDL-Cholesterin Veränderung über 48 Wochen (Mittelwert) mod. nach Ruxrungtham et al.; TUAB105; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli ,1 0 0,1 0,2 0,3 0, Zeit (Wochen) TMC mg qd TMC mg qd TMC mg qd EFV 600 mg qd p<0,001 Veränderung (95% KI) (mmol/l)

91 Pharmakokinetische Interaktion zwischen Famotidin und TMC278 bei HIV-negativen Probanden (single dose) TMC278 kann ohne Dosisanpassung mit Famotidin kombiniert werden, wenn: Famotidin 12 Stunden vor TMC278 und/oder 4 Stunden nach TMC278 Gabe Kein Famotidin (Referenz) Famotidin 2 Stunden vor TMC278 Famotidin 12 Stunden vor TMC278 Famotidin 4 Stunden nach TMC TCM278 Plasmakonz. (ng/ml) Zeit (Stunden) mod. nach Schöller-Gyre et al.; WEPEA106; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

92 MERIT Studie: Maraviroc vs. Efavirenz jeweils mit AZT/3TC bei ART-naiven HIV-Patienten mit nachgewiesenem R5 Tropismus Einschlusskriterien: VL>2.000 Kopien/ml, R5 Tropismus, keine EFV, ZDV, 3TC Resistenzen Stratifizierung nach VL< und Kopien/ml sowie geographische Lage (nördliche bzw. südliche Hemisphäre) Efavirenz (EFV 600 mg qd) + AZT/3TC Maraviroc (MVC 300 mg bid) + AZT/3TC Randomisierung 1:1 Studien- beginn Nov 2004 Haupt- analyse Screening (6 Wochen) 048 Wo. 96 Wo. mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

93 MERIT: Anteil (%) Patienten mit VL<50 Kopien/ml zu Woche 48 (primärer Endpunkt) 0 Patienten in % ,1 70,6 69,3 65,3 -3,0* (-9,5**) -4,2* (-10,9**) <400 cp/ml <50 cp/ml EFV+AZT/3TC MVC+AZT/3TC * Unterschied (adjustiert nach Randomisierungs-Strata) ** Untere Grenze des 97,5% Konfidenzintervall; Grenze für Non-inferiority = -10% Per-Protokol Analyse: <400 cp/ml Unterschied = 4,1 (-10,5**), <50 cp/ml Unterschied = -4,4 (-11,2**) n= mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

94 MERIT: Anteil der Patienten mit VL<50 Kopien/ml nach geographischer Lage MERIT: Therapieabbruch über 48 Wochen 0 Patienten in % ,1 70,6 69,3 65,3 Nördliche Hemisphäre Südliche Hemisphäre n= Grund für AbbruchEFV+AZT/3TC n=361MVC+AZT/3TC n=360 Alle n (%)91 (25,2)97 (26,9) AE n (%)49 (13,6)15 (4,2) Fehlende Wirksamkeit n (%)15 (4,2)43 (11,9) Andere Gründe n (%)9 (2,5)14 (3,9) Lost to Follow-Up n (%)18 (5,0)25 (6,9) mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007 EFV+AZT/3TC MVC+AZT/3TC

95 MERIT: Zusammenfassung Non-inferiority von MVC konnte bei VL<400 Kopien/ml, nicht aber bei < 50 Kopien/ml (primärer Endpunkt) nachgewiesen werden Anteil der Patienten mit Therapieabbruch vor Woche 48 in beiden Armen vergleichbar [MVC 26,9% EFV 25,2%] Fehlende Wirksamkeit: MVC 11,9% >EFV 4,2% AE: MVC (4,2%)

96 Phase I & II Daten zu neuen Substanzen beim IAS 2007 NameKürzel / CodeKlasseHerstellerPhase ApricitabineAVX754NRTIAvexaIIb INCB CCR5 Inhibitor IncyteII ElvitegravirEVG Integrase- inhibitor GileadI (+2 Pt.) BevirimatBVM Maturations- inhibitor PanacosI PRO 140CCR5 mAbProgenicsI UK-453,061NNRTIPfizerI


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