Themenschwerpunkte 1. Therapie-Start 2. Antiretrovirale Therapie 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen 4. Prävention 5. Neue Substanzen.

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2 Themenschwerpunkte 1. Therapie-Start 2. Antiretrovirale Therapie 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen 4. Prävention 5. Neue Substanzen

3 1. Therapiestart und -strategien
1.1. When to start - Hintergrund: Neaton; MOSY202 und Robbins; WEPEB080 SMART/ACTG384: Emery; WEPEB018, Robbins; WEPEB080 ATHENA: van Sighem et al.; WEPEB016 HOPS: Lichtenstein, MOPEB016 INSIGHT (Startdesign): Neaton; MOSY202 1.2. SMART: weitere Ergebnisse

4 When to Start Warum früher anfangen?
In Kohortenstudien Hinweis auf erhöhtes Risiko von AIDS/Tod auch im CD4 Stratum /µl (UKCHIC, CASCADE) Erhöhtes Risiko von schwerwiegenden Non-AIDS Ereignissen auch in hohen CD4 Strata Reduktion des Transmissionsrisikos Bessere Verträglichkeit und Convenience aktueller Therapieregime ACTG384: Normalisierung der CD4/CD8 Ratio nur bei Therapiestart >350/µl mod. nach Neaton; MOSY202 und Robbins; WEPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

5 Klinische Ereignisse bei verzögertem Therapiebeginn (CD4<250/µl)
Subanalyse der SMART Studie Einschlusskriterium: Patienten ART-naiv (n=251) oder ART-Pause >6 Monate (n=227) bei Baseline Endpunkte: Opportunistische Infektionen, schwerwiegende Non-AIDS Ereignisse, Tod mod. nach Emery; WEPEB018; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

6 Hazard ratios (HR) assoziiert mit Krankheitsprogression
ATHENA-Studie Subanalyse: CD4 <350/µl vor ART-Start assoziiert mit höheren Risiko der Krankheitsprogression 3.111 HIV-Patienten mit ED zwischen 1998 and 2005 (davon (77,2%) mit ED nach Jahr 2000) mit >200 CD4/µl und ART-naive aus ATHENA Kohorte. AIDS/Tod Risiko ist höher bei Patienten, die bei Therapie-Anfang zwischen CD4 hatten. Diese Daten geben Anlass, den optimalen Zeitpunkt für den Beginn einer HAART erneut zu überdenken. Hazard ratios (HR) assoziiert mit Krankheitsprogression CD4 1,5 0,9-2,5 0,09 1,1 0,6-1,8 0,8 ≥500 1 (ref) mod. nach van Sighem et al.; WEPEB016; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

7 HR (DC/VS) verzögert vs. früh
SMART Studie: Erhöhtes Risiko klinischer Ereignisse bei verzögertem Therapiebeginn (CD4<250/µl) DC* Gruppe VS** Gruppe HR (DC/VS) verzögert vs. früh n Rate (95% KI) p-Wert OI oder Tod 15 4,8 4 1,1 4,4 (1,5-13,2) 0,009 OI 11 3,5 3 0,8 4,4 (1,2-15,8) 0,02 schwerwiegende Non-AIDS-Ereignisse 12 3,9 2 0,5 7,1 (1,6-31,5) 0,01 composite Endpunkt 21 7,0 5 1,3 5,1 (1,9-13,5) 0,001 *DC: drug conservation **VS: viral suppression mod. nach Emery WEPEB018; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

8 ...mehr Evidenz für den früheren Therapiestart
Aktivierung des Gerinnungssystems (D-Dimere) mit viraler Replikation und erhöhter AIDS- und Non-AIDS-Ereignisrate assoziiert (SMART-Substudie1) Weniger Nuke-Toxizität bei Therapiestart mit höherer CD4-Zellzahl2 mod. nach. 1Neaton, MOSY202 und 2Lichtenstein, MOPEB016; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

9 Rationale für eine randomisierte Studie zum Therapiestart
Non-AIDS Endpunkte in weniger als 30% der großen Kohorten erfasst1 Nicht messbarer Bias und Confounder in Kohorten Unvollständige Erfassung und Verifikation der Endpunkte durch passives Follow-Up in Kohorten Laufende randomisierte Studien erfassen meist keine Non-AIDS Endpunkte 1Ledergerber, INSIGHT-DAIDS Workshop, July 2007 mod. nach Neaton; MOSY202; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

10 Brauchen wir eine prospektive randomisierte Studie zum Therapiestart?
HIV-infizierte Patienten CD4-Zellzahl >500/µl Frühe ART-Gruppe sofortiger ART-Start n=600 für initiale Studienphase n=1.500 (ca.) für Hauptstudie Verzögerte ART-Gruppe ART erst bei CD4-Zellzahl <350/µl oder Symptomatik n=600 für initiale Studienphase n=1.500 (ca.) für Hauptstudie Studienbeginn 2008 Multinationale Studie (auch Deutschland) INSIGHT Study Team, Copenhagen mod. nach. Neaton; MoSy202; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

11 Weitere Ergebnisse der SMART-Studie
Pneumonie: Erhöhtes Risiko in DC Arm (drug conservation) vs. VS Arm (viral suppression)1 HIV koinfizierte Patienten (HBV u./o. HCV) haben eine erhöhte Sterblichkeit durch non-OIs in DC Arm (drug conservation) vs. nicht koinfizierte HIV Patienten2 mod. nach. 1Gordin et al., MOPEP100 und 2Tedaldi et al., TUAB20; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

12 2. Klinische Studien 2.1. PREDICT-1: Mallal et al.; WESS101
2.2. SHARE: Elion et al.; WEPE033 2.3. BICOMBO: Martinez et al.; WESS102 2.4. TITAN: Valdez-Madruga et al.; TUAB101 2.5. ALERT: Smith et al.; WEPEB023 2.6. BOLD100: Blick et al.; WEPEB040 2.7. Blips: Garcia-Gasco et al.; WEPEB083

13 kein HLA Test (Kontrollarm) HLA-B*5701 Test (Screeningarm)
Studie CNA (PREDICT-1) Ziel: Validierung des klinischen Nutzens der prospektiven HLA-B*5701 Untersuchung vor Abacavir-Gabe Hypothese: Verminderung der Rate an klinisch vermuteter HSR: - 50% (8% → 4%) immunologisch bestätigter HSR: - 80% (5% → 1%) 1.956 Patienten aus 19 Ländern (239 aus Deutschland) kein HLA Test (Kontrollarm) Abacavir Therapie Abacavir naiv doppelblind randomisiert Ausschluss HLA-B*5701 positive Pat. n=1.956 Abacavir Therapie HLA-B*5701 Test (Screeningarm) mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

14 Co-primäre Endpunkte Inzidenz klinisch vermuteter Abacavir HSR (90% Power) Inzidenz immunologisch bestätigter (klinische Diagnose plus positiver epikutaner Patch-Test) Abacavir HSR (>90% Power) Im Falle eines signifikanten Unterschieds für die co-primären End-punkte zwischen den Armen wird davon ausgegangen, dass die Studie definitiv den klinischen Nutzen des HLA-B*5701 Screenings als Maßnahme zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem HSR Risiko belegt. mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

15 Patienten Disposition
Auswertbar für klinisch vermutete HSR ITT(EV1) n=847 Start ABC Therapie ITT(E), n=913 Kontrollarm ITT, n=976 Auswertbar für immunologisch bestätigte HSR ITT(EV2) n=842 randomisiert ITT, n=1.956 Auswertbar für klinisch vermutete HSR ITT(EV1) n=803 Screeningarm ITT, n=980 Start ABC Therapie ITT(E), n=859 Auswertbar für immunologisch bestätigte HSR ITT(EV2) n=802 Ausschluss HLA-B*5701 pos. n=54 Ausschluss HLA-B*5701 pos. n=1 ITT(EV1): Randomisierte Patienten, die min. 41 Tage lang eine Abacavir-haltige Therapie erhielten vor dem Kontrollbesuch zu Woche 6 oder die die Therapie aufgrund eines klinischen Verdachts auf HSR beendeten. ITT(EV2): Patienten aus ITT(EV1) ohne diejenigen, bei denen trotz eines klin. Verdachts auf HSR kein Patch-Test durchgeführt wurde. mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

16 Klinische vermutete HSR Immunologisch bestätigte HSR
Co-Primäre Endpunkte: Klinisch vermutete und immunologisch bestätigte HSR p<0,0001 9 Kontrollarm, kein HLA-B*5701 Screening 8 Prospektives HLA-B*5701 Screening 7 6 5 Inzidenz in % p<0,0001 4 3 2 7,8% (66/847) 3,4% (27/803) 2,7% (23/842) 0% (0/802) 1 Klinische vermutete HSR Immunologisch bestätigte HSR HSR-Rate in Plazebo-Studien ca. 3% mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

17 Co-Primäre Endpunkte: Immunologisch bestätigte HSR
Multivariate Analyse Odds Ratio (95% KI) p-Wert Prospektive Testung vs. Kontrolle 0,03 (0,00-0,18) p<0,000001 Kaukasisch vs. nicht-kaukasisch 4,21 (0,67-175,5) p=0,1139 ART naiv vs. vorbehandelt 1,20 (0,31-3,82) p=0,6637 Start neuer NNRTI (ja vs. nein) 1,45 (0,22-6,49) p=0,5693 Gleichzeitige PI Tx (ja vs. nein) 1,05 (0,39-2,79) p=0,9123 mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

18 Immunologisch bestätigte HSR Keine immunologisch bestätigte HSR
Sekundäre Endpunkte: Spezifität, Sensitivität, PPV und NPV des HLA-B*5701 Screenings für immunologisch bestätigte HSR Immunologisch bestätigte HSR Keine immunologisch bestätigte HSR Gesamt HLA-B*5701 positiv 23 25 48 HLA-B*5701 negativ 794 819 842 Prävalenz HLA-B*5701: 5,7% Spezifität: 794/819 = 96,9% 95% KI (95,5%, 98,0%) Sensitivität: 23/23 = 100% 95% KI (85,2%, 100,0%) PPV*: 23/48 = 47,9% 95% KI (33,3%, 62,8%) NPV**: 794/794 = 100% 95% KI (99,5%, 100,0%) * positiver prädiktiver Wert ** negativer prädiktiver Wert mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

19 Implikation des prospektiven HLA-B*5701 Screenings*
100 ABC-naive Patienten 94 HLA-B*5701 negativ 6 HLA-B*5701 positiv sehr geringes Risiko einer HSR 2x wahrscheinlich keine HSR 4x wahrscheinlich klin. Diag. HSR klinische Überwachung weiterhin erforderlich * basierend auf den Ergebnissen von PREDICT-1 mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

20 Schlussfolgerungen und Implikationen I
In PREDICT-1 resultierte prospektives HLA-B*5701 Screening in einer signifikanten Reduktion des Risikos einer klinisch vermuteten HSR HLA-B*5701 Screening in PREDICT-1 eliminierte vollständig das Risiko einer im Patch-Test bestätigten HSR Angesichts dieser Ergebnisse empfiehlt GSK, dass alle ABC-naiven Patienten auf HLA-B*5701 untersucht werden, sofern dazu die Möglichkeit besteht mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

21 Schlussfolgerungen und Implikationen II
Wenn ein HLA-B*5701 Screening nicht möglich ist, können Ärzte weiterhin eine ABC-Therapie unter angemessener klinischer Überwachung initiieren HLA-B*5701 positive Patienten haben ein hohes Risiko eine ABC HSR zu entwickeln; GSK empfiehlt, dass diese Patienten kein ABC einnehmen sollten GSK weist weiterhin auf die Notwendigkeit angemessener klinischer Vigilanz im Rahmen der HIV-Behandlung hin, unabhängig von unterstützenden diagnostischen Verfahren mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

22 HLA-B*5701 Prävalenz mod. nach Phillips et al.; HIV/AIDS; 43:103-5; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

23 SHARE-Studie: Abacavir/Lamivudin mit Atazanavir/r qd: 48 Wochen Daten
Einschlusskriterien: HIV RNA >5.000 cp/ml, CD4-Zellzahl: keine Einschränkungen 111 ART-naive Patienten ABC/3TC (600 mg/300 mg) ATV 300 mg + RTV 100 mg qd Bei ATV-Toxizität: FPV 1400 mg + RTV 100 mg qd + ABC/3TC qd 95 (86%) verblieben bis Woche 48 auf ABC/3TC + ATV/r Bei vermuteter ABC HSR: ATV 300 mg + RTV 100 mg qd + ZDV/3TC bid mod. nach Elion et al.; WEPE033; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

24 SHARE-Studie: Virologisches Ansprechen
100 80 60 Anteil der Teilnehmer 40 %<50 c/ml, beobachtet 90% 20 %<50 c/ml, M=F 77% 8 16 24 32 40 48 Studien Woche Zusammenfassung: ABC/3TC qd+ATV/r qd ist bei ART-naiven Patienten virologisch und immunologisch wirksam bei guter Verträglichkeit mod. nach Elion et al.; WEPE033; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

25 BICOMBO: Umstellung virologisch stabiler Patienten auf ABC/3TC bzw
BICOMBO: Umstellung virologisch stabiler Patienten auf ABC/3TC bzw. TDF/FTC Stabile 3TC-haltige HAART (<50 cp/ml für >6 Monate) 96 Wochen, geplante 48 Wochen Analyse 18% 1st Line, 82% ≥2nd Line n=166 n=167 Umstellung auf ABC/3TC 7% zu Baseline auf ABC/3TC Umstellung auf TDF/FTC 34% zu Baseline auf TDF/3TC Primärer Endpunkt: Therapieversagen Sekundäre Endpunkte (u. a.): virologisches Versag immunologisches Ansprechen mod. nach Martinez et al.; WESS102; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

26 Virologisches Versagen
BICOMBO: Therapieversagen und virologisches Versagen (≥200 Kopien/ml) über 48 Wochen Therapieversagen Virologisches Versagen 30 30 25 25 19%* 20 20 * Anteil der Patienten 13% Anteil der Patienten 15 15 10 10 2,4% 5 5 0% 32*/167 22/166 4/167 0/166 *9 Pat. mit klin. Diagnose HSR ABC/3TC ∆ ABC/3TC-TDF/FTC (95% KI) 5,9% (-2%, 14%) 0,13% (0,05%, 6%) TDF/FTC Non-inferiority nicht nachgewiesen Non-inferiority nachgewiesen mod. nach Martinez et al.; WESS102; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

27 Behandlungsphase (96 Wochen)
TITAN: Vergleichsstudie DRV/r vs. LPV/r zur Wirksamkeit und Sicherheit bei vorbehandelten Patienten (48 Wochen, Phase III) Screening-Phase (4 Wochen) Behandlungsphase (96 Wochen) Vorbehandelt, LPV-naive VL≥1.000 Kopien/ml Stabile HAART (≥12 Wochen) oder STI (≥4 Wochen) DRV/r 600/100 mg bid + OBR LPV/r 400/100 mg bid + OBR n=785 gescreent, 595 Patienten randomisiert und behandelt OBR=Optimized Background Regimen Primärer Endpunkt: Non-inferiority VL<400 Kopien/ml zur Woche 48 mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

28 TITAN: Viruslast über 48 Wochen
ITT: VL<50 Kopien/ml ITT: VL<400 Kopien/ml 100 100 77% 90 71% 90 80 80 70 70 60 60 67% Anteil der Patienten in % 60% 50 50 Anteil der Patienten in % 40 40 30 30 ∆DRV/r –LPV/r: 10% (95% KI 2-17%); p=0,008 20 20 10 10 Wochen Wochen DRV/r (n=289) LPV/r (n=297) mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

29 TITAN: Häufigste AEs (Grad 1-4)
31,9% Diarrhoe 41,8% 18,5% Übelkeit 20,9% 16,1% Rash 6,7% 12,4% Nasopharyngitis 11,1% 11,1% Kopfschmerzen 7,4% DRV/r (n=289) 10,1% Atemwegsinfektion LPV/r (n=297) 7,4% 20 40 60 mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

30 TITAN: Anteil Patienten mit VL<50 Kopien/ml (ITT) Subgruppenanalyse
mod. nach Valdez-Madruga et al.; Lancet 2007; 370: 49-58; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

31 TITAN: Zusammenfassung
Bei vorbehandelten HIV Patienten, LPV-naive: DRV/r ist non-inferior und superior gegenüber LPV/r hinsichtlich des primären Endpunkts (VL<400 Kopien/ml zur Woche 48) DRV/r: Gute Verträglichkeit und Sicherheit Bei LPV/r Empfindlichkeit (FC<10) keine Überlegenheit von DRV/r  Poster WEPEB038 mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

32 ALERT-Studie: Fosamprenavir/r 1. 400 mg/ 100 mg qd vs
ALERT-Studie: Fosamprenavir/r mg/ 100 mg qd vs. Atazanavir/r 300 mg/100 mg qd mit Tenofovir/Emtricitabine bei ART naiven Patienten: Woche 48 Studiendesign FPV mg qd RTV 100 mg qd TDF/FTC qd n=53 ART-naive Patienten n=106 ATV 300 mg qd RTV 100 mg qd TDF/FTC qd n=53 Primärer Studienendpunkt: ► Anteil der Patienten mit VL<50 Kopien/ml mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

33 ALERT-Studie: VL<50 Kopien/ml Woche 48
100 92% 89% 83% 75% 80 60 Anteil der Patienten in % 40 20 FPV/r ATV/r ITT OT mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

34 ALERT-Studie: GFR Reduktion (MDRD) unter TDF/FTC zur Woche 48
FPV/r ATV/r 60 40 Anteil der Patienten in % 20 >5% >15% >25% GFR % Reduktion mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

35 ALERT-Studie: Zusammenfassung
FPV/r qd und ATV/r qd jeweils mit TDF/FTC zeigen vergleichbares virologisches und immunologisches Therapieansprechen Lipidveränderungen waren vergleichbar Engmaschige Kontrolle der GFR bei Kombination mit TDF/FTC empfohlen mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

36 Anteil der Patienten in %
BOLD100: FPV/r 1.400/100 mg qd Langzeit-Wirksamkeit und Sicherheit bei ART-naiven Patienten 100 90 80 70 60 Anteil der Patienten in % 50 40 30 VL<50 Kopien/ml 20 10 BL 1-3 4-6 7-9 10-12 13-15 16-18 19-21 22-24 25-27 28-30 31-33 34-36 Zeit (Monate) n=20 FPV/r 1.400/100 mg qd über 2,4 Jahre Alle 20 Patienten VL<50 Kopien/ml mod. nach Blick et al.; WEPEB040; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

37 Prävalenz, Prädiktoren und Outcome bei geringgradiger viraler Replikation
Spanische Kohorte ( ), retrospektive Auswertung aller Patienten mit Viruslast-Rebound bei niedriger VL (> Kopien/ml) unter HAART Follow-Up nach 12 Wochen Virologisches Versagen definiert als VL >500 Kopien/ml in zwei konsekutiven Messungen mod. nach Garcia-Gasco et al.; WEPEB083; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

38 Virologisches Versagen (%)
Höhe des viralen Rebounds ( Kopien/ml) und Risiko des virologisches Versagens 20 18 16 14 12 Virologisches Versagen (%) 10 8 6 4 2 Plasma HIV-RNA Anzahl an Patienten mod. nach Garcia-Gasco et al.; WEPEB083; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

39 Prävalenz, Prädiktoren und Outcome bei geringgradiger viraler Replikation unter HAART
Niedrig virämische Rebounds waren in den meisten Fällen Blips (71%) und ohne prognostische Konsequenz Bei Beibehaltung der aktuellen HAART kam es bei 10% der Patienten zum virologischen Versagen Ab einer Viruslast von über 120 Kopien/ml war virologisches Versagen signifikant häufiger mod. nach Garcia-Gasco et al.; WEPEB083; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

40 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen
3.1. HIV & Malignome: Grulich et al.; MOPEB080 3.2. HIV & Leber: HepB Impfung: Bortan et al.; MOPEB055 HEALTH: Valantin MA et al.; MOPEB062 RVR als Prädictor: Pagani et al; MOPEB047 3.3. NVP-HSR Risiko: Wit et al.; MOPEB008 3.4. Lipide: Benett et al.; TUPEB075 und Klibanov et al.; TUPEB076 3.5. EFV & Schwangerschaft: Joao et al.; TUPEB113

41 Metaanalyse: HIV-assoziierte Malignome Virus-assoziierte Malignome
Kohortenstudien: Krebsregister in Industrieländern HIV-infizierte (7 Studien: n= , ) Organtransplantatempfänger (5 Studien: n=31.977, ) Vergleich der Malignom-spezifischen standardisierten Inzidenzratio SIR (Malignominzidenz in der jeweiligen Risikogruppe bezogen auf die Inzidenz in der Normalbevölkerung) ► Malignominzidenz erhöht unabhängig von Ursache der Immunsuppression ► Erhöhte Inzidenz auch von nicht AIDS-definierenden Malignomen bei HIV-Infizierten mod. nach Grulich et al.; MOPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

42 Virus-assoziierte Malignome
SIR (95% KI) EBV-assoziierte Malignome: M. Hodgkin HIV/AIDS 11,03 (8,43-14,4) Transplant 3,89 (2,42-6,26) Non-Hodgkin-Lymphom HIV/AIDS 76,67 (39,4-14,9) Transplant 8,07 (6,40-10,2) HHV8-assoziierte Malignome: Kaposi-Sarkom HIV/AIDS ,0 (33, ) Transplant 208,0 ( ) HPV-assoziierte Malignome: Cervix HIV/AIDS 5,82 (2,98-11,3) Transplant 2,13 (1,37-3,30) Vulva und Vagina HIV/AIDS 6,45 (4,07-10,2) Transplant 22,76 (15,8-32,7) Penis HIV/AIDS 4,42 (2,77-7,07) Transplant 15,79 (5,79-34,4) Anus HIV/AIDS 28,75 (21,6-38,3) Transplant 4,85 (1,36-17,3) 0-1 1 10 SIR 100 1.000 mod. nach Grulich et al.; MOPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

43 Malignome mit differenzieller Assoziation mit HIV und Transplantation
SIR (95% KI) Nur bei Transplantierten erhöht Blase HIV/AIDS 0,75 (0,43-1,32) Transplant 2,46 (1,82-3,34) Schilddrüse HIV/AIDS 0,84 (0,51-1,40) Transplant 5,91 (4,41-7,90) Nur bei HIV/AIDS erhöht Gehirn HIV/AIDS 2,18 (1,29-3,68) Transplant 1,02 (0,64-1,63) Hoden HIV/AIDS 1,35 (1,01-1,79) Transplant 1,61 (0,69-3,79) 0-1 1 10 SIR 100 1.000 mod. nach Grulich et al.; MOPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

44 Effektivität der 40µg HBV Impfung (Hochdosis) bei HIV infizierten Patienten
Problem: Die Ansprechrate der HBV Impfung bei HIV Patienten ist signifikant geringer als bei HIV negativen Individuen. Impfschemata: 0 – 1 – 6 Monate Retrospektive Kohortenstudie Primärer Endpunkt der Studie: positiver Anti-HBs-Titer (>10 IU/l) mod. nach Bortan et al.; MOPEB055; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

45 Signifikant besseres Ansprechen auf die Hochdosis-Impfung im Vergleich zur konventionellen Impfung
24 (34%)- Responder 70 Pat. 10µg HBV-Impfung 46 (66%)- Non-Responder 93 HIV Pat. 15 (65%)- Responder 23 Pat. 40µg HBV-Impfung 8 (35%)- Non-Responder χ2-Test, p=0,014 mod. nach Bortan et al.; MOPEB055; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

46 Evaluation des Leberschadens bei vorbehandelten HIV Patienten mit chronisch erhöhten Transaminasen (HEALTH Studie) 33 Patienten mit unklarer Transaminasenerhöhung Medianes Alter 46 Jahre Mediane Therapiedauer 118 Monate Ausschlusskriterien: HBV, HCV, Autoimmunhepatitis, Alkoholabusus, hereditäre Lebererkrankungen Diagnostik erfolgte ausschließlich durch Leberbiopsie mod. nach Valantin MA et al.; MOPEB062; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

47 NASH* ist eine häufige Ursache unklarer Transaminasenerhöhung bei therapierten HIV Patienten
Steatosis und Inflammation n % Steatosis und In-flammation (NASH*) 16 53,3 Nur Inflammation 2 6,7 Nur Steatosis 8 26,6 Keine Steatosis/ keine Inflammation 4 13,3 *nicht-alkoholische Steatohepatitis mod. nach Valantin MA et al.; MOPEB062; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

48 Rapid virologic response (RVR) der HCV Therapie als Prädiktor für sustained virologic response (SVR) bei HIV/HCV koinfizierten Patienten mit Genotyp 3 ► RVR ist auch bei Koinfizierten mit Genotyp 3 ein Prädiktor eines Therapieerfolges, aber weniger stark als bei HCV Monoinfektion Anteil der Patienten mit SVR in Abhängigkeit der RVR 72% 51/70 96% 131/137 73% 23/33 30% 57/81 mod. nach Pagani et al; MOPEB047; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

49 ATHENA Kohorte: Nevirapin assoziierte HSR bei Therapie-naiven und vorbehandelten Patienten
Analyse von drei Gruppen auf durch NVP-haltige Kombinationstherapie (NVPc) induzierte HSR Geschlecht Ethnizität Therapie-naive Patienten - NL - NH Vorbehandelte Patienten - PLL* - PLH - PHL - PHH NL = Naiv, Low CD4+ NH = Naiv, High CD4+ PLL = Pretreated, Low nadir, Low current CD4+ PLH = Pretreated, Low nadir, High current CD4+ PHL = Pretreated, High nadir, Low current CD4+ PHH = Pretreated, High nadir, High current CD4+ *niedrige CD4-Zellzahl =Frauen mit CD4≤250/µl =Männer mit CD4≤400/µl mod. nach Wit et al.; MOPEB008; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

50 ATHENA Kohorte: Studienaufbau
n= (Patienten mit NVPc) 231 (HSR) 8 (Hepatotoxizität +Rash) 174 (Rash) 49 (Hepatotoxizität) mod. nach Wit et al.; MOPEB008; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

51 ATHENA Kohorte: NVP-HSR Risiko
Vorbehandelte Patienten mit niedrigem CD4-Nadir und aktuell hoher CD4-Zellzahl sowie VL<50cp/ml haben ein vergleichbares HSR-Risiko wie unbehandelte Patienten mit niedriger CD4-Zellzahl Vorbehandelte Patienten mit niedrigem CD4-Nadir und aktuell hoher CD4-Zellzahl sowie nachweisbarer Viruslast haben ein höheres HSR-Risiko als unbehandelte Patienten mit niedriger CD4-Zellzahl Weibliches Geschlecht und asiatische Herkunft sind unabhängige Risikofaktoren mod. nach Wit et al.; MOPEB008; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

52 Ezetimibe add-on bei HIV-Patienten
33 Patienten aus Vancouver (24 mit PI-Therapie)1 Zu Baseline max. tolerierte Lipid-senkende Therapie (kein Zeitrahmen) ► Keine AEs 20 Patienten aus Philadelphia mit PI-Therapie2 Zu Baseline Pravastatin 20mg oder Atorvastatin 10mg Diät und Einnahmeberatung in Wo 6, Ergebnisse nach Wo ► 1x CK-Erhöhung Wo 18, reversibel nach Absetzen mod. nach 1Benett et al.; TUPEB075 und 2Klibanov et al.; TUPEB076; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

53 Zusätzlicher Effekt von Ezetimibe auf Plasmalipide
600 -34% Benett et al.1 500 Baseline 400 mg/dl + Ezetimibe -21% 300 -10% -35% -4% Klibanov et al.2 200 -12% -3% 100 +8% Baseline + Ezetimibe Wo 12 CHOL LDL HDL TG mod. nach 1Benett et al.; TUPEB075 und 2Klibanov et al.; TUPEB076; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

54 Brasilianische Studie mit 969 HIV+ Schwangeren
Erhöhte Inzidenz von Spontanaborten unter EFV-haltiger ART im ersten Trimester Brasilianische Studie mit 969 HIV+ Schwangeren Mono/Dual- therapie mit NRTI n=7 keine HAART n=779 andere HAART Regime n=107 HAART mit Efavirenz n=36 mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

55 Schwangerschaftsverlauf in der Kohorte
Anzahl Prozent Lebendgeburt 906 93,5 Totgeburt 23 2,4 Spontanabort 13 1,3 Tod der Mutter vor Geburt 2 0,2 Lost to Follow-Up 25 2,6 Total 969 100 mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

56 Inzidenz der Spontanaborte nach ART Regime unter Konzeption
Ja Nein Prozent Keine HAART 3 752 0,4 Mono/Dual Therapie mit NRTI 1 46 2,1 HAART mit EFV 4 32 11,1 HAART mit anderen Substanzen 5 99 4,8 Total 13 929 - mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

57 EFV im ersten Trimenon Vor geplanter Schwangerschaft Wechsel auf EFV freie ART anstreben Bei EFV-haltiger Therapie zuverlässige Kontrazeptionsmaßnahmen vornehmen Erhöhte Rate von Spontanaborten unter EFV könnte durch frühe kongenitale Malformationen bedingt sein mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

58 4. Prävention 4.1. CHER-Studie: Violari et al.; WESS103
4.2. PREP: Vernazza et al.; MOPDC01 4.3. Zirkumzision: Bailey et al.; TUPL101 Chirurgische Risiken: Kigozi et al.; WEAC103 Modelle: Londish et al.; WEAC104 4.4. Cellulosesulfat: van Damme et al.; WESS301 Cates et al.; WESS302 4.5 Mikrobizide: Hillier; downloads/core/presentations/ Hillier%20Regional%203.pdf

59 CHER-Studie: ART-Beginn vor der 12
CHER-Studie: ART-Beginn vor der 12. Lebenswoche senkt die Mortalität bei HIV-infizierten Kindern in Südafrika Diagnose HIV vor Woche 12, CD4 >25% Arm 1 Späterer Therapiebeginn (nach Indikation) n=125 Arm 2 Frühe Therapie: bis zum 1. Geburtstag n=125 Arm 3 Frühe Therapie: bis zum 2. Geburtstag n=125 ART-Beginn, bzw. Re-Start bei CD4 <20% oder klinischem Ereignis Follow-Up: Minimum 3,5 Jahr mod. nach Violari et al.; WESS103; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

60 CHER-Studie: Einschlusskriterien Gewählte ART: AZT+3TC+LPV/r
HIV PCR positiv, CD4 >25% ART-naiv, außer pMTCT Alter <12 Wochen Gewählte ART: AZT+3TC+LPV/r Pneumokokkenimpfung und Cotrim-Prophylaxe aller Kinder Endpunkte Tod, Therapieversagen, Krankheitsprogression, Hospitalisierung, Grad 3+4 Ereignisse mod. nach Violari et al.; WESS103; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

61 CHER-Studie: Studienergebnisse
Vierfach erhöhte Todesrate bei späterem Therapiebeginn (25/100 PJ vs. 6/100 PJ) Risikoreduktion bzgl. Tod um 75% Auftreten von OIs und Gedeih- und Entwicklungsstörungen um 75% gesenkt 1,00 p=0,0002 0,80 0,60 Wahrscheinlichkeit für Endpunkt 0,40 Arm 1 0,20 Arm 2&3 3 6 9 12 Zeit bis Tod (Monate) Anmerkung: Bis Woche 40 Therapiebeginn bei 52% der bislang unbehandelten Kinder notwendig. mod. nach Violari et al.; WESS103; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

62 Präexpositionsprophylaxe bei serodiskordanten Paaren mit Kinderwunsch
22 Serodiskordante Paare mit Kinderwunsch (Mann HIV-infiziert, Frau HIV-negativ) Geschlechtsverkehr zum Zeitpunkt der Ovulation (Bestimmung über Urin LH-Peak) Ausschluss asymptomatischer STD HAART bei Mann mit VL<50 Kopien/ml in Blut und Sperma Ausführliche Aufklärung des Paares Intervention: 1x TDF bei LH-Peak und 24 Std. später, Std. danach ungeschützter Verkehr mod. nach Vernazza; MOPDC01; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

63 Präexpositionsprophylaxe bei serodiskordanten Paaren mit Kinderwunsch
Schwangerschaftsrate in Abhängigkeit des Zyklus 100% Paare 25 Schwangerschaftsrate 80% 20 Konzeptionsrate (kumulativ) 60% 15 Anzahl der Paare 40% 10 20% 5 0% >10 Anzahl der Zyklen Keine HIV-Infektion bei 22/22 Frauen mod. nach Vernazza; MOPDC01; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

64 Zirkumzision von Männern: 57% Risikoreduktion
Auswirkung der Zirkumzision auf die HIV-Inzidenz Metaanalyse von Beobachtungsstudien und 3 prospektiven randomisierten Studien (RCT) in Afrika Relatives Risiko (95% KI) Beobachtungsstudien Südafrika Kenia Uganda Alle RCT (95% KI) 0,42 (0,34-0,52) 0,40 (0,24-0,68) 0,41 (0,24-0,70) 0,49 (0,2-0,84) 0,43 (0,32-0,58) 0,15 0,2 0,3 0,4 0,5 1 1,5 Relatives Risiko mod. nach Bailey; TUPL101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

65 Offene Fragen zur Zirkumzision
Auswirkungen auf Risikoverhalten? Bisher keine sicheren Hinweise auf Zunahme des Risikoverhaltens Wege zur Implementierung offen: Dringende Empfehlung von WHO und UNAIDS (Mai 2007) Kosteneffektivität abhängig von HIV-Prävalenz Bei HIV-Prävalenz von 25% Kosten pro verhinderter Infektion US$ 181 über 20 Jahre Effektivität in Populationen mit nicht heterosexuellem Übertragungsweg (IVDU, MSM) unklar mod. nach Bailey; TUPL101; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

66 Chirurgische Risiken der Zirkumzision
Prospektive randomisierte Interventionsstudie in Rakai (Uganda) 2.746 Zirkumzisionen (420 HIV-positiv) Verzögerte Wundheilung bei HIV-Infizierten (p<0,0001) OP assoziierte AEs HIV-positiv n=420 HIV-negativ n=2.326 n AEs/100 OP Grad 1 12 2,9 94 4,0 Grad 2 13 3,1 79 3,4 Grad 3 0,0 5 0,2 Alle AEs 25 6,0 178 7,7 (p=0,26) mod. nach Kigozi; WEAC103; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

67 Protektiver Effekt der Zirkumzision bei homosexuellen Männern?
HIM-Kohorte: homosexuelle HIV-negative Männer aus Sydney Mittleres Follow-Up 3 Jahre, jährlicher HIV-Test, 80% Retention, 66% hatten Zirkumzision zu Baseline Zirkumzision n Inzidenz (pro 100PY) HR 95% KI p-Wert Nein (n=488) 13 0,87 1 - 0,835 * Ja (n=938) 29 0,93 1,07 0,56-2,06 *Univariate Analyse ► In multivariater Analyse Risikoreduktion 0,88 (KI 0,44-1,74 n.s.) ► Widerspruch zu anderer Kohortenstudie: Risikoreduktion 0,5 (Buchbinder JAIDS 2005;32) mod. nach Templeton; WEAC103; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

68 Modellrechnung zur Abnahme der HIV-Prävalenz in Abhängigkeit der Zirkumzisions-rate in Sub-Sahara Afrika bis 2020 15 10 Abnahme der HIV-Prävalenz in 2020 In Prozent der Bevölkerung 5 20 40 60 80 100 Zusätzlicher Anteil der beschnittenen Männer in % der männlichen Bevölkerung mod. nach Londish; WEAC104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

69 Anteil der beschnittenen Männer
Modellrechnung zur HIV-Prävalenz der Gesamtbevölkerung in Zimbabwe im Jahr 2020 in Abhängigkeit der Zirkumzisionsrate 30 25% 18% 20 HIV-Prävalenz in % 13% 10 0% 50% 90% Anteil der beschnittenen Männer mod. nach Londish et al.; WEAC104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

70 CONRAD: Na-Cellulosesulfat 6% Vaginalgel (CS)
5 Länder, Einschluss von Frauen geplant CS+Kondome vs. Plazebo + Kondome Geplante Interimsanalyse 1/2007: Studienabbruch HIV Serokonversionen: CS 24/717 vs. Plazebo 11/708 RR 2,23 (p=0,022) ► Signifikant höhere HIV-Infektionsrate unter CS ► Ursache noch unklar mod. nach Van Damme et al.; WESS301; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

71 FHI: Na-Cellulosesulfat 6% Vaginalgel (CS)
Nigeria, Einschluss von Frauen geplant CS+Kondome vs. Plazebo + Kondome 1/2007: Studienabbruch wg. CONRAD HIV Serokonversionen: CS 10/820 vs. Plazebo 13/823 RR 0,8 (p=0,56) ► Kein signifikanter Effekt von CS mod. nach Cates et al.; WESS302; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

72 Übersicht: die Mikrobizid-Pipeline
Klinische Entwicklung für HIV Präklinische Virologie Präklinische Studien Entdeckung 1 2 3 ACIDFORM™/ Amphora™ PC 815 UC-781 VivaGel™/ SPL7013 (n=4) Carraguard •PRO 2000 (n=2) Präklinische Entwicklung: 51 Präparate Vaginale Abwehrverstärker: 6 Oberflächen-/ membranaktives Agens: 1 Eintritts-/Fusioninhibitoren: 23 Replikationsinhibitoren: 2 Kombinationen: 8 Ungeklärter Mechanismus: 1 1/2 2B Invisible Condom™ Dapivirine (TMC120) (n=2) •BufferGel® •Tenofovir/ PMPA gel (n=2) mod. nach Hillier; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

73 5. Neue Substanzen 5.1. Integrasehemmer:
RAL vs. EFV: Markowitz et al.; TUAB104 RAL vs. EVG: de Jesus et al.; TUPEB032 5.2. Vicriviroc: ACTG 5211: Gulick et al.; TUAB102 5.3. NNRTI: DUET 1 und 2: Mills et al.; WESS203 Katlama et al.; WESS204 TMC 278: Ruxrungtham et al.; TUAB105 5.5. Maraviroc: MERIT Studie: Saag et al.; WESS104 5.6. PIPELINE

74 Raltegravir (RAL) vs. Efavirenz (EFV) in der Initialtherpie
Therapie-Outcome nach 48 Wochen Studiendesign Randomisiert, kontrolliert, doppelblind, Phase II RAL in unterschiedlichen Dosierungen ( mg bid) vs. EFV, jeweils kombiniert mit TDF/3TC Studienziel VL, CD4, AEs zu Woche 48 Studienpopulation (n=198) ART-naiv VL>5.000 Kopien/ml CD4>100/µl mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

75 Studienpopulation: Baseline Charakteristika
Raltegravir mg/bid* Efavirenz* 600mg/qd n=38 100mg n=39 200mg n=40 400mg n=41 600mg n=40 Medianes Alter in Jahren 37 34 36 % männlich 85 73 90 76 % nicht kaukasisch 82 65 66 68 VL (cp/ml) Median (log10cp/ml) 58.206 (4,8) 64.715 43.083 (4,6) 57.919 67.554 CD4-Median (/µl) 314 296 338 271 280 % mit AIDS 33 29 43 *mit TDF/3TC mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

76 Patienten in % mit VL<50cp/ml
Vergleichbare antivirale Wirksamkeit von RAL+TDF+3TC und EFV+TDF+3TC nach 48 Wochen 100 80 60 Patienten in % mit VL<50cp/ml 40 20 2 4 8 12 16 24 32 40 48 Woche Raltegravir 100mg bid. (n=39) Raltegravir 200mg bid. (n=40) Raltegravir 400mg bid. (n=41) Raltegravir 600mg bid. (n=40) Efavirenz 600mg qd (n=38) mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

77 Zusammenfassung VL<50 Kopien/ml bei 87-95% unter RAL vs. 92% unter EFV Im Vergleich zum EFV-Arm signifikant schnellerer Abfall der VL (Murray et al.; TUAB103) Weniger NW in den RAL-Armen (ZNS NW selten, kein signifikanter Anstieg der Serumlipide) mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

78 Kreuzresistenz zwischen Raltegravir (RAL) und Elvitegravir (EVG)
Einsatz von RAL nach versagender EVG Therapie bei 2 Patienten Genotyp bei Umstellung von EVG auf RAL Patient 1: A91Q, Q59Q/K, T97T/A, N155H Patient 2: H51Y, E138E/K, P145P/S, S174G, Q148R ► Nichtansprechen nach Therapieumstellung wegen Kreuzresistenzen mod. nach de Jesus et al.; TUPEB032; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

79 Kreuzresistenz zwischen Raltegravir (RAL) und Elvitegravir (EVG)
Hintergrund RAL: bisher 2 Resistenzpfade beschrieben (N155H oder Q148R) EVG: bisher häufigste Mutationen bei versagender Therapie: E92Q, E138K, Q148R/H/K, N155H Hochgradige Resistenz für RAL und EVG bei Q148H/R+G140S Fazit Kreuzresistenz zwischen RAL und EVG möglich Integrasehemmer-Resistenz bereits bei singulärer Integrase-Mutation möglich In vivo neue Resistenzmuster unter EVG mod. nach de Jesus et al.; TUPEB032; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

80 ACTG 5211: Einschlusskriterien, Baseline:
ART vorbehandelt, aktuelles Regime mit RTV >5.000 Kopien/ml (median ), R5 Tropismus Stratifiziert nach Baseline CD4 (Cutoff 50/µl), median 146/µl n=118, 92% männlich, 33 ENF vorbehandelt Studien Design: Plazebo SCREENING: Genotyp, Phänotyp, Tropismus VCV 5 mg/Tag (abgebrochen) VCV 10 mg/Tag VCV 15 mg/Tag Rollover Studie Versagte ART Optimierte ART (OBR) Studien Anfang Tag 14 Woche 24 Woche 48 mod. nach Gulick; TUAB102; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

81 ACTG 5211: Vicriviroc 48 Wochen
Abbruch Virologisches Versagen Plazebo 82% 86% VCV 10 mg 30% 27% VCV 15 mg 37% 33% Malignome: 8/90 im VCV Arm 2/28 im Plazebo Arm (1 Patient 3 Monate VCV behandelt) mod. nach Gulick; TUAB102; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

82 ACTG 5211: Zusammenfassung CCR5 Tropismus
10% Veränderung Tropismus zwischen Screening und Baseline Minorvarianten <10% werden von Tropismustests nicht sicher erfasst Shift zu X4 tropem Virus (dual/mixed): Auftreten bei 9/26 (35%) der Patienten mit virologischem Versagen 3x im Plazeboarm (2x nach Crossover zu VCV), 15x in VCV Arm Alternativer Resistenzmechanismus: gp120 Mutation ermöglicht Bindung von HIV an den CCR5-Rezeptor/Inhibitor Komplex mod. nach Gulick; TUAB102; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

83 DUET 1 und 2: Studiendesign
Screening 6 Wochen 48 Wochen TMC125+OBR (inkl. DRV/r) Patienten Plazebo+OBR (inkl. DRV/r) Viruslast >5.000 Kopien/ml und stabile Vorbehandlung über 8 Wochen ≥1 NNRTI Resistenzmutation zum Screening oder historischer Genotyp ≥3 Primäre PI-Mutationen zum Screening Primärer Endpunkt: Anteil Patienten mit Viruslast <50 Kopien/ml zu Woche 24 mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

84 DUET 1 und 2 Baseline-Charakteristika
TMC 125 + OPT n=304 Plazebo n=308 n=295 n=296 Viruslast (cp/ml) 4,8 4,9 CD4 (Zellen/µl) 99 109 100 108 CDC-Stadium C (%) 61 63 55 ≥ 2 NNRTI Mutationen (%) 66 65 64 ≥ 4 NRTI Mutationen (%) 93 90 ≥ 4 PI Mutationen (%) 60 59 ENF-Vorbehandlung (%) 31 34 49 50 mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

85 CD4 Anstieg TMC125 vs. Plazebo:
DUET 1 und 2: Virologisches und immunologisches Ansprechen nach 24 Wochen ITT: VL<50 Kopien/ml DUET 1 DUET 2 100 100 TMC125 Gruppe (n=304) TMC125 Gruppe (n=295) 80 Plazebo Gruppe (n=308) 80 Plazebo Gruppe (n=296) 60 62%* 56%* 60 Anteil Patienten in % Anteil Patienten in % 44% 40 39% 40 20 20 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Zeit (Woche) Zeit (Woche) CD4 Anstieg TMC125 vs. Plazebo: 89/µl vs. 64/µl* 78/µl vs. 66/µl* *p<0,005 mod. nach Mills et al.; WESS203 und Katlama et al.; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

86 Ansprechen in Abhängigkeit aktiver Substanzen im OBR (DUET1)
TMC125 Gruppe (n=304) Plazebo Gruppe (n=308) 47% (n=21/45) 9% (n=4/46) 59% (n=62/105) 24% (n=23/95) 68% (n=45/66) 61% (n=57/93) 66% (n=40/61) 65% (n=32/49) 1 Anzahl aktiver Substanzen in Begleittherapie (OBR) 2 ≥3 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Anteil von Patienten mit VL<50 Kopien/ml in % mod. nach Mills; WESS203; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

87 Anteil der Patienten VL<50 cp/ml in %
DUET 1 und 2: Virologisches Ansprechen in Abhängigkeit der Resistenzmutationen zu Baseline TMC125-assoziierte Resistenzmutationen (RAM): V90I, A98G, L100I, K101E/P, Y106L, V179DF, Y181C/I/V, G190A/S ► 14% der Patienten hatten ≥3 TMC125 RAM ► Bei ≥3 TMC125 RAM war die Ansprechrate vergleichbar mit Plazebo 80 60 Anteil der Patienten VL<50 cp/ml in % 40 20 1 2 3 4 5 Anzahl der TMC 125 RAM mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

88 TMC278: Metabolisches Profil über 48 Wochen (Phase IIb)
EFV 600mg qd + 2 NRTIs (n=89) TMC278 25mg qd + 2 NRTIs (n=93) Screening und randomisiert n=368 TMC278 75mg qd + 2 NRTI (n=95) VL≥5.000 cp/ml NRTI-empfindlich und keine NNRTI RAM TMC mg qd + 2 NRTIs (n=91) RAM=Resistance-Associated Mutation Nuke-Backbone: AZT/3TC 76%, TDF/FTC 24% mod. nach Ruxrungtham et al.; TUAB105; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

89 TMC278: Gesamtcholesterin Veränderung über 48 Wochen (Mittelwert)
1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 p<0,001 0,4 Veränderung (95% KI) (mmol/l) 0,3 0,2 0,1 -0,1 -0,2 -0,3 Zeit (Wochen) TMC mg qd TMC mg qd TMC mg qd EFV 600 mg qd mod. nach Ruxrungtham et al.; TUAB105; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

90 TMC278: HDL-Cholesterin Veränderung über 48 Wochen (Mittelwert)
0,4 0,3 p<0,001 0,2 Veränderung (95% KI) (mmol/l) 0,1 -0,1 Zeit (Wochen) TMC mg qd TMC mg qd TMC mg qd EFV 600 mg qd mod. nach Ruxrungtham et al.; TUAB105; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

91 TCM278 Plasmakonz. (ng/ml)
Pharmakokinetische Interaktion zwischen Famotidin und TMC278 bei HIV-negativen Probanden (single dose) 600 Kein Famotidin (Referenz) Famotidin 2 Stunden vor TMC278 Famotidin 12 Stunden vor TMC278 Famotidin 4 Stunden nach TMC278 400 TCM278 Plasmakonz. (ng/ml) 200 Zeit (Stunden) TMC278 kann ohne Dosisanpassung mit Famotidin kombiniert werden, wenn: Famotidin 12 Stunden vor TMC278 und/oder 4 Stunden nach TMC278 Gabe mod. nach Schöller-Gyre et al.; WEPEA106; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

92 MERIT Studie: Maraviroc vs
MERIT Studie: Maraviroc vs. Efavirenz jeweils mit AZT/3TC bei ART-naiven HIV-Patienten mit nachgewiesenem R5 Tropismus Randomisierung 1:1 Efavirenz (EFV 600 mg qd) + AZT/3TC Maraviroc (MVC 300 mg bid) + AZT/3TC Screening (6 Wochen) 48 Wo. 96 Wo. Studien- beginn Nov 2004 Haupt- analyse Einschlusskriterien: VL>2.000 Kopien/ml, R5 Tropismus, keine EFV, ZDV, 3TC Resistenzen Stratifizierung nach VL< und ≥ Kopien/ml sowie geographische Lage (nördliche bzw. südliche Hemisphäre) mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

93 MERIT: Anteil (%) Patienten mit VL<50 Kopien/ml zu Woche 48 (primärer Endpunkt)
EFV+AZT/3TC <400 cp/ml <50 cp/ml MVC+AZT/3TC 100 -3,0* (-9,5**) -4,2* (-10,9**) 80 73,1 70,6 69,3 65,3 60 Patienten in % 40 20 n= 361 360 361 360 * Unterschied (adjustiert nach Randomisierungs-Strata) ** Untere Grenze des 97,5% Konfidenzintervall; Grenze für Non-inferiority = -10% Per-Protokol Analyse: <400 cp/ml Unterschied = 4,1 (-10,5**), <50 cp/ml Unterschied = -4,4 (-11,2**) mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

94 MERIT: Therapieabbruch über 48 Wochen
MERIT: Anteil der Patienten mit VL<50 Kopien/ml nach geographischer Lage Nördliche Hemisphäre Südliche Hemisphäre 100 80 Patienten in % 60 73,1 70,6 69,3 65,3 40 EFV+AZT/3TC 20 MVC+AZT/3TC n= 199 194 162 166 MERIT: Therapieabbruch über 48 Wochen Grund für Abbruch EFV+AZT/3TC n=361 MVC+AZT/3TC n=360 Alle n (%) 91 (25,2) 97 (26,9) AE n (%) 49 (13,6) 15 (4,2) Fehlende Wirksamkeit n (%) 43 (11,9) Andere Gründe n (%) 9 (2,5) 14 (3,9) Lost to Follow-Up n (%) 18 (5,0) 25 (6,9) mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

95 MERIT: Zusammenfassung
Non-inferiority von MVC konnte bei VL<400 Kopien/ml, nicht aber bei < 50 Kopien/ml (primärer Endpunkt) nachgewiesen werden Anteil der Patienten mit Therapieabbruch vor Woche 48 in beiden Armen vergleichbar [MVC 26,9% EFV 25,2%] Fehlende Wirksamkeit: MVC 11,9% >EFV 4,2% AE: MVC (4,2%) <EFV (13,6%) Anstieg der CD4-Zellzahl bei MVC vs. EFV (+170 vs CD4/µl) Unterschiedliches Ansprechen von MVC nach geographischer Lage (nördliche vs. südliche Hemisphäre) mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney Juli 2007

96 Phase I & II Daten zu neuen Substanzen beim IAS 2007
Name Kürzel / Code Klasse Hersteller Phase Apricitabine AVX754 NRTI Avexa IIb INCB009471 CCR5 Inhibitor Incyte II Elvitegravir EVG Integrase-inhibitor Gilead I (+2 Pt.) Bevirimat BVM Maturations-inhibitor Panacos I PRO 140 CCR5 mAb Progenics UK-453,061 NNRTI Pfizer