Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

www.hivandmore.de 1. Therapie-Start 2. Antiretrovirale Therapie 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen 4. Prävention 5. Neue Substanzen Themenschwerpunkte.

Ähnliche Präsentationen


Präsentation zum Thema: "www.hivandmore.de 1. Therapie-Start 2. Antiretrovirale Therapie 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen 4. Prävention 5. Neue Substanzen Themenschwerpunkte."—  Präsentation transkript:

1

2 www.hivandmore.de 1. Therapie-Start 2. Antiretrovirale Therapie 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen 4. Prävention 5. Neue Substanzen Themenschwerpunkte

3 www.hivandmore.de 1. Therapiestart und -strategien 1.1.When to start - Hintergrund:Neaton; MOSY202 und Robbins; WEPEB080 1.1.1. SMART/ACTG384: Emery; WEPEB018, Robbins; WEPEB080 1.1.2. ATHENA: van Sighem et al.; WEPEB016 1.1.3. HOPS: Lichtenstein, MOPEB016 1.1.4. INSIGHT (Startdesign):Neaton; MOSY202 1.2. SMART: weitere Ergebnisse

4 www.hivandmore.de When to Start Warum früher anfangen? In Kohortenstudien Hinweis auf erhöhtes Risiko von AIDS/Tod auch im CD4 Stratum 350-500/µl (UKCHIC, CASCADE) Erhöhtes Risiko von schwerwiegenden Non-AIDS Ereignissen auch in hohen CD4 Strata Reduktion des Transmissionsrisikos Bessere Verträglichkeit und Convenience aktueller Therapieregime ACTG384: Normalisierung der CD4/CD8 Ratio nur bei Therapiestart >350/µl mod. nach Neaton; MOSY202 und Robbins; WEPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

5 www.hivandmore.de Klinische Ereignisse bei verzögertem Therapiebeginn (CD4<250/µl) Subanalyse der SMART Studie Einschlusskriterium: Patienten ART-naiv (n=251) oder ART-Pause >6 Monate (n=227) bei Baseline Endpunkte: Opportunistische Infektionen, schwerwiegende Non-AIDS Ereignisse, Tod mod. nach Emery; WEPEB018; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

6 www.hivandmore.de ATHENA-Studie Subanalyse: CD4 <350/µl vor ART-Start assoziiert mit höheren Risiko der Krankheitsprogression 3.111 HIV-Patienten mit ED zwischen 1998 and 2005 (davon 2.402 (77,2%) mit ED nach Jahr 2000) mit >200 CD4/µl und ART-naive aus ATHENA Kohorte. AIDS/Tod Risiko ist höher bei Patienten, die bei Therapie-Anfang zwischen 200-350 CD4 hatten. Diese Daten geben Anlass, den optimalen Zeitpunkt für den Beginn einer HAART erneut zu überdenken. mod. nach van Sighem et al.; WEPEB016; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Hazard ratios (HR) assoziiert mit Krankheitsprogression CD4200-3501,50,9-2,50,09 350-5001,10,6-1,80,8 5001 (ref)

7 www.hivandmore.de SMART Studie: Erhöhtes Risiko klinischer Ereignisse bei verzögertem Therapiebeginn (CD4<250/µl) DC* Gruppe VS** Gruppe HR (DC/VS) verzögert vs. früh nRaten (95% KI)p-Wert OI oder Tod154,841,14,4 (1,5-13,2)0,009 OI113,530,84,4 (1,2-15,8)0,02 schwerwiegende Non-AIDS-Ereignisse 123,920,57,1 (1,6-31,5)0,01 composite Endpunkt217,051,35,1 (1,9-13,5)0,001 mod. nach Emery WEPEB018; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 *DC: drug conservation **VS: viral suppression

8 www.hivandmore.de...mehr Evidenz für den früheren Therapiestart Aktivierung des Gerinnungssystems (D-Dimere) mit viraler Replikation und erhöhter AIDS- und Non-AIDS-Ereignisrate assoziiert (SMART-Substudie 1 ) Weniger Nuke-Toxizität bei Therapiestart mit höherer CD4-Zellzahl 2 mod. nach. 1 Neaton, MOSY202 und 2 Lichtenstein, MOPEB016; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

9 www.hivandmore.de Rationale für eine randomisierte Studie zum Therapiestart Non-AIDS Endpunkte in weniger als 30% der großen Kohorten erfasst 1 Nicht messbarer Bias und Confounder in Kohorten Unvollständige Erfassung und Verifikation der Endpunkte durch passives Follow-Up in Kohorten Laufende randomisierte Studien erfassen meist keine Non-AIDS Endpunkte 1 Ledergerber, INSIGHT-DAIDS Workshop, July 2007 mod. nach Neaton; MOSY202; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

10 www.hivandmore.de Brauchen wir eine prospektive randomisierte Studie zum Therapiestart? HIV-infizierte Patienten CD4-Zellzahl >500/µl mod. nach. Neaton; MoSy202; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Studienbeginn 2008 Multinationale Studie (auch Deutschland) INSIGHT Study Team, Copenhagen Verzögerte ART-Gruppe ART erst bei CD4-Zellzahl <350/µl oder Symptomatik n=600 für initiale Studienphase n=1.500 (ca.) für Hauptstudie Frühe ART-Gruppe sofortiger ART-Start n=600 für initiale Studienphase n=1.500 (ca.) für Hauptstudie

11 www.hivandmore.de Weitere Ergebnisse der SMART-Studie Pneumonie: Erhöhtes Risiko in DC Arm (drug conservation) vs. VS Arm (viral suppression) 1 HIV koinfizierte Patienten (HBV u./o. HCV) haben eine erhöhte Sterblichkeit durch non-OIs in DC Arm (drug conservation) vs. nicht koinfizierte HIV Patienten 2 mod. nach. 1 Gordin et al., MOPEP100 und 2 Tedaldi et al., TUAB20; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

12 www.hivandmore.de 2. Klinische Studien 2.1. PREDICT-1:Mallal et al.; WESS101 2.2. SHARE:Elion et al.; WEPE033 2.3. BICOMBO:Martinez et al.; WESS102 2.4. TITAN:Valdez-Madruga et al.; TUAB101 2.5. ALERT:Smith et al.; WEPEB023 2.6. BOLD100:Blick et al.; WEPEB040 2.7. Blips:Garcia-Gasco et al.; WEPEB083

13 www.hivandmore.de Studie CNA106030 (PREDICT-1) Ziel: Validierung des klinischen Nutzens der prospektiven HLA-B*5701 Untersuchung vor Abacavir-Gabe Hypothese: Verminderung der Rate an klinisch vermuteter HSR:- 50% (8% 4%) immunologisch bestätigter HSR:- 80% (5% 1%) 1.956 Patienten aus 19 Ländern (239 aus Deutschland) kein HLA Test (Kontrollarm) Abacavir naiv doppelblind randomisiert Abacavir Therapie Abacavir Therapie n=1.956 mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 HLA-B*5701 Test (Screeningarm) Ausschluss HLA-B*5701 positive Pat.

14 www.hivandmore.de Co-primäre Endpunkte Inzidenz klinisch vermuteter Abacavir HSR (90% Power) Inzidenz immunologisch bestätigter (klinische Diagnose plus positiver epikutaner Patch-Test) Abacavir HSR (>90% Power) Im Falle eines signifikanten Unterschieds für die co-primären End- punkte zwischen den Armen wird davon ausgegangen, dass die Studie definitiv den klinischen Nutzen des HLA-B*5701 Screenings als Maßnahme zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem HSR Risiko belegt. mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

15 www.hivandmore.de Patienten Disposition ITT(EV1): Randomisierte Patienten, die min. 41 Tage lang eine Abacavir-haltige Therapie erhielten vor dem Kontrollbesuch zu Woche 6 oder die die Therapie aufgrund eines klinischen Verdachts auf HSR beendeten. ITT(EV2): Patienten aus ITT(EV1) ohne diejenigen, bei denen trotz eines klin. Verdachts auf HSR kein Patch-Test durchgeführt wurde. randomisiert ITT, n=1.956 Kontrollarm ITT, n=976 Screeningarm ITT, n=980 Ausschluss HLA-B*5701 pos. n=54 Start ABC Therapie ITT(E), n=913 Start ABC Therapie ITT(E), n=859 Auswertbar für klinisch vermutete HSR ITT(EV1) n=847 Auswertbar für immunologisch bestätigte HSR ITT(EV2) n=802 Auswertbar für klinisch vermutete HSR ITT(EV1) n=803 Auswertbar für immunologisch bestätigte HSR ITT(EV2) n=842 Ausschluss HLA-B*5701 pos. n=1 mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

16 www.hivandmore.de Co-Primäre Endpunkte: Klinisch vermutete und immunologisch bestätigte HSR 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Inzidenz in % 7,8% (66/847) 3,4% (27/803) 2,7% (23/842) p<0,0001 Klinische vermutete HSR Immunologisch bestätigte HSR Kontrollarm, kein HLA-B*5701 Screening Prospektives HLA-B*5701 Screening mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 0% (0/802) HSR-Rate in Plazebo-Studien ca. 3%

17 www.hivandmore.de Co-Primäre Endpunkte: Immunologisch bestätigte HSR Odds Ratio (95% KI)p-Wert Prospektive Testung vs. Kontrolle0,03 (0,00-0,18) p<0,000001 Kaukasisch vs. nicht-kaukasisch4,21 (0,67-175,5) p=0,1139 ART naiv vs. vorbehandelt1,20 (0,31-3,82) p=0,6637 Start neuer NNRTI (ja vs. nein)1,45 (0,22-6,49) p=0,5693 Gleichzeitige PI Tx (ja vs. nein)1,05 (0,39-2,79) p=0,9123 Multivariate Analyse mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

18 www.hivandmore.de Sekundäre Endpunkte: Spezifität, Sensitivität, PPV und NPV des HLA-B*5701 Screenings für immunologisch bestätigte HSR Spezifität:794/819= 96,9% 95% KI (95,5%, 98,0%) Sensitivität: 23/23= 100% 95% KI (85,2%, 100,0%) PPV*:23/48= 47,9% 95% KI (33,3%, 62,8%) NPV**:794/794= 100% 95% KI (99,5%, 100,0%) Immunologisch bestätigte HSR Keine immunologisch bestätigte HSR Gesamt HLA-B*5701 positiv232548 HLA-B*5701 negativ0794 Gesamt23819842 Prävalenz HLA-B*5701: 5,7% mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 * positiver prädiktiver Wert ** negativer prädiktiver Wert

19 www.hivandmore.de Implikation des prospektiven HLA-B*5701 Screenings * * basierend auf den Ergebnissen von PREDICT-1 100 ABC-naive Patienten 6 HLA-B*5701 positiv 2x wahrscheinlich keine HSR 4x wahrscheinlich klin. Diag. HSR sehr geringes Risiko einer HSR klinische Überwachung weiterhin erforderlich 94 HLA-B*5701 negativ mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

20 www.hivandmore.de Schlussfolgerungen und Implikationen I In PREDICT-1 resultierte prospektives HLA-B*5701 Screening in einer signifikanten Reduktion des Risikos einer klinisch vermuteten HSR HLA-B*5701 Screening in PREDICT-1 eliminierte vollständig das Risiko einer im Patch-Test bestätigten HSR Angesichts dieser Ergebnisse empfiehlt GSK, dass alle ABC-naiven Patienten auf HLA-B*5701 untersucht werden, sofern dazu die Möglichkeit besteht mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

21 www.hivandmore.de Schlussfolgerungen und Implikationen II Wenn ein HLA-B*5701 Screening nicht möglich ist, können Ärzte weiterhin eine ABC-Therapie unter angemessener klinischer Überwachung initiieren HLA-B*5701 positive Patienten haben ein hohes Risiko eine ABC HSR zu entwickeln; GSK empfiehlt, dass diese Patienten kein ABC einnehmen sollten GSK weist weiterhin auf die Notwendigkeit angemessener klinischer Vigilanz im Rahmen der HIV-Behandlung hin, unabhängig von unterstützenden diagnostischen Verfahren mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

22 www.hivandmore.de HLA-B*5701 Prävalenz mod. nach Phillips et al.; HIV/AIDS; 43:103-5; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

23 www.hivandmore.de SHARE-Studie: Abacavir/Lamivudin mit Atazanavir/r qd: 48 Wochen Daten 111 ART-naive Patienten Einschlusskriterien: HIV RNA >5.000 cp/ml, CD4-Zellzahl: keine Einschränkungen ABC/3TC (600 mg/300 mg) ATV 300 mg + RTV 100 mg qd 95 (86%) verblieben bis Woche 48 auf ABC/3TC + ATV/r Bei vermuteter ABC HSR: ATV 300 mg + RTV 100 mg qd + ZDV/3TC bid Bei ATV-Toxizität: FPV 1400 mg + RTV 100 mg qd + ABC/3TC qd mod. nach Elion et al.; WEPE033; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

24 www.hivandmore.de SHARE-Studie: Virologisches Ansprechen Zusammenfassung: ABC/3TC qd+ATV/r qd ist bei ART-naiven Patienten virologisch und immunologisch wirksam bei guter Verträglichkeit Anteil der Teilnehmer Studien Woche 0 20 40 60 80 100 081624324048 %<50 c/ml, beobachtet90% %<50 c/ml, M=F77% mod. nach Elion et al.; WEPE033; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

25 www.hivandmore.de BICOMBO: Umstellung virologisch stabiler Patienten auf ABC/3TC bzw. TDF/FTC Stabile 3TC-haltige HAART ( 6 Monate) 96 Wochen, geplante 48 Wochen Analyse 18% 1st Line, 82% 2nd Line Umstellung auf ABC/3TC 7% zu Baseline auf ABC/3TC Umstellung auf TDF/FTC 34% zu Baseline auf TDF/3TC n=166 n=167 Primärer Endpunkt: Therapieversagen Sekundäre Endpunkte (u. a.):virologisches Versag immunologisches Ansprechen mod. nach Martinez et al.; WESS102; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

26 www.hivandmore.de ABC/3TC-TDF/FTC (95% KI) 5,9% (-2%, 14%)0,13% (0,05%, 6%) BICOMBO: Therapieversagen und virologisches Versagen (200 Kopien/ml) über 48 Wochen Virologisches Versagen Therapieversagen ABC/3TC TDF/FTC 32*/16722/166 4/1670/166 0 5 10 15 20 25 30 19%* 13% 0 5 10 15 20 25 30 2,4% 0% Anteil der Patienten Non-inferiority nachgewiesen Non-inferiority nicht nachgewiesen *9 Pat. mit klin. Diagnose HSR mod. nach Martinez et al.; WESS102; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 *

27 www.hivandmore.de TITAN: Vergleichsstudie DRV/r vs. LPV/r zur Wirksamkeit und Sicherheit bei vorbehandelten Patienten (48 Wochen, Phase III) mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Screening-Phase (4 Wochen) Behandlungsphase (96 Wochen) Vorbehandelt, LPV-naive VL1.000 Kopien/ml Stabile HAART (12 Wochen) oder STI (4 Wochen) DRV/r 600/100 mg bid + OBR LPV/r 400/100 mg bid + OBR n=785 gescreent, 595 Patienten randomisiert und behandelt OBR=Optimized Background Regimen Primärer Endpunkt: Non-inferiority VL<400 Kopien/ml zur Woche 48

28 www.hivandmore.de TITAN: Viruslast über 48 Wochen mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 4 8 12 16 24 36 48 Anteil der Patienten in % 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 4 8 12 16 24 36 48 Anteil der Patienten in % 71% 60% 77% 67% DRV/r (n=289) LPV/r (n=297) ITT: VL<50 Kopien/mlITT: VL<400 Kopien/ml Wochen DRV/r –LPV/r: 10% (95% KI 2-17%); p=0,008

29 www.hivandmore.de TITAN: Häufigste AEs (Grad 1-4) mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 41,8% Diarrhoe Übelkeit Rash Nasopharyngitis Kopfschmerzen Atemwegsinfektion 31,9% 18,5% 20,9% 16,1% 6,7% 12,4% 11,1% 7,4% 10,1% 7,4% 0 20 40 60 DRV/r (n=289) LPV/r (n=297)

30 www.hivandmore.de mod. nach Valdez-Madruga et al.; Lancet 2007; 370: 49-58; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 TITAN: Anteil Patienten mit VL<50 Kopien/ml (ITT) Subgruppenanalyse

31 www.hivandmore.de TITAN: Zusammenfassung Bei vorbehandelten HIV Patienten, LPV-naive: DRV/r ist non-inferior und superior gegenüber LPV/r hinsichtlich des primären Endpunkts (VL<400 Kopien/ml zur Woche 48) DRV/r: Gute Verträglichkeit und Sicherheit Bei LPV/r Empfindlichkeit (FC<10) keine Überlegenheit von DRV/r Poster WEPEB038 mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

32 www.hivandmore.de ALERT-Studie: Fosamprenavir/r 1.400 mg/ 100 mg qd vs. Atazanavir/r 300 mg/100 mg qd mit Tenofovir/Emtricitabine bei ART naiven Patienten: Woche 48 Studiendesign Primärer Studienendpunkt: Anteil der Patienten mit VL<50 Kopien/ml ART-naive Patienten n=106 FPV 1.400 mg qd RTV 100 mg qd TDF/FTC qd n=53 ATV 300 mg qd RTV 100 mg qd TDF/FTC qd n=53 mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

33 www.hivandmore.de ALERT-Studie: VL<50 Kopien/ml Woche 48 FPV/r ATV/r0 20 40 60 80 100 ITT OT 75% 83% 89% 92% p=0,338 p=0,668 Anteil der Patienten in % mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

34 www.hivandmore.de ALERT-Studie: GFR Reduktion (MDRD) unter TDF/FTC zur Woche 48 0 20 40 60 >5% >15% >25% GFR % Reduktion FPV/r ATV/r Anteil der Patienten in % mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

35 www.hivandmore.de ALERT-Studie: Zusammenfassung FPV/r qd und ATV/r qd jeweils mit TDF/FTC zeigen vergleichbares virologisches und immunologisches Therapieansprechen Lipidveränderungen waren vergleichbar Engmaschige Kontrolle der GFR bei Kombination mit TDF/FTC empfohlen mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

36 www.hivandmore.de BOLD100: FPV/r 1.400/100 mg qd Langzeit-Wirksamkeit und Sicherheit bei ART-naiven Patienten n=20 FPV/r 1.400/100 mg qd über 2,4 Jahre Alle 20 Patienten VL<50 Kopien/ml mod. nach Blick et al.; WEPEB040; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1-34-6 7-9 10-1213-15 16-1819-2122-24 25-27 28-30 31-33 34-36 BL Zeit (Monate) Anteil der Patienten in % VL<50 Kopien/ml

37 www.hivandmore.de Prävalenz, Prädiktoren und Outcome bei geringgradiger viraler Replikation Spanische Kohorte (1999-2006), retrospektive Auswertung aller Patienten mit Viruslast-Rebound bei niedriger VL (>50-500 Kopien/ml) unter HAART Follow-Up nach 12 Wochen Virologisches Versagen definiert als VL >500 Kopien/ml in zwei konsekutiven Messungen mod. nach Garcia-Gasco et al.; WEPEB083; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

38 www.hivandmore.de Höhe des viralen Rebounds (51-500 Kopien/ml) und Risiko des virologisches Versagens 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Virologisches Versagen (%) Plasma HIV-RNA Anzahl an Patienten 51-100 101-300 301-500 452 324 83 mod. nach Garcia-Gasco et al.; WEPEB083; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

39 www.hivandmore.de Prävalenz, Prädiktoren und Outcome bei geringgradiger viraler Replikation unter HAART Niedrig virämische Rebounds waren in den meisten Fällen Blips (71%) und ohne prognostische Konsequenz Bei Beibehaltung der aktuellen HAART kam es bei 10% der Patienten zum virologischen Versagen Ab einer Viruslast von über 120 Kopien/ml war virologisches Versagen signifikant häufiger mod. nach Garcia-Gasco et al.; WEPEB083; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

40 www.hivandmore.de 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen 3.1.HIV & Malignome:Grulich et al.; MOPEB080 3.2.HIV & Leber: 3.2.1.HepB Impfung:Bortan et al.; MOPEB055 3.2.2.HEALTH:Valantin MA et al.; MOPEB062 3.2.3.RVR als Prädictor:Pagani et al; MOPEB047 3.3.NVP-HSR Risiko:Wit et al.; MOPEB008 3.4.Lipide:Benett et al.; TUPEB075 und Klibanov et al.; TUPEB076 3.5.EFV & Schwangerschaft:Joao et al.; TUPEB113

41 www.hivandmore.de Metaanalyse: HIV-assoziierte Malignome Virus-assoziierte Malignome Kohortenstudien: Krebsregister in Industrieländern HIV-infizierte (7 Studien: n=444.172, 1980-2002) Organtransplantatempfänger (5 Studien: n=31.977, 1964-2003) Vergleich der Malignom-spezifischen standardisierten Inzidenzratio SIR (Malignominzidenz in der jeweiligen Risikogruppe bezogen auf die Inzidenz in der Normalbevölkerung) Malignominzidenz erhöht unabhängig von Ursache der Immunsuppression Erhöhte Inzidenz auch von nicht AIDS-definierenden Malignomen bei HIV-Infizierten mod. nach Grulich et al.; MOPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

42 www.hivandmore.de SIR(95% KI) EBV-assoziierte Malignome: M. HodgkinHIV/AIDS11,03 (8,43-14,4) Transplant3,89 (2,42-6,26) Non-Hodgkin-Lymphom HIV/AIDS76,67 (39,4-14,9) Transplant8,07 (6,40-10,2) HHV8-assoziierte Malignome: Kaposi-SarkomHIV/AIDS 3640,0 (33,26-3976) Transplant208,0 (114-349) HPV-assoziierte Malignome: CervixHIV/AIDS5,82 (2,98-11,3) Transplant2,13 (1,37-3,30) Vulva und VaginaHIV/AIDS6,45 (4,07-10,2) Transplant22,76 (15,8-32,7) PenisHIV/AIDS4,42 (2,77-7,07) Transplant15,79 (5,79-34,4) AnusHIV/AIDS28,75 (21,6-38,3) Transplant4,85 (1,36-17,3) 1 1.000 Virus-assoziierte Malignome 0-1 10 SIR 100 mod. nach Grulich et al.; MOPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

43 www.hivandmore.de SIR(95% KI) Nur bei Transplantierten erhöht BlaseHIV/AIDS0,75 (0,43-1,32) Transplant2,46 (1,82-3,34) Schilddrüse HIV/AIDS0,84 ( 0,51-1,40) Transplant5,91 ( 4,41-7,90) Nur bei HIV/AIDS erhöht GehirnHIV/AIDS 2,18 (1,29-3,68) Transplant1,02 (0,64-1,63) HodenHIV/AIDS1,35 (1,01-1,79) Transplant1,61 (0,69-3,79) Malignome mit differenzieller Assoziation mit HIV und Transplantation 1 1.0000-1 10 SIR 100 mod. nach Grulich et al.; MOPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

44 www.hivandmore.de Effektivität der 40µg HBV Impfung (Hochdosis) bei HIV infizierten Patienten Problem: Die Ansprechrate der HBV Impfung bei HIV Patienten ist signifikant geringer als bei HIV negativen Individuen. Impfschemata: 0 – 1 – 6 Monate Retrospektive Kohortenstudie Primärer Endpunkt der Studie: positiver Anti-HBs-Titer (>10 IU/l) mod. nach Bortan et al.; MOPEB055; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

45 www.hivandmore.de Signifikant besseres Ansprechen auf die Hochdosis- Impfung im Vergleich zur konventionellen Impfung 93 HIV Pat. 23 Pat. 40µg HBV-Impfung 70 Pat. 10µg HBV-Impfung 24 (34%)- Responder 46 (66%)- Non-Responder 15 (65%)- Responder 8 (35%)- Non-Responder χ2-Test, p=0,014 mod. nach Bortan et al.; MOPEB055; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

46 www.hivandmore.de Evaluation des Leberschadens bei vorbehandelten HIV Patienten mit chronisch erhöhten Transaminasen (HEALTH Studie) 33 Patienten mit unklarer Transaminasenerhöhung Medianes Alter 46 Jahre Mediane Therapiedauer 118 Monate Ausschlusskriterien: HBV, HCV, Autoimmunhepatitis, Alkoholabusus, hereditäre Lebererkrankungen Diagnostik erfolgte ausschließlich durch Leberbiopsie mod. nach Valantin MA et al.; MOPEB062; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

47 www.hivandmore.de NASH* ist eine häufige Ursache unklarer Transaminasenerhöhung bei therapierten HIV Patienten Steatosis und Inflammation n% Steatosis und In- flammation (NASH*) 1653,3 Nur Inflammation26,7 Nur Steatosis826,6 Keine Steatosis/ keine Inflammation 413,3 *nicht-alkoholische Steatohepatitis mod. nach Valantin MA et al.; MOPEB062; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

48 www.hivandmore.de Rapid virologic response (RVR) der HCV Therapie als Prädiktor für sustained virologic response (SVR) bei HIV/HCV koinfizierten Patienten mit Genotyp 3 RVR ist auch bei Koinfizierten mit Genotyp 3 ein Prädiktor eines Therapieerfolges, aber weniger stark als bei HCV Monoinfektion mod. nach Pagani et al; MOPEB047; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 72% 51/70 30% 57/81 96% 131/137 73% 23/33 Anteil der Patienten mit SVR in Abhängigkeit der RVR

49 www.hivandmore.de ATHENA Kohorte: Nevirapin assoziierte HSR bei Therapie-naiven und vorbehandelten Patienten Analyse von drei Gruppen auf durch NVP-haltige Kombinationstherapie (NVPc) induzierte HSR *niedrige CD4-Zellzahl=Frauen mit CD4250/µl =Männer mit CD4400/µl mod. nach Wit et al.; MOPEB008; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Geschlecht Ethnizität Vorbehandelte Patienten - PLL* - PLH - PHL - PHH Therapie-naive Patienten - NL - NH NL = Naiv, Low CD4 + NH = Naiv, High CD4 + PLL = Pretreated, Low nadir, Low current CD4 + PLH = Pretreated, Low nadir, High current CD4 + PHL = Pretreated, High nadir, Low current CD4 + PHH = Pretreated, High nadir, High current CD4 +

50 www.hivandmore.de ATHENA Kohorte: Studienaufbau mod. nach Wit et al.; MOPEB008; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 n=5.472 (Patienten mit NVPc) 174 (Rash) 49 (Hepatotoxizität) 231 (HSR) 8 (Hepatotoxizität +Rash)

51 www.hivandmore.de ATHENA Kohorte: NVP-HSR Risiko Vorbehandelte Patienten mit niedrigem CD4-Nadir und aktuell hoher CD4-Zellzahl sowie VL<50cp/ml haben ein vergleichbares HSR-Risiko wie unbehandelte Patienten mit niedriger CD4- Zellzahl Vorbehandelte Patienten mit niedrigem CD4-Nadir und aktuell hoher CD4-Zellzahl sowie nachweisbarer Viruslast haben ein höheres HSR-Risiko als unbehandelte Patienten mit niedriger CD4-Zellzahl Weibliches Geschlecht und asiatische Herkunft sind unabhängige Risikofaktoren mod. nach Wit et al.; MOPEB008; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

52 www.hivandmore.de Ezetimibe add-on bei HIV-Patienten 33 Patienten aus Vancouver (24 mit PI-Therapie) 1 Zu Baseline max. tolerierte Lipid-senkende Therapie (kein Zeitrahmen) Keine AEs 20 Patienten aus Philadelphia mit PI-Therapie 2 Zu Baseline Pravastatin 20mg oder Atorvastatin 10mg Diät und Einnahmeberatung in Wo 6, Ergebnisse nach Wo 6-12-18 1x CK-Erhöhung Wo 18, reversibel nach Absetzen mod. nach 1 Benett et al.; TUPEB075 und 2 Klibanov et al.; TUPEB076; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

53 www.hivandmore.de Zusätzlicher Effekt von Ezetimibe auf Plasmalipide Benett et al. 1 Baseline + Ezetimibe Baseline + Ezetimibe Wo 12 Klibanov et al. 2 mg/dl 0 100 200 300 400 500 600 CHOLLDLHDLTG -21% -35% +8% -34% -10% -12% -3% -4% mod. nach 1 Benett et al.; TUPEB075 und 2 Klibanov et al.; TUPEB076; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

54 www.hivandmore.de Erhöhte Inzidenz von Spontanaborten unter EFV-haltiger ART im ersten Trimester mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Mono/Dual- therapie mit NRTI n=7 HAART mit Efavirenz n=36 andere HAART Regime n=107 keine HAART n=779 Brasilianische Studie mit 969 HIV+ Schwangeren

55 www.hivandmore.de Schwangerschaftsverlauf in der Kohorte AnzahlProzent Lebendgeburt90693,5 Totgeburt232,4 Spontanabort131,3 Tod der Mutter vor Geburt 20,2 Lost to Follow-Up252,6 Total969100 mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

56 www.hivandmore.de Inzidenz der Spontanaborte nach ART Regime unter Konzeption SpontanaborteJaNeinProzent Keine HAART37520,4 Mono/Dual Therapie mit NRTI 1462,1 HAART mit EFV43211,1 HAART mit anderen Substanzen 5994,8 Total13929- mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

57 www.hivandmore.de EFV im ersten Trimenon Vor geplanter Schwangerschaft Wechsel auf EFV freie ART anstreben Bei EFV-haltiger Therapie zuverlässige Kontrazeptionsmaßnahmen vornehmen Erhöhte Rate von Spontanaborten unter EFV könnte durch frühe kongenitale Malformationen bedingt sein mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

58 www.hivandmore.de 4. Prävention 4.1.CHER-Studie:Violari et al.; WESS103 4.2.PREP:Vernazza et al.; MOPDC01 4.3.Zirkumzision:Bailey et al.; TUPL101 4.3.1.Chirurgische Risiken:Kigozi et al.; WEAC103 4.3.2.Modelle:Londish et al.; WEAC104 4.4.Cellulosesulfat:van Damme et al.; WESS301 Cates et al.; WESS302 4.5 Mikrobizide:Hillier; http://www.mtnstopshiv.org/ downloads/core/presentations/ Hillier%20Regional%203.pdf

59 www.hivandmore.de CHER-Studie: ART-Beginn vor der 12. Lebenswoche senkt die Mortalität bei HIV-infizierten Kindern in Südafrika Diagnose HIV vor Woche 12, CD4 >25% Arm 1 Späterer Therapiebeginn (nach Indikation) n=125 Arm 2 Frühe Therapie: bis zum 1. Geburtstag n=125 Arm 3 Frühe Therapie: bis zum 2. Geburtstag n=125 ART-Beginn, bzw. Re-Start bei CD4 <20% oder klinischem Ereignis Follow-Up: Minimum 3,5 Jahr mod. nach Violari et al.; WESS103; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

60 www.hivandmore.de CHER-Studie: Einschlusskriterien HIV PCR positiv, CD4 >25% ART-naiv, außer pMTCT Alter <12 Wochen Gewählte ART: AZT+3TC+LPV/r Pneumokokkenimpfung und Cotrim-Prophylaxe aller Kinder Endpunkte Tod, Therapieversagen, Krankheitsprogression, Hospitalisierung, Grad 3+4 Ereignisse mod. nach Violari et al.; WESS103; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

61 www.hivandmore.de CHER-Studie: Studienergebnisse Vierfach erhöhte Todesrate bei späterem Therapiebeginn (25/100 PJ vs. 6/100 PJ) Risikoreduktion bzgl. Tod um 75% Auftreten von OIs und Gedeih- und Entwicklungsstörungen um 75% gesenkt mod. nach Violari et al.; WESS103; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Anmerkung: Bis Woche 40 Therapiebeginn bei 52% der bislang unbehandelten Kinder notwendig. 0 Wahrscheinlichkeit für Endpunkt 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00 0369 Zeit bis Tod (Monate) 12 p=0,0002 Arm 1 Arm 2&3

62 www.hivandmore.de Präexpositionsprophylaxe bei serodiskordanten Paaren mit Kinderwunsch 22 Serodiskordante Paare mit Kinderwunsch (Mann HIV-infiziert, Frau HIV-negativ) Geschlechtsverkehr zum Zeitpunkt der Ovulation (Bestimmung über Urin LH-Peak) Ausschluss asymptomatischer STD HAART bei Mann mit VL<50 Kopien/ml in Blut und Sperma Ausführliche Aufklärung des Paares Intervention: 1x TDF bei LH-Peak und 24 Std. später, 12 Std. danach ungeschützter Verkehr mod. nach Vernazza; MOPDC01; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

63 www.hivandmore.de Präexpositionsprophylaxe bei serodiskordanten Paaren mit Kinderwunsch Anzahl der Zyklen 1 3 5 7 9 >10 Konzeptionsrate (kumulativ) Anzahl der Paare 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0 5 10 15 20 25 Paare Schwangerschaftsrate Schwangerschaftsrate in Abhängigkeit des Zyklus Keine HIV-Infektion bei 22/22 Frauen mod. nach Vernazza; MOPDC01; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

64 www.hivandmore.de Zirkumzision von Männern: 57% Risikoreduktion mod. nach Bailey; TUPL101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Beobachtungsstudien Südafrika Kenia Uganda Alle RCT (95% KI) Relatives Risiko (95% KI) 0,42 (0,34-0,52) 0,40 (0,24-0,68) 0,41 (0,24-0,70) 0,49 (0,2-0,84) 0,43 (0,32-0,58) Relatives Risiko 0,20,150,30,40,51,5 1 Auswirkung der Zirkumzision auf die HIV-Inzidenz Metaanalyse von Beobachtungsstudien und 3 prospektiven randomisierten Studien (RCT) in Afrika

65 www.hivandmore.de Offene Fragen zur Zirkumzision Auswirkungen auf Risikoverhalten? Bisher keine sicheren Hinweise auf Zunahme des Risikoverhaltens Wege zur Implementierung offen: Dringende Empfehlung von WHO und UNAIDS (Mai 2007) Kosteneffektivität abhängig von HIV-Prävalenz Bei HIV-Prävalenz von 25% Kosten pro verhinderter Infektion US$ 181 über 20 Jahre Effektivität in Populationen mit nicht heterosexuellem Übertragungsweg (IVDU, MSM) unklar mod. nach Bailey; TUPL101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

66 www.hivandmore.de Chirurgische Risiken der Zirkumzision Prospektive randomisierte Interventionsstudie in Rakai (Uganda) 2.746 Zirkumzisionen (420 HIV-positiv) Verzögerte Wundheilung bei HIV-Infizierten (p<0,0001) mod. nach Kigozi; WEAC103; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 OP assoziierte AEs HIV-positiv n=420 HIV-negativ n=2.326 nAEs/100 OPn Grad 1122,9944,0 Grad 2133,1793,4 Grad 300,050,2 Alle AEs256,01787,7 (p=0,26)

67 www.hivandmore.de Protektiver Effekt der Zirkumzision bei homosexuellen Männern? mod. nach Templeton; WEAC103; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 HIM-Kohorte: 1.427 homosexuelle HIV-negative Männer aus Sydney 2001-2004 Mittleres Follow-Up 3 Jahre, jährlicher HIV-Test, 80% Retention, 66% hatten Zirkumzision zu Baseline In multivariater Analyse Risikoreduktion 0,88 (KI 0,44-1,74 n.s.) Widerspruch zu anderer Kohortenstudie: Risikoreduktion 0,5 (Buchbinder JAIDS 2005;32) Zirkumzisionn Inzidenz (pro 100PY) HR95% KIp-Wert Nein (n=488)130,871- 0,835 * Ja (n=938)290,931,070,56-2,06 *Univariate Analyse

68 www.hivandmore.de Modellrechnung zur Abnahme der HIV-Prävalenz in Abhängigkeit der Zirkumzisions-rate in Sub- Sahara Afrika bis 2020 mod. nach Londish; WEAC104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 100 15 10 5 0 02040 6080 Zusätzlicher Anteil der beschnittenen Männer in % der männlichen Bevölkerung Abnahme der HIV-Prävalenz in 2020 In Prozent der Bevölkerung

69 www.hivandmore.de Modellrechnung zur HIV-Prävalenz der Gesamtbevölkerung in Zimbabwe im Jahr 2020 in Abhängigkeit der Zirkumzisionsrate 0 10 20 30 0%50%90% HIV-Prävalenz in % 25% 18% 13% Anteil der beschnittenen Männer mod. nach Londish et al.; WEAC104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

70 www.hivandmore.de CONRAD: Na-Cellulosesulfat 6% Vaginalgel (CS) 5 Länder, Einschluss von 2.574 Frauen geplant CS+Kondome vs. Plazebo + Kondome Geplante Interimsanalyse 1/2007: Studienabbruch HIV Serokonversionen: CS 24/717 vs. Plazebo 11/708 RR 2,23 (p=0,022) Signifikant höhere HIV-Infektionsrate unter CS Ursache noch unklar mod. nach Van Damme et al.; WESS301; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

71 www.hivandmore.de FHI: Na-Cellulosesulfat 6% Vaginalgel (CS) Nigeria, Einschluss von 2.160 Frauen geplant CS+Kondome vs. Plazebo + Kondome 1/2007: Studienabbruch wg. CONRAD HIV Serokonversionen: CS 10/820 vs. Plazebo 13/823 RR 0,8 (p=0,56) Kein signifikanter Effekt von CS mod. nach Cates et al.; WESS302; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

72 www.hivandmore.de Übersicht: die Mikrobizid-Pipeline Vaginale Abwehrverstärker: 6 Oberflächen-/ membranaktives Agens: 1 Eintritts-/Fusioninhibitoren: 23 Replikationsinhibitoren: 2 Kombinationen: 8 Ungeklärter Mechanismus: 1 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Entdeckung Präklinische Virologie Präklinische Studien 1 2 3 Klinische Entwicklung für HIV Präklinische Entwicklung: 51 Präparate ACIDFORM/ Amphora PC 815 UC-781 VivaGel/ SPL7013 (n=4) Invisible Condom Dapivirine (TMC120) (n=2) BufferGel ® Tenofovir/ PMPA gel (n=2) Carraguard PRO 2000 (n=2) 1/2 2B mod. nach Hillier; http://www.mtnstopshiv.org/downloads/core/presentations/Hillier%20Regional%203.pdf

73 www.hivandmore.de 5. Neue Substanzen 5.1.Integrasehemmer: 5.1.1.RAL vs. EFV:Markowitz et al.; TUAB104 5.1.2.RAL vs. EVG:de Jesus et al.; TUPEB032 5.2.Vicriviroc: ACTG 5211:Gulick et al.; TUAB102 5.3.NNRTI: 5.3.1.DUET 1 und 2:Mills et al.; WESS203 Katlama et al.; WESS204 5.3.2.TMC 278:Ruxrungtham et al.; TUAB105 5.5.Maraviroc: MERIT Studie:Saag et al.; WESS104 5.6.PIPELINE

74 www.hivandmore.de Raltegravir (RAL) vs. Efavirenz (EFV) in der Initialtherpie mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Therapie-Outcome nach 48 Wochen Studiendesign Randomisiert, kontrolliert, doppelblind, Phase II RAL in unterschiedlichen Dosierungen (100-200-400-600 mg bid) vs. EFV, jeweils kombiniert mit TDF/3TC Studienziel VL, CD4, AEs zu Woche 48 Studienpopulation (n=198) ART-naiv VL>5.000 Kopien/ml CD4>100/µl

75 www.hivandmore.de Studienpopulation: Baseline Charakteristika Raltegravir mg/bid* Efavirenz* 600mg/qd n=38 100mg n=39 200mg n=40 400mg n=41 600mg n=40 Medianes Alter in Jahren 3734363736 % männlich8573907376 % nicht kaukasisch 8265666568 VL (cp/ml) Median (log 10 cp/ml) 58.206 (4,8) 64.715 (4,8) 43.083 (4,6) 57.919 (4,8) 67.554 (4,8) CD4-Median (/µl)314296338271280 % mit AIDS33 294337 *mit TDF/3TC mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

76 www.hivandmore.de Vergleichbare antivirale Wirksamkeit von RAL+TDF+3TC und EFV+TDF+3TC nach 48 Wochen mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Patienten in % mit VL<50cp/ml Raltegravir 100mg bid. (n=39) Raltegravir 200mg bid. (n=40) Raltegravir 400mg bid. (n=41) Raltegravir 600mg bid. (n=40) Efavirenz 600mg qd (n=38) 100 80 60 40 20 0 02481216 24 3240 48 Woche

77 www.hivandmore.de Zusammenfassung VL<50 Kopien/ml bei 87-95% unter RAL vs. 92% unter EFV Im Vergleich zum EFV-Arm signifikant schnellerer Abfall der VL (Murray et al.; TUAB103) Weniger NW in den RAL-Armen (ZNS NW selten, kein signifikanter Anstieg der Serumlipide) mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

78 www.hivandmore.de Kreuzresistenz zwischen Raltegravir (RAL) und Elvitegravir (EVG) Einsatz von RAL nach versagender EVG Therapie bei 2 Patienten Genotyp bei Umstellung von EVG auf RAL Patient 1: A91Q, Q59Q/K, T97T/A, N155H Patient 2: H51Y, E138E/K, P145P/S, S174G, Q148R Nichtansprechen nach Therapieumstellung wegen Kreuzresistenzen mod. nach de Jesus et al.; TUPEB032; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

79 www.hivandmore.de Kreuzresistenz zwischen Raltegravir (RAL) und Elvitegravir (EVG) Hintergrund RAL:bisher 2 Resistenzpfade beschrieben (N155H oder Q148R) EVG: bisher häufigste Mutationen bei versagender Therapie: E92Q, E138K, Q148R/H/K, N155H Hochgradige Resistenz für RAL und EVG bei Q148H/R+G140S Fazit Kreuzresistenz zwischen RAL und EVG möglich Integrasehemmer-Resistenz bereits bei singulärer Integrase- Mutation möglich In vivo neue Resistenzmuster unter EVG mod. nach de Jesus et al.; TUPEB032; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

80 www.hivandmore.de ACTG 5211: Einschlusskriterien, Baseline: ART vorbehandelt, aktuelles Regime mit RTV >5.000 Kopien/ml (median 36.380), R5 Tropismus Stratifiziert nach Baseline CD4 (Cutoff 50/µl), median 146/µl n=118, 92% männlich, 33 ENF vorbehandelt Studien Design: SCREENING: Genotyp, Phänotyp, Tropismus Plazebo VCV 5 mg/Tag (abgebrochen) VCV 10 mg/Tag VCV 15 mg/Tag Versagte ART Optimierte ART (OBR) Rollover Studie Studien Anfang Tag 14 Woche 24 Woche 48 mod. nach Gulick; TUAB102; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

81 www.hivandmore.de ACTG 5211: Vicriviroc 48 Wochen 48 WochenAbbruchVirologisches Versagen Plazebo82%86% VCV 10 mg30%27% VCV 15 mg37%33% Malignome: 8/90 im VCV Arm 2/28 im Plazebo Arm (1 Patient 3 Monate VCV behandelt) mod. nach Gulick; TUAB102; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

82 www.hivandmore.de ACTG 5211: Zusammenfassung CCR5 Tropismus 10% Veränderung Tropismus zwischen Screening und Baseline Minorvarianten <10% werden von Tropismustests nicht sicher erfasst Shift zu X4 tropem Virus (dual/mixed): Auftreten bei 9/26 (35%) der Patienten mit virologischem Versagen 3x im Plazeboarm (2x nach Crossover zu VCV), 15x in VCV Arm Alternativer Resistenzmechanismus: gp120 Mutation ermöglicht Bindung von HIV an den CCR5-Rezeptor/Inhibitor Komplex mod. nach Gulick; TUAB102; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

83 www.hivandmore.de DUET 1 und 2: Studiendesign mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Viruslast >5.000 Kopien/ml und stabile Vorbehandlung über 8 Wochen 1 NNRTI Resistenzmutation zum Screening oder historischer Genotyp 3 Primäre PI-Mutationen zum Screening Primärer Endpunkt: Anteil Patienten mit Viruslast <50 Kopien/ml zu Woche 24 1.203 Patienten TMC125+OBR (inkl. DRV/r) Plazebo+OBR (inkl. DRV/r) Screening 6 Wochen 48 Wochen

84 www.hivandmore.de DUET 1 und 2 Baseline-Charakteristika DUET 1DUET 2 TMC 125 + OPT n=304 Plazebo + OPT n=308 TMC 125 + OPT n=295 Plazebo + OPT n=296 Viruslast (cp/ml)4,84,94,8 CD4 (Zellen/µl)99109100108 CDC-Stadium C (%)616355 2 NNRTI Mutationen (%)66 6564 4 NRTI Mutationen (%)93 90 4 PI Mutationen (%)60596566 ENF-Vorbehandlung (%)31344950 mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

85 www.hivandmore.de TMC125 Gruppe (n=295) Plazebo Gruppe (n=296) TMC125 Gruppe (n=304) Plazebo Gruppe (n=308) DUET 1 und 2: Virologisches und immunologisches Ansprechen nach 24 Wochen 0 20 40 60 80 100 48 12 16 2024 0 Zeit (Woche) Anteil Patienten in % 39% 56%* 0 20 40 60 80 100 48 12 16 2024 0 Zeit (Woche) Anteil Patienten in % 44% 62%* DUET 1DUET 2 ITT: VL<50 Kopien/ml CD4 Anstieg TMC125 vs. Plazebo: 89/µl vs. 64/µl*78/µl vs. 66/µl* *p<0,005 mod. nach Mills et al.; WESS203 und Katlama et al.; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

86 www.hivandmore.de Ansprechen in Abhängigkeit aktiver Substanzen im OBR (DUET1) mod. nach Mills; WESS203; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Anteil von Patienten mit VL<50 Kopien/ml in % Anzahl aktiver Substanzen in Begleittherapie (OBR) 0 1 2 3 TMC125 Gruppe (n=304) Plazebo Gruppe (n=308) 47% (n=21/45) 9% (n=4/46) 59% (n=62/105) 24% (n=23/95) 68% (n=45/66) 61% (n=57/93) 66% (n=40/61) 65% (n=32/49) 100 2030 40 5060 708090 100

87 www.hivandmore.de TMC125-assoziierte Resistenzmutationen (RAM): V90I, A98G, L100I, K101E/P, Y106L, V179DF, Y181C/I/V, G190A/S 14% der Patienten hatten 3 TMC125 RAM Bei 3 TMC125 RAM war die Ansprechrate vergleichbar mit Plazebo DUET 1 und 2: Virologisches Ansprechen in Abhängigkeit der Resistenzmutationen zu Baseline mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 012 345 20 40 60 80 Anzahl der TMC 125 RAM Anteil der Patienten VL<50 cp/ml in % 0

88 www.hivandmore.de 96 Wochen TMC278: Metabolisches Profil über 48 Wochen (Phase IIb) Screening und randomisiert n=368 VL5.000 cp/ml NRTI-empfindlich und keine NNRTI RAM EFV 600mg qd + 2 NRTIs (n=89) TMC278 25mg qd + 2 NRTIs (n=93) TMC278 150mg qd + 2 NRTIs (n=91) TMC278 75mg qd + 2 NRTI (n=95) RAM=Resistance-Associated Mutation mod. nach Ruxrungtham et al.; TUAB105; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Nuke-Backbone: AZT/3TC 76%, TDF/FTC 24%

89 www.hivandmore.de TMC278: Gesamtcholesterin Veränderung über 48 Wochen (Mittelwert) -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 Zeit (Wochen) Veränderung (95% KI) (mmol/l) TMC278 25 mg qd TMC278 75 mg qd TMC278 150 mg qd EFV 600 mg qd p<0,001 mod. nach Ruxrungtham et al.; TUAB105; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

90 www.hivandmore.de TMC278: HDL-Cholesterin Veränderung über 48 Wochen (Mittelwert) mod. nach Ruxrungtham et al.; TUAB105; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 Zeit (Wochen) TMC278 25 mg qd TMC278 75 mg qd TMC278 150 mg qd EFV 600 mg qd p<0,001 Veränderung (95% KI) (mmol/l)

91 www.hivandmore.de Pharmakokinetische Interaktion zwischen Famotidin und TMC278 bei HIV-negativen Probanden (single dose) TMC278 kann ohne Dosisanpassung mit Famotidin kombiniert werden, wenn: Famotidin 12 Stunden vor TMC278 und/oder 4 Stunden nach TMC278 Gabe Kein Famotidin (Referenz) Famotidin 2 Stunden vor TMC278 Famotidin 12 Stunden vor TMC278 Famotidin 4 Stunden nach TMC278 0 24 48 72 96 120 144 168 200 0 400 600 TCM278 Plasmakonz. (ng/ml) Zeit (Stunden) mod. nach Schöller-Gyre et al.; WEPEA106; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

92 www.hivandmore.de MERIT Studie: Maraviroc vs. Efavirenz jeweils mit AZT/3TC bei ART-naiven HIV-Patienten mit nachgewiesenem R5 Tropismus Einschlusskriterien: VL>2.000 Kopien/ml, R5 Tropismus, keine EFV, ZDV, 3TC Resistenzen Stratifizierung nach VL< und 100.000 Kopien/ml sowie geographische Lage (nördliche bzw. südliche Hemisphäre) Efavirenz (EFV 600 mg qd) + AZT/3TC Maraviroc (MVC 300 mg bid) + AZT/3TC Randomisierung 1:1 Studien- beginn Nov 2004 Haupt- analyse Screening (6 Wochen) 048 Wo. 96 Wo. mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

93 www.hivandmore.de MERIT: Anteil (%) Patienten mit VL<50 Kopien/ml zu Woche 48 (primärer Endpunkt) 0 Patienten in % 20 40 60 80 100 361 360 361 360 73,1 70,6 69,3 65,3 -3,0* (-9,5**) -4,2* (-10,9**) <400 cp/ml <50 cp/ml EFV+AZT/3TC MVC+AZT/3TC * Unterschied (adjustiert nach Randomisierungs-Strata) ** Untere Grenze des 97,5% Konfidenzintervall; Grenze für Non-inferiority = -10% Per-Protokol Analyse: <400 cp/ml Unterschied = 4,1 (-10,5**), <50 cp/ml Unterschied = -4,4 (-11,2**) n= mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007

94 www.hivandmore.de MERIT: Anteil der Patienten mit VL<50 Kopien/ml nach geographischer Lage MERIT: Therapieabbruch über 48 Wochen 0 Patienten in % 20 40 60 80 100 199 194162 166 73,1 70,6 69,3 65,3 Nördliche Hemisphäre Südliche Hemisphäre n= Grund für AbbruchEFV+AZT/3TC n=361MVC+AZT/3TC n=360 Alle n (%)91 (25,2)97 (26,9) AE n (%)49 (13,6)15 (4,2) Fehlende Wirksamkeit n (%)15 (4,2)43 (11,9) Andere Gründe n (%)9 (2,5)14 (3,9) Lost to Follow-Up n (%)18 (5,0)25 (6,9) mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 EFV+AZT/3TC MVC+AZT/3TC

95 www.hivandmore.de MERIT: Zusammenfassung Non-inferiority von MVC konnte bei VL<400 Kopien/ml, nicht aber bei < 50 Kopien/ml (primärer Endpunkt) nachgewiesen werden Anteil der Patienten mit Therapieabbruch vor Woche 48 in beiden Armen vergleichbar [MVC 26,9% EFV 25,2%] Fehlende Wirksamkeit: MVC 11,9% >EFV 4,2% AE: MVC (4,2%) { "@context": "http://schema.org", "@type": "ImageObject", "contentUrl": "http://images.slideplayer.org/1/632395/slides/slide_95.jpg", "name": "www.hivandmore.de MERIT: Zusammenfassung Non-inferiority von MVC konnte bei VL<400 Kopien/ml, nicht aber bei < 50 Kopien/ml (primärer Endpunkt) nachgewiesen werden Anteil der Patienten mit Therapieabbruch vor Woche 48 in beiden Armen vergleichbar [MVC 26,9% EFV 25,2%] Fehlende Wirksamkeit: MVC 11,9% >EFV 4,2% AE: MVC (4,2%)

96 www.hivandmore.de Phase I & II Daten zu neuen Substanzen beim IAS 2007 NameKürzel / CodeKlasseHerstellerPhase ApricitabineAVX754NRTIAvexaIIb INCB009471 CCR5 Inhibitor IncyteII ElvitegravirEVG Integrase- inhibitor GileadI (+2 Pt.) BevirimatBVM Maturations- inhibitor PanacosI PRO 140CCR5 mAbProgenicsI UK-453,061NNRTIPfizerI


Herunterladen ppt "www.hivandmore.de 1. Therapie-Start 2. Antiretrovirale Therapie 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen 4. Prävention 5. Neue Substanzen Themenschwerpunkte."

Ähnliche Präsentationen


Google-Anzeigen