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Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg 3. Kursus für Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-Hals-Tumoren Hamburg; 2. – 3. Februar.

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Präsentation zum Thema: "Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg 3. Kursus für Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-Hals-Tumoren Hamburg; 2. – 3. Februar."—  Präsentation transkript:

1 Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg 3. Kursus für Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-Hals-Tumoren Hamburg; 2. – 3. Februar 2012 Prinzipen der Tumorbiologie als Basis für medikamentöse Tumortherapie bei Kopf-Hals-Tumoren E. Dikomey Labor für Strahlenbiologie & Experimentelle Radioonkologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf E. Dikomey Lab. für Strahlenbiologie & Exp. Radioonkologie

2 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Ziel einer Tumortherapie: Heilung –Inaktivierung aller Tumorzellen –Welche Dosis wird benötigt? Schonung des Normalgewebes –möglichst geringe Schädigung des Normalgewebes

3 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Heilungen: Welche Dosis wird benötigt? –Zellkultur Monolayer Zellkultur Zell- Suspension Bestrahlung Zellvereinzelung Trypsin Aussaat (Kolonien) unbestrahlt 100 Zellen 33 Kolonien bestrahlt 100 Zellen 15 Kolonien

4 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Heilungen: Welche Dosis wird benötigt? –Zellkultur unbestrahlt 100 Zellen 33 Kolonien bestrahlt 100 Zellen 15 Kolonien

5 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Heilungen: Welche Dosis wird benötigt? –Tumor Klinische Studien!! Präklinische Untersuchungen 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen

6 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen 42 Gy viele überlebende Tumorzellen Heilungen: Welche Dosis wird benötigt? –Tumor Klinische Studien!! Präklinische Untersuchungen

7 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen 42 Gy viele überlebende Tumorzellen 50 Gy eine einzige überlebende Tumorzelle = Rezidiv (keine Heilung) Heilungen: Welche Dosis wird benötigt? –Tumor Klinische Studien!! Präklinische Untersuchungen

8 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen 42 Gy viele überlebende Tumorzellen 50 Gy eine einzige überlebende Tumorzelle = Rezidiv (keine Heilung) 60 Gy alle Tumorzellen wurden abgetötet = Heilung Heilungen: Welche Dosis wird benötigt? –Tumor Klinische Studien!! Präklinische Untersuchungen

9 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen 42 Gy viele überlebende Tumorzellen 50 Gy eine einzige überlebende Tumorzelle = Rezidiv (keine Heilung) 60 Gy alle Tumorzellen wurden abgetötet = Heilung Tumorkontrolle Heilungen: Welche Dosis wird benötigt? –Tumor

10 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Tumorkontrolle gemessen Tumorkontrolle: wenn die letzte klonogene Tumorzelle inaktiviert wurde! (Tumorstammzellen) Heilungen: Welche Dosis wird benötigt? –Tumor

11 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Baumann et al. Nat Rev Cancer 2008, 8: Heilungen: Welche Dosis wird benötigt? –Tumor

12 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Heilungen –Inaktivierung aller Tumorzellen –Welche Dosis wird benötigt? –Wie bewirkt Bestrahlung eine Abtötung der Tumorzellen? –Abtötung = Verlust der Teilungsfähigkeit unbestrahlt bestrahlt

13 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Verlust der Teilungsfähigkeit Nicht - und falsch- reparierte DSBs Letale Chromosomen- aberrationen p53 Apoptose Bestrahlung DNA SchädenMitotischerZelltod p53 p21 G1-Arrest Verlust der Teilungsfähigkeit

14 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Verlust der Teilungsfähigkeit Nicht - und falsch- reparierte DSBs Letale Chromosomen- aberrationen p53 Apoptose Bestrahlung DNA Schäden MitotischerZelltod p53 p21 G1-Arrest 65% ca. 30% 5% Tumorzellen (p53 wt) nach 4Gy - Mitotischer Zelltod - G1-Arrest - Apoptose Verlust der Teilungsfähigkeit

15 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Verlust der Teilungsfähigkeit Nicht - und falsch- reparierte DSBs Letale Chromosomen- aberrationen p53 Apoptose Bestrahlung DNA Schäden MitotischerZelltod p53 p21 G1-Arrest 97% ca. 0-1% 3% Tumorzellen (p53 mut) nach 4Gy - Mitotischer Zelltod - G1-Arrest - Apoptose Verlust der Teilungsfähigkeit

16 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Röntgen- strahlung (Photon) Ionisation !!! Verlust der Teilungsfähigkeit –Mitotischer Zelltod

17 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg P-H2AX-Foci Nachweis von DNA-Doppelstrangbrüchen PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP LigaseIV XRCC4 KU70 KU80 DNA-PK Verlust der Teilungsfähigkeit –Mitotischer Zelltod

18 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg P-H2AX-Foci Nachweis von DNA-Doppelstrangbrüchen PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP LigaseIV XRCC4 KU70 KU80 DNA-PK Doppelstrangbruch-Reparatur ist sehr effektiv % werden repariert - 1-4% werden nicht bzw. falsch repariert Verlust der Teilungsfähigkeit –Mitotischer Zelltod

19 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Verlust der Teilungsfähigkeit –Mitotischer Zelltod

20 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Verlust der Teilungsfähigkeit –Mitotischer Zelltod

21 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Falschreparatur von 2 Doppelstrangbrüchen Verlust der Teilungsfähigkeit –Mitotischer Zelltod

22 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg G01-Phase Falschreparatur von 2 Doppelstrangbrüchen S-Phase Mitose Mikronuklei - Verlust an DNA - Verlust an Proteinen azentrisches Fragment Verlust der Teilungsfähigkeit –Mitotischer Zelltod

23 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg mit Mikronuklei ohne Mikronuklei Verlust der Teilungsfähigkeit –Mitotischer Zelltod

24 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Verlust der Teilungsfähigkeit –Mitotischer Zelltod Verlust der Teilungsfähigkeit Nicht - und falsch- reparierte DSBs Letale Chromosomen- aberrationen p53 Apoptose Bestrahlung DNA Schäden MitotischerZelltod p53 p21 G1-Arrest + Cis-Platin + EGFR-Inhibitor + HPV

25 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Tumor normal EGFR-Inhibition und Bestrahlung

26 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg normal Tumor EGFR-Inhibition und Bestrahlung

27 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Bonner et al NEJM advanced head&neck tumor n=424 Fragen: Mechanismen Heterogenität Normalgewebereaktion EGFR-Inhibition und Bestrahlung

28 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Bonner et al NEJM advanced head&neck tumor n=424 Fragen: Mechanismen Heterogenität Normalgewebereaktion EGFR-Inhibition und Bestrahlung

29 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Heterogenität bezüglich der Inhibitoren je mehr EGFR desto stärkere Hemmung der Proliferation aber nur bei Tumoren ohne Mutation im KRas-Gen Tumor EGFR-Inhibition und Bestrahlung

30 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Tumor Heterogenität bezüglich der Inhibitoren Heterogenität bezüglich der Tumoren/Zelllinien - Parameter unklar -EGFR-Amplifikation ? -KRas Mutation ? -P53wt ? EGFR-Inhibition und Bestrahlung

31 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg EGFR-Inhibition und Bestrahlung –EGFR-Amplifikation XT XT + erlot. XT + cetuxim. SAS CEP7 EGFR Gurtner et al. R&O 2011

32 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Strahlentherapie und HPV J Clin Oncol 24: © 2006

33 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Strahlentherapie und HPV J Clin Oncol 27: Rieckmann et al. IJROBP in prep.

34 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Fragestellungen / Zukunft –…–… –EGFR-Inhibition Ursachen der Heterogenität identifizieren Molekulare Marker identifizieren Therapie stratifizieren!!! –HPV Molekularen Ursachen identifizieren Marker für die heterogene Wirkung Ziel: Therapie stratifizieren … Danke für Ihre Aufmerksamkeit

35 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Zellkultur: EGFR-Inhibition und Strahlenempfindlichkeit G1- Arrest Mitot. Zelltod p53 mut + + p53 mut + KRas wt + + Heterogenität bezüglich der Inhibitoren Heterogenität bezüglich der Zelllinien P53 abhängig KRas-Mutation abhängig Mitot. Zelltod

36 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Tumor: EGFR-Inhibition und Strahlenempfindlichkeit großer Effekt auf Proliferation aber keine Verbesserung bezgl. Heilung zusätzlich Gewebe-abhängige Effekte (Tumorstammzellen) Control BIBX(TKI) FaDu 40Gy BIBX(TKI) + 40Gy Control Cetuximab FaDu 40Gy Cetuximab + 40Gy Tumor X X+BIBX(TKI) X X+Cetux

37 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg EGFR-Inhibition und Bestrahlung Bonner et al NEJM advanced head&neck tumor n=424 Fragen: Mechanismen Heterogenität zellulär geweblich

38 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg Zellkultur: EGFR-Inhibition und Strahlenempfindlichkeit Heterogenität bezüglich der Inhibitoren Heterogenität bezüglich der Zelllinien P53 abhängig KRas-Mutation abhängig KRas mut APR

39 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg EGFR-Inhibition und Bestrahlung normal Tumor KRasmut APR


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