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U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinom Prof. Dr. Axel S. Merseburger.

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1 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinom Prof. Dr. Axel S. Merseburger

2 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Agenda Fakten Prostatakarzinom Definition CRPC Neue Substanzen Optimale Sequenz

3 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Klinischer Verlauf der Prostatakarzinomerkrankung Zeit Initiale Diagnose und Therapie Einleitung der ADT Tod Knochenmetastasen M0 kastrationsresistent PSA-Spiegel/Tumorlast Hormonsensitiv ADT mCRPC

4 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden M0 Steigendes PSA M1 asymptomatisch M1 symptomatisch (Knochenschmerz) Palliation Symptome Gesamtüberleben Prävention von Komplikationen (SRE) Ziele und Erwartungen an die Therapie des CRPC Palliation Survival Prävention

5 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Überlebensdaten beim CRPC StadiumMittleres Überleben Asymptomatisch PSA Anstieg Keine Metastasen24-27 Monate Minimal Metastasen16-18 Monate Extensive Metastasen9-12 Monate Symptomatisch PSA Anstieg Minimale Metastasen14-16 Monate Extensive Metastasen9-12 Monate Clark N. et al. Eur Urol. Suppl. 2013

6 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Agenda Fakten Prostatakarzinom Definition CRPC Neue Substanzen Optimale Sequenz

7 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Definition des kastrationsresistenten Wachstums Kastrationswerte für Testosteron im Serum (< ng / dl) 3 konsekutive PSA - Anstiege im Abstand von je 2 Wochen, wobei 2 Werte mit Zunahme von 50 % oberhalb des Nadirs liegen PSA - Progression trotz sekundärer Hormonmanipulation Progression von Knochen - oder Weichteilmetastasen

8 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Mechanismen der CRPC Entstehung

9 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Angriffspunkte der Systemtherapie beim CRPC

10 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Agenda Fakten Prostatakarzinom Definition CRPC Neue Substanzen Optimale Sequenz

11 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Sipuleucel T, Kantoff PW, NEJM 2010 Cabazitaxel, De Bono J, Lancet 2010 Alpharadin, Parker C, NEJM 2013 Abiraterone, De Bono J, NEJM 2011 Chemo-naive Post-Chemo 4,1 Monate 2,4 Monate 4,6 Monate mCRPC 3,6 Monate

12 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Androgen Biosynthese Ketoconazole Orteronel (TAK-700) Galeterone (TOK-001) VT-464 CFG920 T/DHT

13 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden AFFIRM: Enzalutamide vs Placebo R A N D O M I Z E D 2:1 R A N D O M I Z E D 2:1 Primärer Endpunkt: Gesamt- überleben Enzalutamide 160 mg Tag n = 800 Enzalutamide 160 mg Tag n = 800 Placebo n = 399 Placebo n = 399 Patient Population*: 1199 Pat. mit progressiven mCRPC ** Nach Versagen einer Docetaxel Chemotherapie **Glucocorticoids waren erlaubt aber nicht notwendig *Stratifikation Variablen: ECOG Performance Status (0-1, 2) Mean Brief Pain Inventory (<4, 4) Scher et al. NEJM, 2012

14 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Enzalutamide verlängert das Überleben signifikant 37% Risikoreduktion für Versterben 18,4 Monate (95% CI: 17.3, NYR) Placebo: 13,6 Monate (95% CI: 11.3, 15.8) Scher et al. NEJM, 2012

15 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Enzalutamide verlängert die Zeit bis zum ersten SRE im Median um 3,4 Monate HR = P < Enzalutamide: 16,7 Monate (95% CI: 14.6, 19.1) Placebo: 13,3 Monate (95% CI: 5.5, NYR) Scher et al. NEJM, 2012

16 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden AFFIRM: Sekundäre Endpunkte Enzalutamide (n = 800) Placebo (n = 399) Hazard ratiop-value Confirmed PSA response rates 50% reduction from baseline (%)542–p< % reduction from baseline (%)251–p<0.001 PSA progression Median time to PSA progression (months) p<0.001 Soft tissue response* Soft tissue response rate (%)294–p<0.001 Progression-free survival Radiographic progression-free survival (months) p<0.001 Skeletal-related events Time to first skeletal-related event (months) p<0.001 Health-related quality of life Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate (FACT-P) quality of life response rate (%) 4318–p<0.001

17 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Abirateron Acetat Blockade der Androgen - Biosynthese Danila DC et al. J Clin Oncol

18 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Studiendesign COU-AA-302 – Prä-Chemo AA 1000 mg tägl. Prednisone 5 mg BID (n = 546) AA 1000 mg tägl. Prednisone 5 mg BID (n = 546) Co-Primäre Endpunkte: rPFS (Centraler Review) Gesamtüberleben Secondäre Endpunkte: Zeit bis zur Opiatgabe (cancer-related pain) Zeit bis zur Initiierung Chemotherapíe Zeit bis zum ECOG- PS deterioration Zeit zum PSA Progress Endpunkte R A N D O M I Z E D 1:1 R A N D O M I Z E D 1:1 Progressive chemo-naïve mCRPC Patienten (N = 1088) Asymptomatisch oder mild symptomatisch Patienten Ryan et al. NEJM, 2013

19 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes rPFS Ryan et al. NEJM, 2013

20 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Primärer Endpunkt Gesamtüberleben Pre-specified significance level by OBrien-Fleming Boundary = Ryan et al. NEJM, 2013

21 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Sigifikanter Vorteil in allen sekundären Endpunkten AA + PPlacebo + P Median (months) HR (95% CI)P Value Time to opiate use (cancer related pain) NR (0.57, 0.83) Time to chemotherapy initiation (0.49, 0.69) < Time to ECOG PS deterioration (0.71, 0.94) Time to PSA progression (0.42, 0.57) < Ryan et al. NEJM, 2013

22 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Zulassung Abiraterone mit 10mg Prednison bei Pat. mit: –mCRPC mit asymptomatischen oder mild symptomatischen Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist. –mCRPC bei Progress während oder nach einer Docetaxel Chemo. Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

23 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Überlebensverlängernde Therapieansätze 2013 Prä-Chemo: Sipuleucel-T (Provenge) Abirateron (Zytiga + Prednison) Alpharadin (Xofigo) Docetaxel (Taxotere) Post-Chemo: Cabazitaxel (Jevtana) Abirateron (Zytiga + Prednison) Enzalutamid (Xtandi)

24 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Sekundäre/tertiäre Hormonmanipulation beim mCRPC Abiraterone EMA approved for treatment of men with mCRPC previously treated with docetaxel 4 Enzalutamide EMA approved in 2013 for treatment of men with mCRPC previously treated with docetaxel 1 Orteronel Phase 3 trial for treatment of chemotherapy- naïve men with mCRPC 5 ARN-509 Phase 3 trial for treatment of chemotherapy- naïve men with mCRPC 3 ODM-201 Phase 1/2 trial for treatment of chemotherapy- naïve men with mCRPC Abiraterone EMA approved for treatment of men with mCRPC not previously treated with docetaxel 4

25 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Enzalutamide Prä-Chemotherapie (mCRPC): PREVAIL Studie R 1:1 Phase patients with mCRPC Asymptomatic or mildly symptomatic progression after ADT Phase patients with mCRPC Asymptomatic or mildly symptomatic progression after ADT Enzalutamide 160 mg QD Enzalutamide 160 mg QD Placebo

26 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Enzalutamid verlängert das rPFS rPFS (%) Months Enzalutamide, n Placebo, n Placebo Enzalutamide HR=0.186 (95% CI: 0.15–0.23); p< Estimated median rPFS, months (95% CI): Enzalutamide: NYR (13.8, NYR); Placebo: 3.9 (3.7, 5.4) NYR = Not Yet Reached Beer TM, ASCO-GU, 2014

27 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Die mediane Behandlungsdauer für Enzalutamid war 3 mal länger als für Plazebo Enzalutamide (n=872) Placebo (n=845) Duration of treatment, median, months Patients with 12-months duration67.9%18.0% Treatment ongoing at data cutoff date 42.1%7.2% Median OS follow-up, months Beer TM, ASCO-GU, 2014

28 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Enzalutamid reduziert das Todesrisiko um 29% Survival (%) Months 9 Placebo Enzalutamide HR=0.706 (95% CI: 0.60–0.84); p< Enzalutamide, n Placebo, n Estimated median OS, months (95% CI): Enzalutamide: 32.4 (30.1, NYR); Placebo: 30.2 (28.0, NYR) NYR = Not Yet Reached Beer TM, ASCO-GU, 2014

29 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Mehr nachfolgende Therapien im Plazeboarm Enzalutamide (n=872) Placebo (n=845) Patients with at least one subsequent life-extending therapy 40.3%70.3% Percentage of patients receiving subsequent therapies Docetaxel32.8%56.7% Abiraterone20.5%45.6% Cabazitaxel5.8%13.0% Enzalutamide1.0%4.4% Sipuleucel-T1.4%1.2% Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.

30 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Abiraterone vs. Enzalutamid

31 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Therapieübersicht mPCa Modifiziert nach: Heidenreich et al. EAU-Leitlinien Prostata-Karzinom; 2013 Enzalutamid (PREVAIL) vs. PLC Sipuleucel T vs. PLC mOS 21,7 vs. 25,8 Mo. (s) Abiraterone (COU-AA-302) vs. PLC mrPFS: 16,5 vs. 8,3 Mo. (s) mOS: NR vs. 27,2 Mo. (trend) Docetaxel (TAX327) vs. Mitoxantron mOS: 18,9 vs. 16,5 Mo. (s) Enzalutamid (AFFIRM) vs. PLC mOS: 18,4 vs. 13,6 Mo. (s) Cabazitaxel (TROPIC) vs. PLC mOS: 15,1 vs. 12,7 Mo. (s) Abiraterone (COU-AA-301) vs. PLC mOS: 15,8 vs. 11,2 Mo. (s) Alpharadin (ALSYMPCA) vs. PLC mOS 14,9 vs. 11,3 Mo. (s) ( )

32 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Sequenzoptionen 2014 … Abiraterone / EnzalutamideDocetaxelRadium-223 / AlpharadinCabazitaxel

33 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Abiraterone Cabazitaxel Docetaxel 2012: 2013: Docetaxel Enzalutamide Abiraterone Cabazitaxel Optimale Therapie Sequenz? Alpharadin

34 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Sequenz Ende 2014? Abiraterone CabazitaxelDocetaxel Enzalutamide ADT Osteoprotektion +/- Alpharadin Carbo Enzalutamide

35 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Phase III randomisierte, Multicenterstudie zum Vergleich von früher Chemotherapie bei Patienten mit mPCA ECOG-E3805: ADT plus Chemo im mPCa N=790 M+PCa R R ADT+Docetaxel 75mg/3Wo für 18 Wochen ADT 3 Jahre Überlebensbenefit für ADT+Chemo: 69% vs. 52% Signifikanterer Benefit für Patienten mit hoher Metastasenlast: 63,4% vs. 43,9% Press release NIH:

36 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Sequenz Docetaxel – Abiraterone – Enzalutamid AuthorsequencenbRRmPFS Loriot ENZA ABI 388%2.7 m Noonan ENZA ABI 303%3.8 m Schrader ABI ENZA %NR Bianchini ABI ENZA %2.8 m

37 U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Zusammenfassung mCRPC 2014 Vielzahl neuer Behandlungsoptionen beim mCRPC Datenlücken: M0 CRPC Viszerale Metastasen Ältere und comorbide Patienten Zeitpunkt Chemotherapie Optimale Sequenz unklar ADT kontinuierlich Osteoprotektion empfohlen


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