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KNOCHENMETASTASEN IN DER UROONKOLOGIE Dr. med. D. Wippermann.

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Präsentation zum Thema: "KNOCHENMETASTASEN IN DER UROONKOLOGIE Dr. med. D. Wippermann."—  Präsentation transkript:

1 KNOCHENMETASTASEN IN DER UROONKOLOGIE Dr. med. D. Wippermann

2 Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Knochenmetastasen in der Uroonkologie Epidemiologie Komplikationen durch Knochenmetastasen Klassifikation von Knochenmetastasen Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab

3 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Uroonkologischer Tumor Häufigkeit Knochenmetastasen Prostata-CA 70 % Nierenzell-CA15-30 % Urothel-CA15-30 % Hoden-CA 1-2 % Quelle: Wülfing, C. (2011). Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

4 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld SRE = Skeletal Related Event Schmerzen Quelle: Google Images. Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

5 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld SRE = Skeletal Related Event Hypercalcämie Quelle: Google Images. Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

6 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld SRE = Skeletal Related Event Pathologische Fraktur Quelle: Google Images. Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

7 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld SRE = Skeletal Related Event Rückenmarkskompression Quelle: Google Images. Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

8 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld SRE = Skeletal Related Event Nervenkompression Quelle: Google Images. Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

9 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld SRE = Skeletal Related Event Knochenmetastasen = schwere und ökonomisch bedeutsame onkologische Komplikationen 50% aller Patienten mit kastrationsrefraktärem PCA bekommen SRE! Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

10 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Osteolytisch Osteoblastisch Quelle: Google Images. Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

11 Androgene sind ein Schlüsselmediator für die Knochenneubildung Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Osteoblasten Knochenneubildung Osteoklast Knochen- resorption Androgen Östrogen Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Quelle: Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–42.

12 ADT reduziert die Aktivität der Osteblasten und verstärkt die Knochenresorption durch Osteoklasten Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Osteoblasten Knochenneubildung Osteoklasten Verminderte Aktivität der Osteoblasten Verstärkte Aktivität der Osteoklasten Verstärkte Knochen- resorption Androgen Östrogen Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Quelle: Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–42.

13 ADT - induzierter Knochenverlust wird über den RANK/RANK-Ligand-Signalweg vermittelt Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Osteoblasten Osteoklasten Knochen- resorption Überexpression von RANK- Ligand Suppression der Geschlechts- hormone durch ADT Suppression der Geschlechts- hormone durch ADT Verstärkte Aktivität der Osteoklasten Verstärkte Knochen- resorption Quelle: Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–42. Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

14 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Allgemeines keine Zulassung für Medikamente zur Prävention von Knochenmetastasen beim Prostatakarzinom keine adäquate Behandlung zur Eliminierung von Knochenmetastasen daher momentan nur Reduktion von SRE, Symptomlinderung, Funktionswiederherstellung und Stabilisierung möglich! Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

15 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Analgesie NSAR leichte bis starke Opioide parenteral und/oder spinal neurolytisch, neuroablativ Neurostimulation Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

16 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Indikation zur Radiatio postoperativ Schmerzen Frakturgefahr Querschnittssyndrom Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

17 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Ergebnisse der Radiatio Wirkungseintritt70% innerhalb von Tagen 90% innerhalb von 3 Monaten Deutliche Schmerzlinderung 50-70% Schmerzfreiheit20-40% Dauer2/3 der verbleibenden Lebensspanne Quelle: Chow et al. (2007). Resklerosierung erst nach 2-3 Monaten Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

18 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Indikation zur Operation Stabilisierung und Funktionswiederherstellung bei Frakturen Dekompression Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

19 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Ergebnisse durch Operationen Wiederherstellung von Funktion und Mobilität der Patient soll seine Autonomie erhalten Schmerzfreiheit individuelles OP-Verfahren immer postoperative Radiatio nur eine Operation Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

20 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Indikation zur Radionuklidtherapie multiple, schmerzhafte Metastasen Kurzstrahler zur Verfügung: Strontium ( 89 Sr) Samarium ( 153 Sm) demnächst: alpha-Radin ( 223 Radium) Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

21 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Ergebnisse zur Radionuklidtherapie Effekt: 1-3 Wochen Dauer: 2-4 Monate Cave: Knochenmarkstoxizität Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

22 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Indikation für Bisphosphonate Prävention von skelettbezogenen Komplikationen und Hypercalcämie bei soliden Tumoren Zoledronat (Zometa ® ) einziges zugelassenes Bisphosphonat in der Urologie nicht zur Metastasenprophylaxe (nur ZEUS Studie) Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

23 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Nebenwirkungen von Bisphosphonaten Fieber grippeähnliche Symptome Knochen- und Gelenkschmerzen Müdigkeit, Verwirrung Magen-Darm-Beschwerden selten Kieferosteonekrosen Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

24 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Ergebnisse für Bisphosphonate Hemmung des Knochenabbaus Reduzierung von Knochenbrüchen und -schmerzen Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

25 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Dosierung für Bisphosphonate 4 mg intravenös alle drei bis vier Wochen mg Kalzium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral Zometa-Infusionslösung mindestens 15-minütige Kurzinfusion Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

26 Denosumab hemmt RANK-Ligand Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Osteoblasten Denosumab Denosumab hemmt Bildung, Funktion und Überleben von Osteoklasten Knochenresorption Knochenmasse und -festigkeit Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

27 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Indikation für PROLIA ® (Denosumab) Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko Knochendichteverlust durch eine hormonablative Therapie (Androgendeprivation) bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

28 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Nebenwirkungen von PROLIA ® häufig Harnwegsinfektionen und Infektionen der oberen Atemwege, Ischias-Syndrom, Katarakte, Obstipation, Hautauschlag, Gliederschmerzen gelegentlich Entzündungen des Unterhautgewebes, Divertikulitis Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

29 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Ergebnisse HALT-Studie (PROLIA ®, 2009) 2,4% Risikoreduktion für vertebrale Frakturen im Vergleich zum Placebo Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

30 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Indikation für Xgeva ® (Denosumab) Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

31 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Nebenwirkungen von Xgeva ® sehr häufig Dyspnoe und Diarrhoe häufig Hypocalcämie, Hypophosphatämie, Kieferosteonekrose gelegentlich bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

32 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Ergebnisse pharmakologische und klinische Studie (Xgeva ®, Phase 3, 2011) Risikoreduktion von SRE im Vergleich zur Zolendronsäure absolut und 5 % die mittlere Zeit bis zum Auftreten von SRE betrug 27,6 Monate für Denosumab und 19,4 Monate für Zoledronsäure Gesamtüberleben wird nicht verlängert Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

33 Denosumab versus Zoledronsäure – Studie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Studiendesign randomisiert double-blinded kontrolliert n = 950 Denosumab 120 mg s.c. und Placebo i.v. Q4W n = 951 Zoledronsäure 4 mg i.v. und Placebo s.c. Q4W Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

34 Denosumab versus Zoledronsäure – Studie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Haupteinschlusskriterium Kastrationsresistentes Prostatakarzinom und 1 Knochenmetastase Hauptausschlusskriterium Aktuelle oder vorherige Behandlung mit i.v. - Bisphosphonaten Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

35 Denosumab versus Zoledronsäure – Studie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Primärer Endpunkt Zeit bis zum ersten SRE während der Studie (Nichtunterlegenheit) Sekundäre Endpunkte Zeit bis zum ersten SRE während der Studie (Überlegenheit) Zeit bis zum ersten und folgenden SRE während der Studie (Überlegenheit) Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

36 Studie 103 – Primärer Endpunkt Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie 0,00 1,00 Anteil von Patienten ohne SRE 0,25 0,50 0, HR = 0,82 (95%-KI, 0,71–0,95) p 0,001 (Nichtunterlegenheit) p = 0,008 (Überlegenheit) Risiko - reduktion 18% Kaplan-Meier-Schätzer (Monate) Denosumab Zoledronsäure 20,7 17,1 Quelle: Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813–822. Studienmonat

37 Studie 103 – Sekundärer Endpunkt Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie 0,0 2,0 0,2 0,6 1,0 1,4 1,8 0,4 0,8 1,2 1, Studienmonat Denosumab Ereignisse Zoledronsäure Rate Ratio = 0,82 (95%-KI, 0,71–0,94) p= 0,009 (Überlegenheit) reduktion 18% Risiko- Kumulierte mittlere Anzahl von SRE je Patient Quelle: Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813–822.

38 Studie Zusammenfassung Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Überlegenheit Denosumab Überlegenheit Zoledronsäure Zeit bis zum ersten und folgenden SRE Hypocalcämie Inzidenz ONJ == Akute-Phase- Reaktionen Verabreichung Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

39 Knochenmetastasen in der Uroonkologie Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Dosierung von PROLIA ® 60 mg subkutan alle 6 Monate Dosierung Xgeva® 120 mg subkutan alle 4 Wochen Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie

40 Das Skelett kann während des gesamten Verlaufs der Prostata-Ca-Erkrankung betroffen sein Quelle: Abrahamsson PA. Eur Urol Suppl 2009;8:821– Smith et al. N Engl J Med 2009;361:745–55. Zeit Initiale Diagnose und Therapie ADT Tod Knochenmetastasen Kastrationsresistenz SRE Tumortherapie -induzierter Knochen- verlust (Study 138) PSA-Spiegel/Tumorlast Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Prävention von SRE (Study 103) Prävention von Knochenmetastasen (Study 147)

41 Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, Bielefeld Quellen Arzneimittelkommission der Ärzte: URL: (Stand: ) Arzneimittelkommission der Ärzte: URL: (Stand: ) AUO/AKO Intensivkurs Uro-Onkologie (2011) Offene, randomisierte Multizenterstudie der European Association of Urology (EAU) in Kooperation mit der Scandinavian Prostate Cancer Group (SPCG) und der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO). URL: (Stand: 2003)http://www.auo-online.de/pdf/S_AP3803.pdf Daten aus drei Studien belegen die Anti-Tumor-Wirkung von Zometa® bei Frauen vor und nach den Wechseljahren mit Brustkrebs im Frühstadium. URL: Norvatis: URL: (Stand: 2011) Fizazi K. et al. Lancet. 2011;377:813–822.


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