Therapie der schweren akuten Pankreatitis:

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1 Therapie der schweren akuten Pankreatitis:
Nekrose (CT), Organkomplikation, Apache-II > 8, Ranson > 3 Intensivüberwachung (interdisziplinär) Feinnadel- Punktion / FNP Chirurgie ? Endoskopie Antibiotikapro- phylaxe bei Nekrosen (Imipenem, Gyrase- hemmer) Aggressive Volumentherapie (ZVD-Kontrolle) Enterale Ernährung (Jejunalsonde) Unverträglichkeit Total parenterale Selektive Darm- Dekontamination ? Pankreasspezifische Therapie z.B. Mediatorblockade mit Lexipafant Hämodilution Dextran-60 6

2 Therapie der schweren akuten Pankreatitis:
Nekrose (CT), Organkomplikation, Apache-II > 8, Ranson > 3 Intensivüberwachung (interdisziplinär) Feinnadel- Punktion / FNP Chirurgie ? Endoskopie Antibiotikapro- phylaxe bei Nekrosen (Imipenem, Gyrase- hemmer) Aggressive Volumentherapie (ZVD-Kontrolle) Enterale Ernährung (Jejunalsonde) Unverträglichkeit Total parenterale Selektive Darm- Dekontamination ? Pankreasspezifische Therapie z.B. Mediatorblockade mit Lexipafant Hämodilution Dextran-60 6

3 Akute Pankreatitis: Therapiestudien
Behandlung Therapeutischer Ansatz Ergebnis Magensonde Verminderter Säuregehalt im Duodenum Negativ H2-Blocker Hemmung der Säuresekretion Anticholinergika Hemmung der Pankreas- & Säuresekretion Glukagon Hemmung der Pankreassekretion Somatostatin TPE Verminderte Pankreassekretion Aprotinin Hemmung der Proteasen Gabexat-mesilat FFP Natürliche Proteaseninhibition Indomethazin Hemmung der Prostaglandine Peritoneallavage Entfernung toxischer Substanzen Lexipafant PAF-Antagonist

4 „Towards a Novel Treatment Strategy for Acute Pancreatitis“
Trotz mehr als 100-jähriger wissenschaftlicher Bemühungen ... Keine spezifische Therapie Immunmodulation kein „Durchbruch“ Schicksal des Patienten mit akuter Pankreatitis nahezu mit Beginn der Erkrankung bereits entschieden Oxidativer Stress Ursache der Pankreatitis Braganza: Digestion 2001; 63: 69-91

5 Therapie der schweren akuten Pankreatitis:
Nekrose (CT), Organkomplikation, Apache-II > 8, Ranson > 3 Intensivüberwachung (interdisziplinär) Feinnadel- Punktion / FNP Chirurgie ? Endoskopie Antibiotikapro- phylaxe bei Nekrosen (Imipenem, Gyrase- hemmer) Aggressive Volumentherapie (ZVD-Kontrolle) Enterale Ernährung (Jejunalsonde) Unverträglichkeit Total parenterale Selektive Darm- Dekontamination ? Hämodilution Dextran-60 Mediatorblockade Lexipafant ?? 6

6 Therapie der schweren akuten Pankreatitis:
Nekrose (CT), Organkomplikation, Apache-II > 8, Ranson > 3 Intensivüberwachung (interdisziplinär) Feinnadel- Punktion / FNP Chirurgie ? Endoskopie Antibiotikapro- phylaxe bei Nekrosen (Imipenem, Gyrase- hemmer) Aggressive Volumentherapie (ZVD-Kontrolle) Enterale Ernährung (Jejunalsonde) Unverträglichkeit Total parenterale Selektive Darm- Dekontamination ? Hämodilution Dextran-60 6

7 ERCP + Papillotomie bei akuter Pankreatitis
Neoptolemos et al: Lancet 1988 Fan et al: NEJM 1993 Fölsch et al: NEJM 1997 Patientenzahl 121 195 238 Zentren 1 22 Ursache der Pankreatitis biliär verschiedene Bilirubin > 90 umol/l eingeschlossen ausgeschlossen ERCP Innerhalb 72 h nach Aufnahme Innerhalb 24 h nach Aufnahme Innerhalb 72 h nach Beginn der Beschwerden

8 Ergebnisse der Multizenterstudie von Fölsch et al
Tod Tod aufgrund Pankreatitis Komplikations-rate Respiratori-sche Insuffizienz Invasiver Arm 14 10 46% häufiger Konservativer Arm 7 4 50,9% Früh-ERCP erfolgreich: /126 Papillotomie: /126 Erfolgreiche Steinentfernung: /58 ERCP im konservativen Behandlungsarm: 22/112

9 26 behandelte Patienten = ein gerettetes Leben
ERCP + Papillotomie bei biliärer Pankreatitis Metaanalyse kontrollierter Studien Patientenzahl Komplikationsrate Letalität Invasiver Arm 460 25 % 5,2 % p < 0.001 Konservativer Arm 374 38,2 % 9,1 % p < 0.05 26 behandelte Patienten = ein gerettetes Leben Sharma & Howden: Am J Gastroenterol 1999; 94:

10 Nekrosektomie via endoskopisch transgastralem Zugang
Akute Pankreatitis: Nekrosektomie via endoskopisch transgastralem Zugang Entfernung toten, untergegangenen Gewebes über die Magenspiegelung statt Operation? ?

11 Endoskopische Nekrosektomie

12 Endoskopische Nekrosektomie

13 Therapie der schweren akuten Pankreatitis:
Nekrose (CT), Organkomplikation, Apache-II > 8, Ranson > 3 Intensivüberwachung (interdisziplinär) Feinnadel- Punktion / FNP Chirurgie ? Endoskopie Antibiotikapro- phylaxe bei Nekrosen (Imipenem, Gyrase- hemmer) Aggressive Volumentherapie (ZVD-Kontrolle) Enterale Ernährung (Jejunalsonde) Unverträglichkeit Total parenterale Selektive Darm- Dekontamination ? Hämodilution Dextran-60 Mediatorblockade Lexipafant ?? 6

14 Akute Pankreatitis: Prophylaktische Antibiotikagabe
Reduktion der Sepsisrate und Letalität Sharma & Howden: Pancreas 2001; 22: 28-31 Probleme: Daten nicht hinreichend gesichert Selektion problematischer Erreger: Wechsel des Keimspektrums von gramnegativen zu grampositiven und Pilzen (37%)

15 Antibiotika bei nekrotisierender Pankreatitis?
Methoden 114 Pat., CRP >150 mg/l und/oder Nekrose im CT CIP (2 x 400mg) + Metronidazol (2 x 500mg) vs Placebo Offene Antibiotikagabe bei SIRS, MODS, Infektion Ergebnisse CIP/MET-Gruppe: 28% offene Antibiotikagabe 12% infizierte Pankreasnekrose Placebogruppe: 46% offene Antibiotikagabe 09% infizierte Pankreasnekrose Schlussfolgerung Prophylaktische Antibiotika: kein Vorteil Isenmann .... Beger: Gastroenterology 2004; 126:

16 Antibiotika bei nekrotisierender Pankreatitis?
Internationale Konsensus Konferenz über die Behandlung der schweren akuten Pankreatitis European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) Society of Critical Care Medicine (SCCM) American Thoracic Society (ATS) European Respiratory Society (ERS) Société de Réanimation de Langue Française (SRLF) “Empfehlung gegen den prophylaktischen Einsatz von Antibiotika” Nathens et al: Crit Care Med 2004; 32:

17 Therapie der schweren akuten Pankreatitis:
Nekrose (CT), Organkomplikation, Apache-II > 8, Ranson > 3 Intensivüberwachung (interdisziplinär) Feinnadel- Punktion / FNP Chirurgie ? Endoskopie Antibiotikapro- phylaxe bei Nekrosen (Imipenem, Gyrase- hemmer) Aggressive Volumentherapie (ZVD-Kontrolle) Enterale Ernährung (Jejunalsonde) Unverträglichkeit Total parenterale Selektive Darm- Dekontamination ? Hämodilution Dextran-60 6

18 Akute Pankreatitis Enterale versus parenterale Ernährung
Enteral versus Parenteral Komplikationsrate geringer Septische Komplikationen seltener Kosten geringer Kalfarentzos et al: Br J Surg 1997; 84: Windsor et al: Gut 1998; 42: 431-5 Olah et al: Nutrition 2002; 18: Abou-Assi et al: Am J Gastroenterol 2002; 97:

19 Pathogenese der chronischen Pankreatitis
Azinuszelle Trypsin(ogen) Trypsininhibitor Gangzelle CFTR aus: Exempla gastroenterologica: Bildatlas zur funktionellen Morphologie und Pathophysiologie des Magendarmsystems R. Ottenjahn; F. Hammersen; H. Bräuer – München: Medical Service, 1990

20 Konzept zur Pathogenese der Pankreatitis
Intrazelluläre Aktivierung von Trypsin (lysosomales Enzym Cathepsin B Trypsinmutanten, ...) Begrenzung der Autolyse (Proteaseninhibitoren, Apoptose) Rezidivierende begrenzte Nekrosen Ödematöse Pankreatitis Fibrose: Chronische Pankreatitis Dekompensation der Schutzmechanismen Ausbreitung der Nekrose lipolytische Enzyme Lipase: Triglyceride freie Fettsäuren Phospholipase A2: Lecithin Lysolecithin

21 Gene und Pankreatitis Hereditäre chronische Pankreatitis
Mutationen: Trypsinogen, Trypsininhibitoren: Serin Proteaseninhibitor Typ Kasal (SPINK) Mukoviszidose/Zystische Fibrose: Mutationen des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Idiopathische chronische Pankreatitis Mutationen des CFTR: Sonderform der Mukoviszidose Alkohol induzierte chronische Pankreatitis Leptosomer Habitus Polygenetische Erkrankung

22 Trypsinogenmutanten bei hereditärer Pankreatitis
Aktivierungspeptid Signalpeptid Aktives Enzym MNPLLILTFV AAALAAPFDD DDKIVGGYNC EENSVPYQVS LNSGYHFCGG SLINEQWVVS AGHCYKSRIQ VRLQGEHNIE VLEGNEQFIN AAKIIRHPQY DRKTLNNDIM LIKLSSRAVI NARVSTISLP TAPPATGTKCL ISGWGNTASS GADYPDELQC LDAPVLSQAK CEASYPGKIT SNMFCVGFLE GGKDSCQGDS GGPVVCNGQL QGVVSWGDGC AQKNKPGYVK WIKVYTKVYN NTIAANS

23 Detektion von N29I mit allel-spezifischer PCR
Stammbaum N. I T II 2 3 4 5 8 III 4 5 IV Sequenz Allel-spezifische PCR 1.636 bp 1.018 bp 517 bp II/2 II/3 II/4 III/4 II/5 III/5 II/7 II/8 Co Teich et al: Gut 1999; 44:

24 Pathogenese der hereditären Pankreatitis
Punkt-Mutationen des Trypsinogen kodierenden Gens: Erleichterte Aktivierung von Trypsinogen (D22G; K23R, N29I) Verminderter Abbau von Trypsinogen (R122H) Aktivität über breiteren pH-Bereich (N29I) Aktivierung durch Cathepsin B Aktivierung des anionischen Trypsins

25 Genetik und Pankreatitis Manifestation und Ausprägung
genetische Risikofaktoren stark: Mutationen N29I und R122H des kationischen Trypsinogens schwach: N34S des SPINK1, CFTR, ... nicht-genetische Risikofaktoren Alkohol, Rauchen Manifestation und Ausprägung der Erkrankung