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Veröffentlicht von:Brigitte Weisinger Geändert vor über 10 Jahren
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Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder und Jugendliche?
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1. Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist selten
2. Krebs wird selten geheilt was geht mich das Thema an?
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Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist doch nicht ganz so selten
Inzidenz: 133/Mio./Jahr bei Kindern < 15 Jahren Deutschland: ca Neuerkrankungen/Jahr Leukämie (80-85% ALL, 15% AML, selten CML) 35% Lymphom % Hirntumor % Neuroblastom % Weichteilsarkom % Nierentumor (Wilms u.a.) % Knochensarkom % Keimzelltumor % Retinoblastom % Lebertumor % Karzinom <1% aus: Kinderkrebsregister-Jahresbericht 1999
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ALL 5 Jahres-Überleben < 1%
Krebs wird selten geheilt 1965 = korrekt ALL 5 Jahres-Überleben < 1%
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If you do operate, they die just the same.
20. Jahrhundert, Tagung über Knochensarkome, Fazit: „If you do not operate, they die. If you do operate, they die just the same. Gentlemen, this meeting should be concluded with prayers.“
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Krebs wird selten geheilt 2001 = völlig falsch
Hämatologische Neoplasien ALL % AML % NHL % M.Hodgkin >95% Solide Tumoren Hirntumor % Neuroblastom % Wilms-Tumor 90% Knochen-/Weichteilsarkom 70% Keimzelltumor >90% Retinoblastom ca.100% 5-Jahres-Überleben laut Kinderkrebsregister Deutsches Kinderkrebsregister: überblickt derzeit Überlebende Schätzung Jahr 2010 : 1/250 jungen Erwachsenen Überlebender nach Krebs im Kindesalter (Bleyer, Cancer 1990) paradoxer Luxus
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Was erwartet denn nun diese Langzeitüberlebenden nach Krebs im Kindes- und Jugendalter?
TITEL (EXTRA-FORMAT) Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder- und Jugendliche?
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Chemotherapie Malignom
Operation Gene Bestrahlung Umwelt
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5-Jahres-Überleben = normale Lebenserwartung?
Skandinavien CCSS (USA) (Möller et al.) (Mertens et al.) n Therapie † 10,4% 10,8% SMR (o/e) 10, ,8 J Clin Oncol, Juli 2001
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Überleben vs. Vergleichsbevölkerung
5-Jahres-Überlebende Überleben vs. Vergleichsbevölkerung Mertens et al, JCO 2001
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Ursachen später Todesfälle
Möller et al, JCO 2001
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Behandlungszeitraum & späte Todesfälle
Möller et al, JCO 2001
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Ersterkrankung Zweitmalignome Herzschäden andere
(Ehemals) krebskranke Kinder und Jugendliche Lebensbedrohliche Ereignisse Ersterkrankung Zweitmalignome Herzschäden andere TITEL (EXTRA-FORMAT) Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder- und Jugendliche?
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Sekundärmalignome Häufigste Entitäten
AML/MDS M. Hodgkin Hirntumoren Osteosarkome Karzinome (Schilddrüse, Mamma) RBL (Moll) The cumulative incidence of SPT in hereditary patients was 3.7 and 17.7% at the ages of 10 and 35 years, respectively. Eleven studies were identified which met the inclusion criteria. Thirty-five different types of SPT (Ntotal = 243) were reported. Most of them were osteosarcomas (37.0%), followed by melanomas (7.4%), soft-tissue sarcomas (6.9%), brain tumors (4.5%), fibrosarcomas (3.3%), chondrosarcomas (3.3%), and sarcomas (3.3%). Less frequently reported were leukemias (2:4%), sebaceous cell carcinomas (1.6%), and non-Hodgkin lymphomas (1.6%). Pineoblastoma, which in fact is a trilateral retinoblastoma and not an SPT, was found in 2.4%. Despite the differences, all 11 studies showed a higher incidence of SPT compared to the general population. Only 4 studies were judged to be free from selection bias, reporting a cumulative incidence of SPT of 8.4% 18 years after diagnosis, 15.7% at the age of 20 years, 19% at the age of 35 years, and a relative risk of 15.4 for SPT, respectively.
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Sekundärmalignome Chemotherapie ( v.a. Leukämie)
Bestrahlung ( v.a. solide Tumoren) individuelle Prädisposition
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Zweitmalignome Wie hoch ist das Risiko?
GPOH insgesamt: 1,2% nach 10 Jahren 3,2% The overall standardised incidence ratio for a second malignancy was 12.5 (95% CI: ) which implies an absolute excess risk of per 10(5). nach ALL (n=5006) nach Sarkom (n=5176)
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Sekundärmalignome nach Sarkomtherapie Risiko nach Typ
Leukämien/Lymphome Solide Tumoren 4,7% 2,0% 1,8% 1,5% 0,6% 0,2% 45 (5-113) Monate Mediane Latenzzeit (13-177) Monate
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Sekundärmalignome sind nicht unheilbar
Beispiel: sekundäres Osteosarkom Überleben Bielack et al, JCO 1999
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Sekundärmalignome: Prävention
ALL: Risiko mit ZNS-RT ohne ALL-BFM-Studien, Löning et al, Blood 2000
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(Ehemals) krebskranke Kinder und Jugendliche Herzschäden
Chemotherapie Anthracyclin-Kardiomyopathie Mediastinalbestrahlung koronare Herzerkrankung konstriktive Pericarditis Klappeninsuffizienz/-stenose
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Anthracycline Anti-Tumor-Antibiotika aus Streptomyces peucetius
entdeckt vor ca. 40 Jahren hier
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Anthracyclin-Kardiomyopathie Klinik
dilatative Kardiomyopathie
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Anthracyclin-Kardiomyopathie Mechanismus
oxidative Schädigung durch Anthracyclin-Eisen- Komplexe Fiallo et al, J Med Chem 1999
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Anthracyclin-Kardiomyopathie Pathologie
Myofibrillenverlust Vakuolisierung Zelluntergang aus: Pawan et al., NEJM Toluidine-Blau x40
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Herzschaden durch Anthracycline Häufigkeit
<5%? 1/2? ~1/4? alle? 0% %
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Klinisch manifeste Anthracyclin-Kardiomyopathie Risikofaktoren
Kumulativdosis Spitzenspiegel Mediastinalbestrahlung junges Alter (?) weibliches Geschlecht (?) Zeit seit Therapie zusätzliche kardiale Belastung Steinherz et al (JAMA 1991) Nachbeobachtung & pathol. FS - < 10 Jahre 18% (26/145) - 10 Jahre: 38% (21/56) Lipshultz et al (N Engl J Med 1991) Nachbeobachtung & Nachlast Anstieg bei 24/34 seriell evaluierten Kindern (71%) späte Dekompensation möglich!
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isometrische Belastung - Schwangerschaft/Geburt - Krafttraining
Anthracyclin-Kardiomyopathie Dekompensation bei zusätzlicher kardialer Belastung isometrische Belastung - Schwangerschaft/Geburt - Krafttraining interkurrente Virusinfektion
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Kinder & Jugendliche EntwicklungsspezifischeSpätfolgen Wachstum
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EntwicklungsspezifischeSpätfolgen Wachstum
während Krebs/Krebstherapie Wachstum selten normal nach Therapieende oft Aufholwachstum & normale Körpergröße Langzeitbeeinträchtigung durch bestimmte Therapien möglich
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Lineares Wachstum Risikofaktor Nr. 1: Schädelbestrahlung
STH-Basalsekretion ab Gy (unfraktioniert ab ca. 9 Gy), bei 35 Gy 100% STH-Antwort auf Stimulation beeinträchtigt bei < Dosen frühere Pubertätsentwicklung ab 10 Gy , weibl. > männl.
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Minderwuchs nach Krebstherapie Renale Rachitis
IFOSFAMID prox. tubuläre Transportstörung renale tubuläre Azidose hypophosphatämische Rachitis Risikofaktoren - hohe IFO-Kumulativdosis - niedrige GFR (junges Alter, Nephrektomie, Radiatio, Cisplatin)
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Minderwuchs nach Krebstherapie Hypothyreose
fast immer primär Ursache: Bestrahlung der Schilddrüse Risiko: hohe Dosis junges Alter jodhaltige Kontrastmittel
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Minderwuchs nach Krebsbehandlung Therapie
rechtzeitig vor Epiphysenschluß Medikation = STH in ausreichender Dosis (0,2-0,35 mg/kg/Wo) Erfolg oft mäßig - zu später Beginn - verfrühter Epiphysenschluß - spinale Bestrahlung kurzer Rumpf
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Knochen/Gelenke Operationsfolgen am wachsenden Organismus
bis ca. 1975: Knochensarkom Amputation = Extremitätenverlust
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Knochen/Gelenke Operationsfolgen am wachsenden Organismus
heute: Knochensarkom oft Endoprothese = Extremitätenerhalt
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OP-Arten beim Osteosarkom COSS-Daten 1980-1998, 1702 Patienten
Resektion Umkehr- plastik Amputation Type of surgery by year of recruitment
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Extremitätenerhaltende Chirurgie Limitationen
Sicherheit - Tumor muß im Gesunden raus - schlechtes Therapieansprechen steigert Gefahr Rekonstruktion - erfordert (genügend) Gewebe Alter - jung viel Restwachstum
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Beste Therapie = Prävention Bestrahlungsindikation hinterfragen
Bestrahlungsfolgen am wachsenden Organismus Beispiel: Thorax/Wirbelsäule Indikation Feld Folge Hirntumor craniospinal kurzer Rumpf Wilms-Tumor Nierenlager Skoliose M. Hodgkin oberes - Brustentwicklung Mantelfeld - Thorax-/Halsdeformität Beste Therapie = Prävention Bestrahlungsindikation hinterfragen cave unilaterale Bestrahlung!
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Knochen/Gelenke Chemotherapie
MTX/Steroide Osteoporose aseptische Nekrosen Ifosfamid renale Rachitis (Fanconi-Syndrom)
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Osteonekrosen nach ALL
meist innerhalb v. 3 Jahren w > m Alter! 94% tragende Gelenke, 75% multifokal 84% chronische Beschwerden (Schmerz/Bewegungseinschränkung) Mattano et al (CCG): J Clin Oncol 2000 1409 Patienten, 111 Osteonekrosen
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Kinder & Jugendliche EntwicklungsspezifischeSpätfolgen Geistige Entwicklung?
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Chemotherapie macht (i.d.R.) nicht dumm
?: i.th./HD-MTX?
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Risiko für neurocognitive Entwicklung Schädelbestrahlung
hohe Strahlendosis junges Alter lange Nachbeobachtung perioperative Faktoren i.th. Chemotherapie weibliches Geschlecht
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Schädelbestrahlung: IQ
5 Jahre > 5 Jahre 24 Gy > 25 Gy
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Medulloblastom: IQ IQ > 90: nach 5 Jahren 20% nach 10 Jahren 10%
Hoppe-Hirsch et al., Childs Nerv Syst 1995 59 Kinder IQ > 90: nach 5 Jahren 20% nach 10 Jahren 10%
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Medulloblastom: IQ Walter et al. J Clin Oncol 1999
19 Kleinkinder (2,6 Jahre) Dosis: Neurocranium Gy / hintere SG Gy
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ZNS-Schaden nach Bestrahlung „subtilere“ Veränderungen
Kurzzeitgedächtnis Konzentrationsfähigkeit Kopfrechnen Räumliches Vorstellungsvermögen Motorische Koordination Veränderungen progressiv
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ZNS-Schaden nach Bestrahlung Morphologisches Korrelat
Histo: Schädigung der Oligodendroglia Schädigung der Endothelzellen Mikroangiopathie MR: - weiße Substanz: multifokale Hyperintensitäten - Cortex & Basalganglien: Kalzifikationen - quantitative Hirnvolumenverluste
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Morphologisches Korrelat
ZNS-Schaden nach Tumortherapie Morphologisches Korrelat Lakunen Fouladi et al, J Clin Oncol 2000
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Morphologisches Korrelat
ZNS-Schaden nach Tumortherapie Morphologisches Korrelat inadäquate Entwicklung der weißen Substanz quantitatives MR korreliert mit neurocognitiven Defiziten Mulhern et al., J Clin Oncol 1999
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Neurocognitive Entwicklung nach Krebstherapie Zusammenfassung
oft normale Entwicklung Hauptausnahme: Hirntumor Hauptrisiko: Schädelbestrahlung im jungen Alter
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Mäßige Defizite Z.n. ALL mit ZNS-Bestrahlung im jungen Alter
Krebs bei Kindern und Jugendlichen Schule/Beruf (Vergleich gegen Geschwister) Insgesamt i.d.R. gleich: Schulnoten, max. Bildungsniveau Beschäftigung (Ausnahme: Militär) Einkommen Mäßige Defizite Z.n. ALL mit ZNS-Bestrahlung im jungen Alter Erhebliche Defizite Z.n. Hirntumor
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Partnerschaft & Fortpflanzung
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Wird ein Partner gefunden?
Byrne JAMA 1989 2170 Überlebende & 3138 Geschwister Hochzeit (RR): alle m 0,87; w 0,86 Hirntumor m 0,48; w 0,73 Heiratsalter: Überlebende = Geschwister (Ausnahme: Hirntumor, später) Scheidungsrate: Überlebende = Geschwister (Ausnahme: m, Hirntumor <10a: RR 2,9)
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Fertilität: Männer & Frauen
Byrne J, Teratology 1999
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Fertilität: Männer präpubertäre Hoden bes. empfindlich
Spermatogenese extrem sensibel Leydig-Zell-Funktion oft erhalten
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Gonadotoxizität durch Chemotherapie
Hauptverantwortlich: Alkylantien Cyclophosphamid, Ifosfamid, Procarbazin Hauptrisikofaktor: Kumulativdosis m: > 7,5 g/m² Cyclophosphamid 90% steril
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Bestrahlung & Spermatogenese
Gy Azoospermie <0,1 keine 0,1-0,3 möglich, temporär 0, %, temporär für ca. 1->2 Jahre %, meist temporär %, meist irreversibel > %, fast immer irreversibel Ash P, Br J Radiol 1980
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Bestrahlung & Leydig-Funktion
Gy Testosteron <3 normal 3-4 path. Stimulation durch HCG 12 z.T. niedrig >24 niedrig, Substitution i.d.R. nötig Ash P, Br J Radiol 1980
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Fertilität: Frauen postpubertäre Ovarien bes. empfindlich
primäre Amenorrhoe eher selten vorzeitige Menopause häufig
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Ovarien Bestrahlung & Sterilität/Amenorrhoe
Gy Jahre >40 Jahre 0,6 keine keine 1,5 meist keine teilweise 2,5-5 ca. 60% 100% 5-8 ca. 70% 100% >8 100% % Ash P, Br J Radiol 1980
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Warum altersabhängige Schädigung?
Ovarien Warum altersabhängige Schädigung? Oocyten im menschlichen Ovar Alter Anzahl 5. Monat Geburt Pubertät
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Risiko vorzeitige Menopause
Byrne et al, Am J Obstet Gynecol 1992: 1067 x Krebs mit < 20 Jahren/1599 Kontrollen Menopauserisiko (RR) - Radiatio allein 3,7 - Alkylantien allein 9,2 - beides 27 Menopause mit 31 Jahren - Kontrollen 5% - Alkylantien + Radiatio 31,4%
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Schwangerschaft & Geburt
meist normaler Verlauf Risiko: abdominelle Bestrahlung Fehl- & Frühgeburten Dystrophie (SGA) Säuglingssterblichkeit Einzellfallbeschreibungen: Herzversagen wg. dilatativer Kardiomyopathie/konstriktiver Perikarditis
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Der Nachwuchs keine erhöhte Mißbildungsrate
keine therapiebedingt höhere Krebsrate mögl. Krebsrisiko bei familiären Syndromen
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Partnerschaft & Fortpflanzung Schlußfolgerungen
Krebstherapie nicht zwangsläufig gonadotoxisch Risiko: Alkylantientherapie Gonadenbestrahlung Ovar weniger empfindlich als Testis Nachwuchs durch Therapie der Eltern i.d.R. nicht geschädigt
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Zum Schluß Ein Fallbeispiel für eine besonders gut
gelungene Rehabilitation nach multimodaler Kebstherapie
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Erfolgreiche Rehabilitation Fallbeispiel
L.A., männl., Anfang 20, sehr guter AZ Frühjahr 1996: Schwellung und Schmerz Scrotum später Kopfschmerzen, Hämoptysen Diagnose Herbst 1996: - maligner testikulärer Keimzelltumor - Metastasen: Lunge (11), Gehirn (2), abd. Lymphknoten
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Erfolgreiche Rehabilitation Fallbeispiel
Behandlung: Orchidektomie Hirn-OP Polychemotherapie (VIP) Fazit: kontinuierliche komplette Remission ab 1998 wieder voll berufstätig Vater (1 Sohn, Zwillinge unterwegs) körperlich voll belastbar sportliche Betätigung möglich
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Leben nach Krebs im Kindes- und Jugendalter Schlußfolgerungen
Langzeitüberleben häufig oft normale Lebensgestaltung (schwere) Beeinträchtigungen möglich Z.n. Hirntumor oft multiple Probleme altersspezifische Spätfolgen erfordern kompetente Nachsorge
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