Fallpräsentation 1 Elena Schlapakow Universitätsklinik Bonn Symposium der DASNE; Wartburg / Eisenach 21.-23.11.2018

Fallpräsentation: ♀, * 1961 2 Anamnese Keine Vorerkrankungen. In 2016 über ca. ein viertel Jahr deutliche Überempfindlichkeit insbesondere für Küchengerüche begleitet von starker Übelkeit und Inappetenz. Nach spontanem Rückgang dieser Beschwerden schleichende Entwicklung von Schwankschwindel, Gangunsicherheit, Sprech- und Feinmotorikstörung. Bei Vorstellung 07/2018 kaum noch selbständig gehfähig. Seit ca. einem Jahr Harndrangsymptomatik. Seit ca. einem Jahr Asthma bronchiale. Familienanamnese Mutter 59-jährig an Magenblutung verstorben, Vater 65-jährig nach Schlaganfall verstorben. Tante mütterlicherseits mit dementiellem Syndrom. Keine Geschwister. 23-jährige gesunde Tochter. Sozialanamnese Pharmazeutisch-techn. Assistentin, zuletzt Bürotätigkeit (seit 03/18 krankgeschrieben).

3 Erstuntersuchung 07/2018 dezenter Kopftremor dezente zerebelläre Dysarthrie sakkadierte Blickfolge, beidseitiger horizontaler Blickrichtungsnystagmus Muskeleigenreflexe der OE und ASR seitengleich mittellebhaft, PSR bds. lebhaft mit verbreiterter Reflexzone. Keine Pyramidenbahnzeichen. Normotone Muskulatur, keine Paresen, keine Atrophien. Koordination: FNV rechtsbetont mit Intentionstremor, FFV bds. eumetrisch, Dysdiadochokinese bds., KHV rechtsbetont ataktisch Breitbasiges spastisch-ataktisches Gangbild, Gangproben nur mit Unterstützung möglich, Seiltänzergang nicht möglich Sensibilität und Pallästhesie unauffällig → zerebelläres Syndrom (SARA-Score: 14,5/40 Pkt.)

4 Befunde auswärtiger Voruntersuchungen 11/2017 – 03/2018: cMRT (11/2017): isolierte Kleinhirnvolumenminderung Liquor (03/2018): Pleozytose mit 10 Zellen/µl, OKB neg., kein Nachweis intrathekaler IgG-Synthese Antineuronale AK im Serum (anti-Yo, -Hu, -Ri, -Ma, -Tr, -CV2/CRMP5, -Amphiphysin) (03/2018): negativ Transglutaminase IgG und IgA im Serum (03/2018): negativ Treponema pallidum IgG und IgA im Serum (03/2018): negativ Borrelien-Serologie (IgG und IgM) (11/2017): negativ Folie Münchau

cMRT vom 10.11.2017 mit isolierter zerebellärer Atrophie

cMRT vom 10.11.2017 mit isolierter zerebellärer Atrophie

Untersuchung 07/2018 ambulant: Schellong-Test: Kein Hinweis auf orthostatische Regulationsstörung Labor (klinische Biochemie): keine auffälligen Befunde im Serum Antineuronale AK im Serum (ANNA3-,Amphiphysin-,CASPR2-,GABA-b-Rez.-,LGI1-, GAD- 65kDa, Glianukleäre-, AMPA-, NMDA-,Hu-(ANNA1),Ma-,PCA-2-,Ri-,Tr-,Yo-,CV2-PNMA2-,REC-,SOX1-, Titin-,Zic4-, DNER-AK) unauffällig

Untersuchung 07/2018 ambulant: Schellong-Test: Kein Hinweis auf orthostatische Regulationsstörung Labor (klinische Biochemie): keine auffälligen Befunde im Serum Antineuronale AK im Serum (ANNA3-,Amphiphysin-,CASPR2-,GABA-b-Rez.-,LGI1-, GAD- 65kDa, Glianukleäre-, AMPA-, NMDA-,Hu-(ANNA1),Ma-,PCA-2-,Ri-,Tr-,Yo-,CV2-PNMA2-,REC-,SOX1-, Titin-,Zic4-, DNER-AK) unauffällig Bestimmung antineuronaler Antikörper im Serum auf Forschungsbasis: Anti Neurale Antigene IgG IFT positiv BIOCHIP-Mosaiken mit Hirngewebe und rekombinanten Zellen. Glatte Fluoreszenz des Hippocampus sowie feingranuläre Fluoreszenz der Molekularschicht auf Kleinhirn Ratte mit Betonung der Purkinjezellen +++1:320. PCA-2-ähnliche Fluoreszenz der Purkinjezellen auf Kleinhirn Affe +++1:320. Vermutlich hervorgerufen durch Sez6l2. Anti-Sez6l2 (rekombinante Zellen) IgG IFT +++ 1:1000 (NW < 1:10)

Bisher zwei bekannte Fälle mit anti-Sez6l2-AK vermitteltem zerebellärem Syndrom Yaguchi et al. 2014 DASNE 2017

1010 Folgeuntersuchung 08/2018 stationär: cMRT: Zerebelläre Atrophie, keine relevante Progredienz im Vergleich zu 11/2017 Labor: u.a. TG-, TPO- und TSH-AK, Holo-Transcobalamin unauffällig TPPA und B.burgdorferi IgG und IgM in Serum u. Liquor negativ Liquor cerebrospinalis: Leukozyten 13/µl (↑), Glucose, Laktat, Protein im Referenzber. Anti-Hu-,-Ri-,-Yo-,-Tr-,-Ma-,-CV2-,-Amphiphysin-,-GAD65-, -NMDA-Rezeptor-AK im Liquor negativ.   Bestimmung antineuronaler Antikörper im Serum und Liquor auf Forschungsbasis: Anti Neurale Antigene IgG IFT positiv BIOCHIP-Mosaiken mit Hirngewebe und rekombinanten Zellen. Glatte Fluoreszenz des Hippocampus sowie feingranuläre Fluoreszenz der Körnerschicht und des Purkinjezellzytoplasmas auf Kleinhirn Ratte und Affe: IgG IFT im Liquor ++ 1:10 IgG IFT im Serum ++ 1:100 Vermutlich hervorgerufen durch Sez6l2. Anti-Sez6l2 (rekombinante Zellen) IgG IFT im Liquor +++ 1:100, im Serum +++ 1:1000

Keine intrathekale IgG-Synthese. Neurodegenerationsmarker im Liquor Marker Ist-Wert Referenzwert ß-Amyloid 1-42 564 pg/ml↓ min. >600 Gesamt-Tau 600 pg/ml↑ 0 - 350 Phospho-Tau 46 pg/ml 0 - 60 Neurofilament light 7879 pg/ml↑ max. <830 Biomarker einer primär auto-antikörpervermittelten neuroaxonalen Degeneration oder einer primär neurodegenerativen Erkrankung? https://www.labor-enders.de/336.98.html

(verbales Kurzzeitgedächtnis, verbale Lernleistung, Klinisch-neulogische Verlaufs- Untersuchung (08 u. 09/2018): + fragliche Blickheberschwäche + allseits gesteigerte MER + leichte Paraspastik + leichte Atrophie der Schien- bein- u. Thenarmuskulatur bds. SARA-Score: 17,5/40 Pkt. Psychischer Befund: Gang- u. Standproben deutlich ängstlich überlagert mit vereinzelt Affektdurchbrüchen. Neuropsychologische Testung Beeinträchtigung in den Bereichen → des Gedächtnisses (verbales Kurzzeitgedächtnis, verbale Lernleistung, visuelle und verbale Abrufleistung, verbale Wiedererkennensleistung) → der Praxie (Gliedmaßenapraxie, Pantomime des Objektgebrauchs und Auffälligkeiten bei der bukkofazialen Imitation) → der Exekutivfunktionen (visuell-verbale Interferenzunterdrückung, semantische Wortflüssigkeit, Fähigkeit zum logischen Schlussfolgern, verbales Arbeitsgedächtnis) → der sprachlichen Fähigkeiten (phonematische Wortflüssigkeit) Eigen- und fremdanamnestisch (Ehemann): Stimmungslabilität (NEU: Einnahme von Citalopram 10mg)

Tumorsuche bei in Betracht zu ziehender Paraneoplasie CT-Thorax-Abdomen, Röntgen-Thorax, Sonographie-Abdomen (08/2018): Kein Nachweis malignitätsverdächtiger Läsionen. Ergänzend gynäkologische Untersuchung und Gastro-/Koloskopie empfohlen. Bei V.a. auto-antikörpervermittelte (Anti-Sez6l2-AK) zerebelläre Degeneration Probatorische Kortisonstoßtherapie (je 1000mg Methylprednisolon an 3 Tagen): Nach 4-wöchiger Verlaufskontrolle anamnestisch und klinisch stabiler Befund. →erneute Kortisonstoßtherapie bei Verschlechterung →Kontrolle der Neurodegene- rationsmaker im Liquor → bei mangelndem Ansprechen auf Kortison Off-Label- Therapie mit Rituximab. Bei diffentialdiagnostisch möglicher primär neurodegenerativer Erkrankung Molekulargenetische Untersuchung eingeleitet (Befunde noch ausstehend): Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen und Whole-Exome-Sequencing (Ataxiegene, TDP-43-, FUS-/TLS-, C9orf72-Gene).

Wegweisende Befunde + noch offene Fragen 1414 Wegweisende Befunde + noch offene Fragen Klinischer Verlauf: rasch progredientes zerebelläres Syndrom, Affektlabilität, kognitive Defizite cMRT (Erst- und Verlaufsuntersuchung): isolierte zerebelläre Atrophie → Nachweis von hochtitrigen Anti-Sez6l2-AK (im Serum und Liquor) → erhöhte Neurodegenerationsmarker im Liquor Auto-antikörpervermittelte zerebelläre Degeneration Primär neurodegenerative Erkrankung + Auto-antikörper-vermittelte zerebelläre Degeneration Folie Münchau Primär neurodegenerative Erkrankung + inzidenteller Nachweis v. Sez6l2-AK