Amyotrophe Lateralsklerose

Degeneration von 1. und 2. Motoneuronen, sowie peripheren Nerven Krankheitsbild Degeneration von 1. und 2. Motoneuronen, sowie peripheren Nerven irreversible Muskellähmungen, Tod nach 3-5 Jahren durch respiratorisches Versagen sporadisches (90-95%) und familiäres Auftreten, meist im Erwachsenenalter

Ursachen-Forschung Tiermodelle: transgene mSOD1- oder FALS-Mäuse mit verschiedenen humanen ALS-assoziierten Mutationen

Neurofilamente 3 Intermediärfilamente: NF-L (68 kDa), NF-M (160 kDa), NF-H (212 kDa)

Früher pathologischer Hinweis auf ALS: Neurofilament-Akkumulationen und axonale Schwellungen Modellstudien zeigten Überexpression von NF-H oder NF-L Folge: Akkumulationen in spinalen Motoneuronen und Muskelatrophie

ALS-Rückenmark: "spheroids" - axonale Schwellungen des zweiten Motoneurons; Immunhistochemie mit Neurofilament (braun)

ALS-Rückenmark-Vorderhorn: einzelne verbliebene atrophe Motoneurone

Neurofilament-Akkumulation Ursachen Folgen veränderte Stöchiometrie der IF, deren Mutation oder Synthesedisregulation defekter Transport, Proteolyse anomale Phosphorylierung andere Proteinmodifikationen (z.B. BPAG1-Knockouts) verhindert axonalen Transport: Mangel an cytoskelettalen Elementen, Mitochondrien, smooth ER (physisch oder durch Störung der Funktion anderer Zellkomponenten)  Metabolismusstörungen und Zelltod Neurofilament-Akkumulation

SOD1-Theorie In familiärer ALS (zu 15-20%): verschiedene Mutationen im Superoxid-Dismutase-Gen schützt normalerweise vor freien Radikalen Gain-of-function-Theorie ersetzte jedoch loss-of-function, da Mutationen das Protein toxisch machen und Knockouts keine Krankheit entwickelten

Apoptose Überexpression von blc-2 verzögerte die Aktivität von Kaspase 1 und 3, die sonst die Apoptose-Kaskade einleiten Folge: Lebensdauerverlängerung

Oxidativer Schaden Verschiebung des Gleichgewichts zugunsten freier Radikale gelockerte SOD1-Struktur exponiert zentrales Kupfer, fördert oxidative Prozesse und Proteolyse Folge: Radikale aus Substratreaktionen schädigen Mitochondrien (initiiert die Apoptose)

Glutamat-Exzitotoxizität erhöhte Glutamatkonzentration, die Neuronen überstimuliert, weil die Abtransportenzyme (EAAT2) teils falsch translatiert wurden Folge: Degeneration

Diagnose Symptomkonstellation: Muskelschwäche, -schwund (Hand) und –zuckungen (Zunge) erhöhter Tonus, gesteigerte Reflexe, Lähmungen keine psych. oder Empfindungsstörungen Muskelbiopsien, CT, MRT und EMG als Nachweis Therapie: nur neuroprotektiv (verlangsamend) und symptomlindernd; Glutamat-Antagonisten (Riluzol), Physiotherapie

Muskelzuckungen (Faszikulationen) an der Zunge Muskelatrophie an der Hand eines ALS-Patienten

Stephen W. Hawking

Literatur Review: Neurofilaments & motor neuron disease, Julien, J.-P., trends in CELL BIOLOGY, Vol. 7, June 1997 Review: Cytoskeletal mechanism of neuronal degeneration, Brandt, R., Springer-Verlag, 2001 Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie; 3. überarb. Aufl. 2005, ISBN3-13-132413-9; Georg Thieme Verlag Stuttgart Journal für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie, Almer, G.: ALS-Überlegungen zu Ursprung und Pathophysiologie der Erkrankung, 4. Aufl. 2003, Verlag für Medizin und Wirtschaft http://www.wikipedia.org http://www.mndassociation.org http://www.onmeda.de