Parkinson Disease Vera Reichel, Gabriel Peinkofer.

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1 Parkinson Disease Vera Reichel, Gabriel Peinkofer

2 Morbus Parkinson Entdecker:James Parkinson (1755-1824)
Neurodegenerative Erkrankung ~ Neuerkrankungen >50. Lebensjahr

3 Symptome Akinese Rigor Tremor Lewy-Körper
Veränderung in Mimik und Sprache Haltungsinstabilitäten Psychische Symptome Foto: Dt. Parkinson Vereinigung

4 Entstehung Verminderte Dopamin konzentration im Striatum
Degeneration von Nervenzellen in der Substantia nigra Verminderte Dopamin konzentration im Striatum Ungleich-gewicht mit anderen Überträger-stoffen

5 Biogene Amine Physiologisch aktive Amine stammen von Aminosäuren ab
fungieren als Hormone oder Neurotransmitter Adrenalin Noradrenalin Dopamin Serotonin - Aminobuttersäure Histamin

6 Catecholamine

7 Biosynthese

8 Funktion

9 Ursachen

10 Bekannte Ursachen symptomatischer Parkinsonsyndrome
Shy-Drager-Syndrom Medikamentöses Parkinson Syndrom CO- oder Mangan Vergiftungen Kopf-/Hirnverletzungen, z.B. bei Boxern Tumore Durch Viren hervorgerufene Meningitis

11 Parkinson-Varianten sporadisch (> 90 % der Fälle) familiär
Mögl. Ursachen: Umweltgifte (Herbizide, Insektizide) [evntl. bei genetischer Prädisposition] familiär Beteiligte Proteine: a-Synuclein Parkin Ubiquitin-Hydrolase (UCHL1) ...

12 Sporadische PD … Umweltgifte inhibieren Mitochondrien-Komplex 1 (MC1)
Atmungskette unterbrochen  Freie Radikale  Oxidativer Stress Essential Cell Biology

13 a-Synuclein 140 Aminosäuren Masse: 14 kDa
reichlich vorhanden in Synapsen zytosolisch bindet an Membranen

14 a-Synuclein Drei Teile: N-terminale Region NAC-Region:
Sehr hydrophob notwendig für Aggregation C-terminale Region: Sehr sauer

15 Bekannte Mutationen im a-Synuclein Gen
PARK1: a-Synuclein Ala53Thr (Polymeropoulos et al, 1997) Ala30Pro (Krüger et al, 1998) Glu46Lys (Zarranz et al, 2004)

16 Folie übernommen von A. Giese

17 Wieso schaden aS-Aggregate?
aS-Oligomere  Löcher in Vesikeln  freies Dopamin  oxidativer Stress Mögl. Funktion von Lewy-Körpern: Schutz vor Protofibrillen

18 Folie übernommen von T. Langer

19 Familiäre PD PARK2: Parkin (E3 Ubiquitin Ligase)
Abbau von beschädigten Proteinen PARK5: UCHL1 (Ubiquitin C-terminale Hydrolase 1) Recycling von Ubiquitin (Ub) Ub-Markierung Proteinabbau Ub-Recycling

20 Möglichkeiten der Therapie
L-DOPA (Levodopamin) Dopamin-Precursor überquert die Blut-Hirn-Schranke Dopaminangonisten: Ropinirol Hemmung der a-Synuclein-Aggregation Viel Bewegung! Tiefe Hirnstimulation Zukunft: Implantation von gentechnisch manipulierten dopaminbildenden Zellen

21 Therapie Problem: Keine Heilung, nur Linderung der Symptome: zerstörte Verbindungen zwischen Gehirnzellen werden nicht wieder hergestellt. Lösung: Mann muss die molekularen Mechanismen in Parkinson vollständig kennen um eine Behandlung zu finden.

22 Die Zukunft ist heute Ärzte Zeitung, : Erfolg mit adulten Stammzellen bei Parkinson-Patienten LOS ANGELES (mut). Ärzte in den USA berichten erstmals über eine erfolgreiche Therapie mit körpereigenen Nervenstammzellen bei einem schwer erkrankten Parkinson-Patienten. Ein Jahr nach dem Eingriff haben sich Rigor, Bradykinesie und Tremor deutlich gebessert.

23 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

24 Molekulare Mechanismen in PD
Lotharius et al. 2002

25 Genorte bekannter Mutationen
Lokus Erb-gang Genort Gen Lewy-Körperchen PARK1 AD 4q21 -Synuklein Ja PARK2 AR 6q Parkin Nein/ eine Ausnahme PARK3 2p13 Unbekannt PARK5 4p14 UCH-L1 PARK6 1p35-36 PARK7 1p36 DJ-1 PARK8 12p11.2-q13.-1 PARK9