Die Huntingtonsche Krankheit

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1 Die Huntingtonsche Krankheit
Benjamin Roenneke

2 Struktur Definition der Huntingtonschen Krankheit Symptome
CAG Repeat Proteine Huntingtin (Aufbau, Funktionen, Fehlfunktionen) Therapie

3 Definition der Huntingtonschen Krankheit (Chorea Huntigton)
Benannt nach Dr. George Sumner Huntington Vererbliche Nervenkrank-heit Name Chorea (griech. = Tanz) → unkontrollierte Bewegungen, torkelnder Gang, Grimassen (

4 Definition der Huntingtonschen Krankheit (Chorea Huntigton)
Früher als „Erblicher Veitstanz“ bezeichnet Häufigkeit 5 – 10 Erkrankte auf Menschen Ursache: Veränderung des Huntingtin Gens (kurzer Arm des 4. Chromosoms) N-Term Huntingtin Proteins: mehr Glutamin als normal (Poly Q)

5 Symptome (physisch) Erste Symptome ab dem 35. bis 60. Lebensjahr
Bewegungsunruhe von Extremitäten Steigerung: starke willkürliche Bewegungen der Muskeln → „Choreatische Hyperkinesen“ Schneiden von Grimassen, Schleudern von Armen und Beinen Schlucken und Sprechen fällt zunehmend schwer Tod nach ca. 15 Jahren

6 Symptome (psychisch) Abnahme der intellektuellen Fähigkeiten
schon im Frühstadium Unbedachtes, impulsives Verhalten Fehlende Kontrolle über die Gesichtsmuskulatur soziale Probleme Depressionen Die Beschwerden gipfeln in einer Demenz

7 Vererbung von Chorea Huntington
Autosomal dominant Bei einem Kranken Elternteil 50% der Nachkommen betroffen Männer u. Frauen gleich betroffen Selten Neumutation

8 Auswirkungen auf das Gehirn
Verändertes Huntingtin: irreversibler und selektiver Neuronenverlust mit starker Akzentuierung im Striatum Das Striatum verkümmert durch Absterben der Neuronalen Zellen

9 CAG - Repeat Proteine Gesunde Menschen: 9-33 CAG Repeats im Huntingtin Gen Betroffene CAG Repeats Poly Q führt zu Konformationsänderungen Auswirkungen: Verlust der eigentlichen Funktion (nicht immer) ABER: oft neue, fatale Funktionen

10 CAG - Repeat Proteine (Langer 2007) Huntingtin mit Poly Q: Unterdrückung der Transkription bestimmter Gene durch Inhibierung von Trankriptionsfaktoren Gain of function

11 CAG - Repeat Proteine Bildung von Proteinaggregaten z. B. bei Poly-Q Huntingtin (Zellkern und Cytoplasma) Kein Abbau durch Ubiquitin - Proteasom - System Diskussion: Aggregate als Schutz vor Toxizität; oder sind sie selbst toxisch?

12 Huntingtin 3.144 AS (350kDa) Im Menschen ubiquitär exprimiert
Im ZNS mit größter Abundanz Kern, ER, Golgi, Cytoplasma, Synapsen Sequenzmotive mit unbekannter Funktion (Cattaneo et. al 2005)

13 Huntingtin in der Entwicklung
Fehlt Huntingtin → Tod von Mäusen nach 8 Tagen Entwicklung verläuft auch mit mutiertem htt normal Huntingtin an Neurogenese beteiligt Fehlt htt so degenerieren die Zellen in Cortex, Striatum und Thalamus Nach Entwicklung: u. a. beteiligt an Transkription, axonal- und Vesikeltransport (Cattaneo et. al 2005)

14 Huntingtin als Schutz vor Apoptose
Huntingtin verhindert die Apoptose Neuronaler Zellen Proteine, die an der Apoptose beteiligt sind werden gebunden Beispiel: Verhindern der Bildung eines komplexes aus HIPI und HIP1, der die Apoptose einleiten kann

15 Kontrolle von BDNF BDNF: brain derived neurotrophic factor
Wichtig für das Überleben von Neuronalen Zellen im Striatum und für die Aktivität von cortico striatialen Synapsen Maus: BDNF Gen mit 4 variablen Exons + ein stetig eingesetztes Exon Variable Exons wohl für die Lokalisation des Proteins zuständig Huntingtin fördert die Transkription von BDNF

16 Kontrolle von BDNF Transkription in cortikalen Neuronen
Transport von BDNF zum Wirkungsort (hier Striatum) (Cattaneo et. al 2005)

17 Kontrolle von BDNF Huntingtin bindet REST
Keine Bildung eines Repressor T-Faktor Komplex Mutiertes Huntingtin kann kein REST binden (Cattaneo et. al 2005)

18 Huntingtin im vesikulären Transport
Huntingtin (grün) interagiert mit dem HAP1 Indirekte Regulation der Bildung eines p150-HAP1-Dynein Komplexes Mutiertes Huntingtin bildet fehlerhafte Komplexe (Cattaneo et. al 2005)

19 Huntingtin an Synapsen
Interaktion mit vielen Proteinen aus Cytoskellet und synaptischen Vesikeln (Endo-, Exocytose an Synapsen) Beispiel: PSD 95 (postsynaptic density protein) Bindet NMDA Mutiertes Huntingtin: bindet kein PSD 95 (mehr Aktivität der NMDA Rezeptoren)

20 Auswirkungen von mutiertem Huntingtin
Bildung von Proteinaggregaten Transkriptionsinhibition (z.B. BDNF) Ausfall von Transportwegen Schutzfunktion vor Apoptose geht verloren (Zerstörung von Striatum, Cortex) An Synapsen: Überaktivierung, erhöhte Sensitivität, Exzitoxizität

21 Bisherige Therapie Anwendung von Beruhigungsmitteln (fördern jedoch häufig Depressionen) Antidepressiva (können wiederum die Chorea fördern) Neuroleptika gegen aggressives Verhalten (können aber spastische Anfälle hervorrufen)

22 Neue Therapieansätze Nervenzelltransplantation (Ethik Diskussion, Zellen aus abgetriebenen Feten) Züchtung Neuronaler Stammzellen BDNF zum Gehirn Problem: Oral aufgenommen → wird BDNF verdaut; Injektion durch Blut-Gehirnschranke unmöglich

23 Neue Therapieansätze Einsatz von Semipermeablen Kapseln, die Zellen enthalten, die Wachstumsfaktoren (z. B: CNTF) produzieren Suche nach einem alternativen Stoff, der die Aufgaben von Huntingtin übernimmt (z.B. BDNF Produktion)

24 Zusammenfassung Autosomal dominante Nervenkrankheit
Ausgelöst durch erhöhte CAG Repeats Psychische und physische Symptome Degeneration der Neuronen in Cortex und Striatum CAG Repeat Proteine verlieren oft ihre eigene Funktion und erhalten neue (Gain of function) Huntingtin besitzt viele Funktionen Transkriptionskontrolle, Schutz vor Apoptose, Vesikeltransport, Regulation der Aktivität an Synapsen Therapie: bisher nur zur Linderung der Symptome Neue Methoden in der Entwicklung

25 Literatur J. F. Gusella, M. E. MacDonald: Huntingtin: a single bait hooks many species, Current Opinion in Neurobiology 1998, 8, 425 G. P. Bates: Huntington´s disease: Exploiting expression, Nature 2001, 413, 691 E. Cattaneo, D. Rigamonti, C. Zuccato: Das Rätsel der Chorea Huntington, Spektrum der Wissenschaft 2004, 1, 60 E. Cattaneo, C. Zuccato, M. Tartari: Normal Huntington function: an alternative approach to Huntington`s disease, Nature reviews 2005, 6, 919 P. Ferrigno, P. A. Silver: Polyglutamin Expansions: Proteolysis, Chaperones, and the danger of Promiscuity, Neuron 2000, 26, 9 E. R. Kandel, J. H. Schwartz, T. M. Jessell, Principles of Neural Science, 4. Edition, McGraw-Hill Companies 2000 Deutsche Huntington Hilfe e.V.: Vorlesung Prof. Dr. Langer im WS 2007/2008 im Institut für Genetik (Köln)