Immunonkologische Therapiestrategien beim Mammkarzinom Assoc.-Prof. PD Dr. Rupert Bartsch Vice President Medicine & Research

Hallmarks of Cancer 1,2 Die klassischen Grundeigenschaften von Tumorerkrankungen Neue Erkenntnisse zu den Grundeigenschaften 1 Hanahan D and Weinberg RA. Cell 2000;100:57-70. 2 Hanahan D and Weinberg RA. Cell 2011;144:646-674.

Immuntherapie in der Onkologie William B. Coley als Vater der Immuntherapie 1,2 Kein modernes Therapiekonzept! 1891: Pat. mit rezidivierten inoperablem Sarkom, Injektionen von Erysipelas, Ansprechen nach 1 Monat, OS 8 Jahre 2 Einsatz von Bakterien in der Therapie von Sarkomen geht auf einen Fallbericht aus dem Jahre 1885 zurück: Infektion einer OP Wunde im Gesicht mit Streptococcus pyogenes führ zu einer Remission eines inoperablen Rundzellsarkoms im Gesicht. Remissionsdauer zumindest 7 Jahre 3 1 Levine DB. HSS J 2008;4:1-9. 3 Levine DB. HSS J 2005;1:3-8. 2 Burdick CG. Ann Surg 1937;105:152-155. 4 Levine DB. HSS J 2006;2:1-6.

Immuntherapie in der Onkologie Analogie zur BCG-Installation? 1 The New York Timer, July 29th, 1908. Avaiable at http://query.nytimes.com/mem/archive-free/pdf?res=9805E4DC123EE233A2575AC2A9619C946997D6CF Last acsessed March 9th 2017

HER2: Eine einzigartige Erfolgsgeschichte HER2 als negativer prognostischer Marker 1986 erstmals beschrieben 1 Phase III Studie, 469 Pat., MBC, HER2-pos., first-line AC o. P +/- Trastuzumab PFS: 7,4 versus 4,6 Monate; p<0,001 OS: 25.1 versus 20,3 Monate; p=0,046 2 Phase II Studie, 186 Pat., MBC, first-line Docetaxel +/- Trastuzumab PFS: 11,7 versus 6,1 Monate; p=0,0001 OS: 31,2 versus 22,7 Monate; p=0,0325 3 1 Slamon D et al. Science 1987;235:177-182. 2 Slamon D et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. 3 Marty M et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.

HER2: Eine einzigartige Erfolgsgeschichte Phase III Studie, 808 Pat., MBC, HER2-pos., first-line, D + trastuzumab +/- pertuzumab PFS: 18,5 vs. 12,4 Monate (HR 0.62; 95% CI 0,51-0,75; p<0.001) OS 37,6 Monate vs. nicht erreicht HR=0,66; 95% CI 0,52−0,84; p=0,0008 50 Monate medianes Follow-Up: D+TP 56,5 vs. D+T 40,8 Monate HR 0,68; 95% CI 0,56–0,84; p=0,0002 1 Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109-119. 2 Swain SM et al. Lancet Oncol 2013;14:461-471. 3 Swain S et al. N Engl J Med 2015;372:724-734

Neoadjuvante Immuntherapie 1,2 Duale HER2-Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab im neoadjuvanten Setting NEOSPHERE: Randomisierte Phase II, Chemo-Backbone Docetaxel x4 pCR: D+T: 29% (95% CI 20,6-38,5) (Brust) D+P: 24% (95% CI 15,8-33,7) D+T+P: 45,8% (95% CI 36,1-55,7) T+P: 16,8% (95% CI 10,3-25,3) 1 Gianni L et al. Lancet Oncol 2012;13:25-32. 2 Gianni L et al. Lancet Oncol 2016;17:791-800.

Zyklus des Immunresponses bei Tumoren 1 Überlegung zur Rolle der T-Lymphozyten nach unspezifischer Immuntherapie und Antikörpern Schritt 1-3 Im Rahmen der Onkogenese entstehen Neoantigene, die von dendritischen Zellen (DC) erfasst werden, DC präsentieren diese Ag den T-Lymphozyten, es resultiert eine Aktivierung zytotoxischer T-Zellen Schritt 4-5 Aktivierte T-Zellen infiltrieren das Tumormicroenvironment Schritt 6-7 Aktivierte T-Zellen erkennen und destruieren Tumorzellen, weiteres Ag wird freigesetzt 1 Avaiable at http://www.researchcancerimmunotherapy.com/overview/cancer-immunity-cycle. Last acsessed March 10th 2017.

Zentrale Rolle der T-Lymphozyten 1 Multipe Rezeptoren greifen in die Regulation der T-Zell Aktivierung bzw. deren Hemmung ein 1 Mellmann I et al. Nature 2011;480:480-489. 2 Pardoll DM et al. Nat Rev Cancer 2012;12:252-564.

T-Zell Aktivierung 1 Wechselspiel von T-Zell Aktivierung und Hemmung – Komplexe Interaktion zwischen Co-Aktivatoren und Co-Repressoren CTLA4 – reguliert die Amplitude der frühen Aktivierung von naiven und memory T-Zellen nach TCR Bindung CTLA4-defiziente Mäuse zeigen dramatische lymphoproliferative Erkrankungen und AI-Erkrankungen 1 Zitvogel L and Kroemer G. Oncoimmunology 2012;1:1223-1225.

CTLA4-Hemmung beim Melanom 1 Prospektiv randomisierte Phase III Studie Ipilimumab (vollhumaner Ak gegen CTLA-4) +/- gp100 versus gp100 676 vorbehandelte Patienten, Melanom Stadium III (inoperabel) und Stadium IV Grad 3/4 Toxizität Ipilumumab ~15% (v.a. autoimmunologische Phänomene) 1 Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.

CTLA4-Hemmung beim Melanom 1 Therapieffekt und Toxizität 1 Pardoll DM et al. Nat Rev Cancer 2012;12:252-564.

T-Zell Aktivierung 1 PD-1/PD-L1 Interaktion hemmt Proliferation, Überleben und Effektorfunktion (Zytotoxizität, Zytokin-release) von T-Lymphozyten PD-1/PD-L1 Interaktion induziert Apoptose von Tumor-spezifischen T-Zellen und die Differenzierung von CD4+ Zellen in Foxp3+ regulatorische T-Zellen PD-1 Defizienz resultiert in deutlich verminderten Autoimmunreaktionen im Vergeich zu CTLA-4 Defizienz 1 Zitvogel L and Kroemer G. Oncoimmunology 2012;1:1223-1225.

PD-1 Hemmung beim Melanom Prospektiv randomisierte Phase III Studie Nivolumab (vollhumaner IgG4 Ak gegen Programmed Death 1; PD-1) versus Dacarbazin 418 unbehandelte Patienten, Melanom Stadium IV, BRAFwt Ein Jahres OS 72,9% versus 42,1% HR 0,42; 99,79% CI 0,25-0,73; p<0,001 Medianes PFS 5,1 versus 2,2 Monate RR 40% versus 13,9% Grad 3/4 Toxizität 11,7% Nivo, 17,6% Dacarbazin 1 Robert C et al. N Engl J Med 2015;372:320-330.

Verzögerte Entwicklung bei Brustkrebs Größter unmet medical need bei TNBC PD-L1 Expression bei 20-59% der TNBC 1 Keynote-012: Phase 1b Studie, Pembrolizumab bei unterschiedlichen fortgeschrittenen PD-L1 pos. (≥1%) Tumoren (MK-3475, IgG4 anti-PD-1 Antikörper) 2 BC Kohorte 32 Pat., TNBC, 46,9% >3 Therapielinien für MBC ORR: 18,5% (95% CI 6,3-38,1) Mediane Dauer des Ansprechens nicht erreicht (15,0- ≥47,3 Wo) 1 Mittendorf EA et al. Cancer Immunol Res 2014;2:361-370. 2 Nanda R et al. J Clin Oncol 2016;34:2460-2467.

Keynote-028 1 Phase 1b Studie, Pembrolizumab bei unterschiedlichen fortgeschrittenen PD-L1 pos. Tumoren BC Kohorte 25 Pat., luminale Erkrankung 2 44% ≥5 vorherige Therapielinien für MBC n (%) 95% CI ORR 3 (12.0) 2.5-31.2 CR 0 (0.0) 0.0-13.7 PR SD 4 (16.0) 4.5-36.1 CBR 5 (20.0) 6.8-40.7 PD 15 (60.0) 38.7-78.9 No assessment 1 Frenel JS et al. J Clin Oncol 2017;[Epub ahead of print]. 2 Rugo HS et al. S5-07. Presented at the 2015 SABCS, December 2015, San Antonio, Texas, USA

Immunmodulation durch Chemotherapie 1 1 Bracci L et al. Cell Death Differ 2014;21:15-25.

Kombination von Taxanen und Immuntherapie? 1 Exposition von OC Zelllinien zu Chemotherapie führt über NF-ϰB zu einer Aufregulation von MHC Klasse I und PD-L1 Mausmodell: Unter Paclitaxel gesteigerte CD8+ T-Zell-Infiltration im Tumor und gesteigerter PD-L1 Expression 1 Peng J et al. Cancer Res 2015;75:5034-5045.C

Nab-Paclitaxel plus Atezolizumab 1,2 Phase Ib, TNBC – Rationale: Vermeidung von Corticosteroiden IMpassion: Phase III, first-line 1 Adams S et at. SABCS 2015;P2-11-06. 2 Adams S et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 1009).

Pembrolizumab plus Eribulin Phase Ib/II Studie, einarmig, 95 Pat. geplant, TNBC, bis zu zwei vorherige Chemotherapielinien für MBC (NCT02513472) Pembro 200 mg/m² d1, q21d Interim-safety Analyse: 30 Pat., RR 33,4%, no DLTs, keine überlappende Tox 1 Auswertung bei 106 Pat., zwei Strata (first-line und bis zu zwei vorherige Th.) Aktivität unabhängig von PD-L1 Status 1 Tolaney S et al. P5-15-02; SABCS 2016. 2 Tolaaney SM et al. PD6-13; SABCS 2017.

I-SPY 2 1 Keine Studie sondern eine generische Studienplattform Basierend auf einem singulären Grundgerüst soll reine rasche Evaluierung neuer Substanzen im neoadjuvanten Setting möglich sein Backbone: P weekly > AC x4 Keine fixe statistische Hypothese – statt dessen adaptive Randomisierung basierend auf eingehenden Ergebnissen in definierten Subgruppen mit maximal 120 Patienten in jedem der experimentellen Arme Ein experimentelles Regime gilt als erfolgreich (Graduation) wenn eine 85%ige Wahrscheinlichkeit für ein positives Outcome in einer simulierten konventionellen Phase III Studie besteht 1 Rugo H et al. N Engl J Med 2016;375:23-34.

I-SPY 2 1 Pembrolizumab (PD-1 Inhibitor) zu neoadjuvanter Standardtherapie bei TNBC und high-risk lum. Tumoren (HR-positiv, Mammaprint high-risk) Regime: Pembrolizumab 200 mg/m² x4 zu Pacli weekly vor AC Medianes Alter 50 a, 40% N+ Geschätze pCR Raten: TNBC 20 vs. 60%; HR+ 13% vs. 34% 1 Nanda R et al. Abst. #506; presented at the 2017 ASCO Annual Meeting, June 2017, Chicago, USA.

I-SPY 2 1 Mäßiger Anstieg der Gesamttoxizität und der Immun-related Toxizität 1 Nanda R et al. Abst. #506; presented at the 2017 ASCO Annual Meeting, June 2017, Chicago, USA.

Keynote-173 Keynote-173: Phase Ib Studie, Evaluierung Pembrolizumab plus Standardchemotherapie (neoadjuvant) bei TNBC Zwei Kohorten: Kohorte A: Pembro 200 mg/m² single-dose, dann Pembro q3w plus nab-Paclitaxel 125 mg/m² weekly x12 -> 4x AC q3w; Kohorte B: plus Carbo DLT Myelosupression: 3 Pat. in Arm A, 4 in Arm B, kein Zusammenhang mit Pembrolizumab Grad 3-4 AEs: 8 Pat. in Arm A und 10 Pat. in Arm B Therapieabbruch: 1 Pat. in Arm A und 2 Pat. in Arm B yT0/Tis ypN0 pCR: 60% (90% CI 30-85) in (A) und 90% (90% CI 61-100) in (B) 1 Schmid P et al. Abst. #556; presented at the 2017 ASCO Annual Meeting, June 2017, Chicago, USA.

TNBC Subtypen 1 7 Subgruppen 1,2 unstable (UNC), basal-like 1 (BL1), basal-like 2 (BCL1), mesenchymal-like (M), mesenchymal stem–like (MSL), immunomodulatory (IM), luminal AR (LAR) Andere Definition: 4 Subtypen: luminal androgen receptor (AR; LAR), mesenchymal (MES), basal-like immunosuppressed (BLIS), basal-like immune-activated (BLIA) 3 Relevante Unterschiede in Hinblick auf Biologie und Prognose 1 Lehmann BD et al. J Clin Invest 2011;121:2750-2767. 2 Lehmann BD at al. PLoS ONE 2016;11:e0157368. 2 Burstein MD et al. Clin Cancer Res 2015;21:1688-1698.

Prädiktive Faktoren Multiple Faktoren auch jenseits von PD-L1 können einen relevanten Einfluss auf die Wirksamkeit einer Immuntherapie haben 1 1 Blank CU et al. Science 2016;352:658-660.

Makrophagen Zwei Hauptgruppen von Makrophagen: M1, M2 Tumor-associated makrophages (TAMs) gehören zur Gruppe M2 1 Differenzierung von Makrophagen zu TAMs erfolgt unter dem Einfluss von CSF-1 und Steroiden 2,3 TAMs mit schlechterem Outcome assoziiert Effekt eines CSF-1R Antikörpers? 1 Mantovani A et al. Trends Immunol 2002;23:549-555. 2 Jaguin M et al. Cellular Immunology 2013;281:51-61. 3 Obeid E et al. Int J Onco 2013;43:5-12.

Antikörper gegen den CSF1-Rezeptor Analyse aus Patientengewebe und begleitendes Mausmodell 1 Analyse aus TMAs: CD68high/CD4high/CD8low mit signifikant schlechterem OS assoziiert (Cohort I – Trainingskohorte; Cohort II – Validierungskohorte) 1 De Nardo D et al. Cancer Discov 2011;1:54-67.

Antikörper gegen den CSF1-Rezeptor CSF-1R Antikörper bewirkt TAM-Depletion in unterschiedlichen soliden Tumoren (A) 1 Anstieg von TILs in einem Colon-Ca Mausmodell (B) 1 A B 1 Ries C et al. Cancer Cell 2014;25:846-859.

Antikörper gegen den CSF1-Rezeptor Anstieg der CSF1 Expression unter Chemotherapie in Zellkultur und Mausmodell 1 CSF-1R Antikörper verbessert die Aktivität einer Chemotherapie in einem Xenograft- MammaCa Modell 1 1 De Nardo D et al. Cancer Discov 2011;1:54-67.

CDK4/6-Inhibitoren: Immunologische Effekte Serielle Biopsien in klinischer Studie Aktivierung endogener retroviraler Elemente – Zuname der intrazellulären Level von Doppelstrang-RNA Daraus resultiert ein Ansteig der Interferon-Produktion mit Zunahme der Antigen-Präsentation Hemmung der Proliferation regulatorischer T-Zellen Kombination von CDK4/6-Inhiitoren mit Immuntherapie? 1 Goel S et al. Nature 2017;548:471-475.

Abemaciclub plus Pembrolizumab Phase Ib, Abemaciclib 150 mg BID plus Pembolizumab 200 mg i.v. d1, q21d NSCLC, kras mut; NSCLS, PECa; BC, HR+/HER2-negative 82% Vortherapie mit Taxanen; mediane Anzahl an Vortherapien für MBC n=3 Keine neuen Sicherheitssignale, keine überlappende Toxizität Aktivität im Vergleich zu MONARCH-1 2 1 Rugo HS et al. P1-09-01; SABSC 2017. 2 Dickler MNet al. Clin Cancer Res 2017;23:5215-5224.

HER2: PANACEA – KEYNOTE-014 1 Zunehmende Hinweise auf Aktivität von Immuncheckpoint-Inhibitoren bei BC, Schwerpunkt TNBC Keine definierte Standardtherapie nach Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1 und Lapatinib Hohe Dichte an Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs) korreliert mit Ansprechen auf Trastuzumab – immunologischer Effekt 2,3 Präklinische Daten suggerieren dass Trastuzumab-Resistenz durch Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren überwunden werden kann 4 PANACEA: Phase Ib/II Studie, Trastuzumab plus Pembrolizumab 1 Loi S et al. GS2-06; SABCS 2017. 3 Loi S et al. Ann Oncol 2014;25:1544-1550. 2 Loi S et al. J Clin Oncol 2013;31:860-867. 4 Stagg J et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:7142-7147.

HER2: PANACEA 1 Primärer Endpunkt Phase II: Sicherheit und Aktivität bei PD-L1 exprimierenden Tumoren 1 Loi S et al. GS2-06; SABCS 2017.

HER2: PANACEA 1 ORR (PD-L1 pos.) 15% (90% CI 7-29) DCR (CR+PR+SD≥6 Monate) 25% (90% CI 14-49) Keine Aktivität in der PD-L1 negativen Kohorte 1 Loi S et al. GS2-06; SABCS 2017.

HER2: PANACEA 1 Höhere Aktivität bei sTILs ≥5% bei Baseline Toxizität: Keine DLTs in Phase Ib Keine kardialen Events 1 Loi S et al. GS2-06; SABCS 2017.

Immuntherapie: Vom Traum zur Realität? 1 Paul Ehrlich, 1909 Ich bin überzeugt, dass aberrierende Keime bei dem kolossal komplizierten Verlauf der fötalen und postfötalen Entwicklung außerordentlich häufig vorkommen, daß sie aber glücklicherweise bei der überwiegenden Mehrzahl der Menschen vollkommen latent bleiben, dank der Schutzvorrichtungen des Organismus. Würden diese nicht bestehen, so könnte man vermuten, daß das Karzinom in einer geradezu ungeheuerlichen Frequenz auftreten würde 1 Ehrlich P. Über den jetzigen Stand der Karzinomforschung. Beiträge zur experimentellen Pathologie und Chemotherapie 1909;112-164.

Diskussionspunkte Etabilierte Rolle der Immuntherapie bei Melanom, Bronchialkarzinom, verzögerte Entwicklung bei Brustkrebs auf Grund der Verfügbarkeit wirksamer Therapiestrategien Offene Fragen zu Wirksamkeit, Nebenwirkungen und finanzielle Toxizität – Bedeutung prädiktiver Biomarker Steigerung des Effektes bei weniger immunogenen Malignomen? Kombination mit konventioneller Chemotherapie oder zielgerichteten Therapien (PARP-, CDK4/6-, HDAC-Inhibitoren) zur Steigerung der Ansprechrate Immuntherapie wird auch bei Brustkrebs eine wesentliche Rolle spielen!

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PD-L1 als zentraler vermittler der Immunresistenz 1 Natürliche Immunresistenz mit PD-L1 Aufregulation durch onkogene Pathways – z.B. akt, STAT3 (a) Adaptive Immunresistenz – Aufreglation von PD-L1 durch inflam. Signale eines aktiven Antitumorresponses (b) Antikörper können Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1 blockieren 1 Pardoll DM et al. Nat Rev Cancer 2012;12:252-564.

I-SPY 2 1 Interventionsgruppe Standardtherapie plus Veliparib 50 mg BID x12 Wochen und Carboplatin AUC6 q3w Steigerung der geschätzten pCR Rate bei TNBC 1 Rugo H et al. N Engl J Med 2016;375:23-34.

Brightness 1 Prospektiv randomisierte Placebo-kontrollierte Phase III, TNBC, T2-T4, bei T1 N1-2, 634 Pat. Pacli+Carbo+Veliparib vs. Pacli+Carbo vs. Pacli, jweils efolgt von AC pCR (brust und Axilla) 53,2% (Cb+V) vs. 57,5% (Cb) vs. 31,5% (Standard) Arm A vs. C p<0,001; Arm B vs. C p<0,001 (post hoc!) Toxizität: Grad 3-4 AEs (Arm A/B/C 86%/85%/45%) und SAEs (30%/27%/14%) durch Addition von Carboplatin gesteigert, keine weitere Steigerung durch Veliparib – mediane Zykluszahl in den Cb-Armen nicht reduziert Carboplatin Standard bei fitten Pat mit TNBC? 1 Geyer CE et al. Abst. #520; presented at the 2017 ASCO Annual Meeting, June 2017, Chicago, USA.

HER2: Eine einzigartige Erfolgsgeschichte Analysis of outcome in 189 primary breast cancer cases 1 HER2 amplification in 30% Significant correlation with DFS and OS Stronger prognosticator of outcome then the most relevant “conventional” markers such as nodal status and hormone-receptors HER2 as prognostic marker 1 Slamon D et al. Science 1987;235:177-182.

Platine statt Taxane? 1 Triple-negative Trial: 376 Pat., first-line, MBC, TNT Randomisierte Phase III Studie: Docetaxel versus Carboplatin Primärer Endpunkt: RR 35,6% vs. 31,4% Signifikant höhere Ansprechrate für Carboplatin bei gBRCAmut-Carrieren: 68% vs. 33,3%; p=0,03 HRD Score nicht prädiktiv 1 Tutt A et al. S3-01. Presented at the 2014 SABCS, December 2014, San Antonio, USA.

TNBC: PARP-Inhibitoren 1 Initiale große Hoffnung durch PARP-Inhibitoren das Problem TNT zu lösen 1,2 Phase II: Olaparib 400 mg BID Deutliche Aktivität von Olaparib bei high-grade OC 3 Aktivität bei BC, aber auf BRCA-Carrier beschränkt 3,4 Toxizität: Fatigue 70% bzw. 50%, Nausea ~65%, Emesis ~35% 3 1 O'Shaughnessy J et al. N Engl J Med 2011;364:205-214. 3 Gelmon KA et al. Lancet Oncol 2011;12:852-861. 2 O'Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2014;32:3840-3847. 4 Kaufman B et al. J Clin Oncol 2015;33:244-250.

OlympiAD 1,2 Randomisierte Phase III, Olaparib vs. TPC ≤2 vorherige Chemotherapielinien 1 Robson ME et al. Abst. #LBA4; presented at the 2017 ASCO Annual Meeting, June 2017, Chicago, USA. 2 Robson M et al. N Engl J Med 2017;[Epub ahead of print].

OlympiAD 1,2 PFS Olaparib 7 Monate – auch Standardchemo überlegen. Effekt dominant bei ER-negativ und ohne voheriges Platin 1 Robson ME et al. Abst. #LBA4; presented at the 2017 ASCO Annual Meeting, June 2017, Chicago, USA. 2 Robson M et al. N Engl J Med 2017;[Epub ahead of print].

Brightness 1 GeparOcto löst das Problem der Addition von Carboplatin zu Standardtherapie nicht (bislang nur Phase II Studien!) Prospetiv randomisierte Placebo-kontrollierte Phase III TNBC, T2-T4, bei T1 N1-2 Randomisierung 2:1:1 Arm A: P 80 mg/m2 w + Cb AUC 6 q3w + V 50 mg p.o. BID Arm B: P + Cb + p.o. Placebo Arm C: P + i.v. Placebo + p.o. Placebo x12 Jeweils 12 Wochen gefolgt von AC ×4 (dd oder q3w) primärer Endpunkt: ypT0/ypTis und ypN0 1 Geyer CE et al. Abst. #520; presented at the 2017 ASCO Annual Meeting, June 2017, Chicago, USA. 49

Unterschiede zwischen PD-1 und PD-L1 Blockade 1-3 Targeting of PD-L1 can block co-inhibitory signalling between the tumour cell and both PD-1 and B7.1, preventing down-regulation of T-cell activity1,2,3 Targeting of PD-1 blocks co-inhibitory signalling between the tumour cell and PD-1, sparing the interaction between the tumour cell and B7.11,2,3 T cell T cell PD-1 PD-1 X PD-L1 X PD-L1 B7.1 B7.1 Tumour cell Tumour cell B7.1 PD-1 B7.1 PD-1 X Preserves PD-L2/PD-1 interaction, minimising effects on immune homeostasis. This interaction may contribute to the prevention of autoimmune responses, particularly in the lung1 Blocks PD-L2/PD-1 interactions involved in immune homeostasis, potentially increasing autoimmunity1,4 X PD-L1 PD-L2 PD-L1 PD-L2 Macrophage Macrophage 1 . ChenDS et al. Clin Cancer Res 2012;18:6580-6587. 2. Paterson AM et al. J Immunol 2011;187:1097-1053. 3 Brahmer JR et al. N Engl J Med 2012;366:2455-2465. 50

GeparNuevo 1 Phase II, Sicherheitsdaten zu Durvalumab in Addition zu Standardtherapie bei TNBC 174 Pat. geplant, seit 6/2016 50 Pat. eingeschlossen Medianes Alter 49 a, TILs 40% niedrig, 40% mittel und 20% hoch Keine Unterbrechung von Durvalumab bzw. Placebo 10 Pat. (20%) zumindest ein Grad 3-4 AE; 5 immune-related AEs Zwei Therapieabbrüche in der EC Phase - Addition von Durvalumab zu nab-Paclitaxel-EC ist sicher 1 Lobl S et al. Abst. #3062; presented at the 2017 ASCO Annual Meeting, June 2017, Chicago, USA. 51

PD-1 Inhibition bei NSCLC 1,2 PD-1 Inhibition bei NSCLC 1,2 Prospektiv randomisierte Phase III Studien (CheckMate 017, 057); PD-1 Ak versus Docetaxel bei vorbehandelte Patienten mit SQ und Non-SQ NSCLC 1 Brahmer J et al. N Engl J Med 2015;373:123-135. 2 Borghaei H et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639. 52

PD-1 Inhibition bei RCC 1. Grad 3/4 AEs (treatment-related) PD-1 Inhibition bei RCC 1 Grad 3/4 AEs (treatment-related) Nivolumab 19%; Everolimus 37% OS und PD-L1 Expression: ≥1% OS 21,8 versus 18,8 Mo (A) <1% OS 27,4 versus 21,2 Mo (B) 1 Motzer RJ et al. N Engl J Med 2015;373:1803-1813. 53