Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms

Präsentation zum Thema: "Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms"—  Präsentation transkript:

1 Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms
C. Jackisch

2 Operation Chemotherapie Operation Chemotherapie C. Jackisch
UFK Marburg

3 Primäres Mammakarzinom- Paradigmenwechsel
Systemische Therapie Dekade postop.(adj.) präop. (neoadj.) N T4 N-, Rez T3 N-, Rez *T1-2 N+, Rez * T1 Die frühe Elimination der Mikrometastasen vor Resistenzentwicklung ist das Ziel C. Jackisch

4 Primäre Chemotherapie Die ZIELE
Visualisierung des Therapieeffektes Erhöhung der Rate brusterhaltender Operationen Erhöhung der Rate pathohistologischer Komplett-Remissionen Evaluation prädiktiver Faktoren für die Medikamentenauswahl, als in vivo Chemosensitivitätstestung (in Studien !) C. Jackisch

5 Nach 50 Jahren adjuvanter Chemotherapie des Mammakarzinoms gibt es keinen etablierten prädiktiven Faktor für den selektiven Einsatz einer Chemotherapie !

6 Primäre Chemotherapie Das ZIEL – pathologische Komplettremission (pCR)
Jahr 1980 1990 1999 2001 2003 2004 Regime CMF EC ADOC ACDOC TAC Taxol + Herceptin* pCR (%) 3 6 11 22 23 60 *Buzdar ASCO 2004 C. Jackisch

7 Indikation zur primären Chemotherapie
Oxford AGO LOE / GR Absolute Indikationen: primär inoperables Karzinom 1c A ++ inflammatorisches Karzinom 1b B ++ Optionale Indikationen alternativ zur adjuvanten Therapie: Mastektomie aus onkologischer/ kosmetischer Sicht notwendig, aber Wunsch nach Brusterhaltung 2b C ++ Rezeptor-negatives Karzinom 2b C ++ Die Indikationen für die primäre systemische Therapie (PST) sind das primär inoperable Mammakarzinom, das inflammatorische Mammakarzinom aber auch zunehmend das operable Mammakarzinom mit einem Durchmesser über 2 cm. Wenn die Mastektomie bei der Erstdiagnose wahrscheinlich erscheint, ist die PST eine valide Option, wenn die Patientin den Wunsch nach primärer Brusterhaltung äussert. Der hormonrezeptornegative Status im Primärtumor lässt eine deutliche Verkleinerung des Tumors bis hin zum kompletten Verschwinden in bis zu % der Fälle voraussagen und ist per se eine gute Indikation für die PST unabhängig vom Alter der Patientin.

8 Kontraindikation zur primären systemischen Therapie mit dem Ziel der BET
Oxford AGO LOE / GR multizentrisches Karzinom V D ++ ausgedehnte Mikrokalkareale V D ++ Radiotherapie nicht durchführbar V D ++

9 Vorteile der primär systemischen Therapie
Oxford AGO LOE / GR Überlebensraten sind vergleichbar denen nach adjuvanter Therapie 1b A pCR korreliert mit Überlebensparametern 1b A erhöht die Operabilitäts-Rate bei primär inoperablen Tumoren 1b A ++ Erhöht die BET-Rate bei primär im Sinne einer BET inoperablen Tumoren 1b A ++

10 Primäre Chemotherapie
DIE BRUST

11 R R THERAPIE DES MAMMAKARZINOMS
Primäre Chemotherapie "Neoadjuvante Therapie" Operables Mammakarzinom Operation 4 x AC + Tam 20 mg > 50 LJ R NSABP B-18 Operables Mammakarzinom R NSABP B-27 4 x AC + Tamoxifen 20 mg 5 Jahre Operation 4 x Taxotere® 4 x Taxotere ® ASCO # 449 (10/88-04/93) n = 1523 Pat. CR + PR: 79% DFI + OAS: kein Unterschied nach 5 Jahren Relapse: n = 35 C. Jackisch

12 NSABP B-18: Overall Survival Nine Year Update

13 NSABP B-18: Overall Survival According to Primary Tumor Response
C. Jackisch

14 Operable Breast Cancer
NSABP B-27 Schema Operable Breast Cancer Randomization AC x 4 Tam x 5 Yrs AC x 4 Tam x 5 Yrs AC x 4 Tam x 5 Yrs Surgery Docetaxel x 4 Surgery Surgery Docetaxel x 4 I II III C. Jackisch

15 NSABP B-27 4x AC 60/ 600 q3w  4x Docetaxel 100 q3w p < 0,001
Gruppe 2 (AC  D  OP) (n=752) 18,9 7,2 26,1% p < 0,001 30,0% 25,0% Gruppe 3 (AC  OP  D) (n=772) 10,1 4,4 14,5% 20,0% Gruppe 1 (AC  OP) (n=762) 9,2 3,7 12,9% nur DCIS 15,0% pCR 10,0% 5,0% 0,0% Bear et al, JCO 2003

16 NSABP B-27 Overall Survival
% Surviving TRT N Deaths Group I Group II HR=0.94 p=0.57 Group III HR=1.07 p=0.53 Years after Surgery

17 NSABP B-27: Overall Survival pCR vs. non-pCR Patients
% Surviving TRT N Deaths Non pCR pCR HR=0.33 p<0.0001 Years after Surgery C. Jackisch

18 NSABP B-27: Disease- Free Survival Treatment and Pathologic Response
TRT N Events Group I – No pCR Group II – No pCR Group III – No pCR Group I – pCR 98 18 Group II – pCR Group III – pCR p = 0.42 p = 0.21 Years after Surgery C. Jackisch

19 Primäre Chemotherapie
BET

20 Pts./Zentrum N<10 N>10 62.3 % 77.8 % Clinical CR PR SD PD
Geparduo Studie (N=607pts; retrospektive Analyse) BET-Rate (%) in Abhängigkeit von Behandlung, Zentrum und Ansprechen PST ADoc AC-Doc 70.6 % % Pts./Zentrum N<10 N>10 62.3 % % Clinical CR PR SD PD Response 83.1% 71.8% 63.3% 38.5% C. Jackisch

21 BET/ NSABP B-27 ACOP ACTOP ACOPT Anzahl 804 805 802 Tumor Ø 4,7cm
Klinisch N+ 30,1% 30,3% 30,8% BET 62% 64% 62% Alter < 49 56,5% 56,3% 56,4% Studienabbruch 3% 21,2% 17,3% Bear et al, JCO 2003 C. Jackisch

22 Primäre Chemotherapie
DIE AXILLA

23 Pathohistologisches Ansprechen Axilla
NSABP B-18 N+ 57 % bei OP N+ 41 % nach PST Fisher B. et al. JCO, 1997 C. Jackisch

24 Primäre Chemotherapie
DER PATHOLOGE

25 Der Teufel steckt im Detail….
Definition der pCR Die NSABP Definition der pCR: Kein invasiver Tumor in der Brust DCIS erlaubt Axillastatus ohne Relevanz Stringentere Definition der pCR: Kein invasiver Tumor in der Brust Kein DCIS als Resttumor Axillastatus frei von Tumor Wichtig: bei Vergleichen zwischen Studien auf pathohistologische Aufarbeitung achten !!!

26 Primäre Chemotherapie
M A M M A K A R Z I N O M Primäre Chemotherapie Survival Disease-free Survival Kuerer HM et al J Clin Oncol 17(1999)460 C. Jackisch

27 Primäre Chemotherapie
UNSERE DATEN

28 Brusterhaltende Operationen
NSABP B-18 P<0.01 GEPARDUO P<0.01 AGO-Trial P=0,02 80% 60% 40% 20% AC postop (751 Pat) AC präop (743 Pat) ADoc (443 Pat) AC-Doc (442 Pat.) ET CMF (112 Pat) ET CMF (112 Pat) Fisher et al. J Clin Oncol 1998 von Minckwitz, et al. Proc. ASCO 2002 Untch et al. ASCO 2002

29 Pathologisch komplette Remissionen** BRUST + AXILLA
20% **Nach zentralem Review der Histologieberichte  = 7.0 (90% CI: 3.6 – 10.5) 15% 10% 5% 14.1% 7.1% 15.0% 9,0% AC-T (442 pts) ddAT (443 pts) ET CMF (112 Pat) ET CMF (110 Pat) * Fisher‘s Exact Test for Superiority

30 Primäre Chemotherapie
AKTUELLE STUDIEN

31 Primäre Chemotherapie
WIE GING´S WEITER

32 Overall pCR Rates Breast and Axilla
5 10 15 20 25 30 pCR q 3 wks weekly n = 127 15% n = 131 28% p=.01 Operable Breast Cancer N=258; T 1-3, N 0-1,M0 P q3wks x 3 P weekly x 12 FAC q3 wks x 4 Surgery Tam if ER/PR positive Green MC et al. ASCO 2002; #135 C. Jackisch

33 pCR Rate nach Rezeptorstatus
70 60 50 40 30 20 27.5% N=11 61.5% N=13 25.0% N=8 70.0% N=10 10 Positive Negative P225 + F500E75C500 + Herceptin P225 + F500E75C500 Buzdar A. et al ASCO 2004, abstr 520

34 Primäre Chemotherapie
OPERATIVES VORGEHEN

35 Primäre systemische Chemotherapie (PST) Dokumentation des Tumorsitz
Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003;21:

36 Brusterhaltung Rate der Reexzisionen
30% 20% 10% 15.8% 18.5% AC-Doc (442 pts) ADoc (443 pts) G e r m a n A d j u v a n t Breast Cancer G r o u p

37 Primäre Chemotherapie
LOKALE KONTROLLE

38 EUSOMA Quality control in the locoregional treatment of breast cancer
Qualitätskriterium – Lokalrezidivrate Bei BET: max. 15 % n. 10 Jahren Bei ME: max. 10 % n. 10 Jahren European Journal of Cancer; 37, , (2001)

39 Primäre Chemotherapie
NEXT STEPS

40 Primäre Chemotherapie
pCR und HER2

41 PST: Herceptin® plus Chemotherapie als Phase II Resultate
C = cisplatin; D = docetaxel; EC = epirubicin/cyclophosphamide; G = gemcitabine; H = Herceptin®; P = paclitaxel; V = vinorelbine C. Jackisch

42 Herceptin® plus Chemotherapie als PST: Phase II Safety Daten
Reversible asymptomatische Absenkungen der LVEF wurden bei einigen Patientinnen beobachtet Es wurden keine neuen oder unerwarteten Toxizitäten beobachtet. Fazit: Selektion & Monitoring C. Jackisch

43 MD Anderson trial in HER2-positive BC: trial design
Stage II–IIIA breast cancer; HER2 positive Randomisation P q3w x 4 H qw x 12 + P q3w x 4 FEC q3w x 4 H qw x 12 + FEC q3w x 4 Local therapy Appropriate endocrine therapy for patients with ER+ disease FEC = fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide H = Herceptin®; P = paclitaxel Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

44 Randomised trial in HER2-positive operable BC: pCR rates
95% CI (41–87%) p=0.02 (n=34) DSMB reviewed data 66.7% n=18 95% CI (43–84%) p=0.016 (n=42) Final results 65.2% n=23 90 P + FEC alone H + (P  FEC) 80 70 60 pCR (%) 50 40 30 26.3% n=19 20 10 Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

45 Randomised trial in HER2-positive BC: pCR by ER status
80 P + FEC alone H + (P  FEC) 70 70.0% n=10 60 61.5% n=13 50 pCR (%) 40 30 27.2% n=11 25.0% n=8 20 10 ER positive ER negative Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

46 FAZIT Die Hinzunahme von Herceptin® zu (P  FEC) erhöht signifikant die pCR pCR von 26.3% bis 65.2% (95% CI:43–84%) Die Therapie wurde insgesamt gut toleriert; keine symptomatische Kardiotoxizität  Weitere Phase III Studien müssen diese Resultate bestätigen Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

47 Primäre Chemotherapie
pCR und ihre Prädiktoren

48 Prädiktion der histologischen Komplettremission
Autor ASCO Pat. Faktoren Steger, W # Her2 (+), ER (-), PR, p53 Burcombe RJ # Her2, ER, PR, Ki67 Krainick UE # ER (-), PR,p53,bcl2,Her2, Ki67 Pusztai L # BAG1, Bcl2(+)

49 Prädiktion des Ansprechens
Parameter ORR after TACx2 pCR at surgery % % Grade 1– ER/PR pos neg Her-2 neg pos In addition we did a preliminary analysis of other biological factors for their value to predict a response after 2 cycles or a pathological complete remission. Whereas grade and steroid hormone receptors can discriminate between patients of high or low chance to obtain a response, Her2 status was not a predictor at all. These results correspond nicely to our previous studies. C. Jackisch

50 Rezeptorstatus als Prädiktor für das Ansprechen
Studie n % Rec % pCR Rez - Rez + Gepardo Geparduo Gepartrio C. Jackisch

51 Prognostische Subgruppen
% pCR Rec negative + sonograph. Resp. 47,3 Rec negative (total) 36,8 Rec positive Risikofaktoren* 8,6 Rec positive + ohne Risikofaktoren* 2,6 * age >35J, cNO, T<5cm, G1-2 Von Minckwitz et al, Ann Oncol 2005 C. Jackisch

52 IHC, FISH, DNA array, proteonomics
DIAGNOSIS Before PST P S T During PST SURGERY After PST Follow up Core biopsy Core biopsy Surgical specimen A S S E S S M E N T IHC, FISH, DNA array, proteonomics Verification Predictive biomarkers Response Biomarkers* research only Resistance biomarkers Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003;21:

53 Schlussfolgerungen Die effektivsten Substanzen (+Dosis/Dauer) steigern Ansprech-/ Überlebensraten Dosisdichte Therapie RR  (Green ASCO 2002) Trastuzumab + CHTFAC+Paclitaxel RR (Buzdar ASCO 2004) Optimale operative Therapie ist noch nicht definiert Prädiktoren für pCR noch nicht definiert Empfehlungen AGO Mamma