BRUSTKREBS - SLIDE DECK 2017 Ausgewählte Abstracts vom:

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1 BRUSTKREBS - SLIDE DECK 2017 Ausgewählte Abstracts vom:
ESMO 2017 KONGRESS 8.–12. September 2017 | Madrid, Spanien

2 Schreiben von der IBCSG
LIEBE KOLLEGEN, ich freue mich, Ihnen auf diesen IBCSG-Folien die wichtigsten Ergebnisse der Brustkrebsforschung von den bedeutendsten Kongressen 2017 präsentieren zu können. Diese Präsentation konzentriert sich im Besonderen auf den ESMO 2017 Kongress und ist auf Englisch, Französisch, Italienisch, Deutsch, Spanisch und Japanisch erhältlich. Die klinische Forschung im Bereich Onkologie ist voller Herausforderungen und sich ständig ändernden Gegebenheiten. Aufgrund dessen schätzen wir alle den Zugang zu wissenschaftlichen Daten und Forschung, durch die wir lernen und die uns zu weiteren Fortschritten als Wissenschaftler, Kliniker und Dozenten inspirieren. Ich hoffe, dieser Überblick über die neuesten Entwicklungen in der Brustkrebsforschung wird Ihnen in Ihrer Praxis von Nutzen sein. Ihre Gedanken zum Thema sind uns sehr willkommen. Bitte richten sie jegliche Korrespondenz an Auch möchten wir uns bei Lilly Oncology für ihre finanzielle, administrative und logistische Unterstützung bei der Umsetzung dieses Vorhabens bedanken. Mit freundlichen Grüßen Rolf Stahel Vorsitzender IBCSG Foundation Council

3 IBCSG Klinische Onkologie Slide Deck Redakteure 2017
Giuseppe Curigliano European Institute of Oncology, Mailand, Italien Guy Jerusalem C.H.U. Sart Tilman, Liège, Belgien Konstantin Dedes Universitätsspital Zürich, Cancer Center Zürich, Schweiz

4 Inhalt Frühstadium von Brustkrebs
Fortgeschrittener/metastasierender Brustkrebs Erstlinientherapie Spätere Therapielinien

5 Frühstadium von Brustkrebs

6 LBA9: Letrozol und Palbociclib versus Chemotherapie der 3
LBA9: Letrozol und Palbociclib versus Chemotherapie der 3. Generation als neoadjuvante Therapie von Luminal‑Brustkrebs. Ergebnisse der UNICANCER‑NeoPAL‑Studie – Cottu P et al Ziel der Studie Bewertung von Letrozol + Palbociclib als neoadjuvante Therapien bei Luminal‑Brustkrebs Haupteinschlusskriterien Neu diagnostizierter Brustkrebs Stadium 2-3 bei postmenopausalen Frauen Biopsie ER+, HER2– Nodalstatus verfügbar ER Allred ≥4 Kein Kandidat für Brusterhaltungstherapie (n=184) Letrozol 2,5 mg/Tag + Palbociclib 125 mg/Tag 3w/4 Stratifizierung T2 vs. T3 Luminal A vs. Luminal B Operation in Woche 20* R 1:1 3x FEC-100 q3w gefolgt von 3x Docetaxel 100 mg/m2 q3w PRIMÄRER ENDPUNKT Erreichen von RCB 0–1 zum Zeitpunkt der Operation, mit einer Nullhypothese von RCB 0–1, bei mindest. 20% der Fälle beobachtet (p 0 – 0,20) SEKUNDÄRE ENDPUNKTE Wirksamkeit, Sicherheit, Biomarker *Operation wurde 24 h nach der letzten Palbociclib-Dosis durchgeführt Cottu P, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA9

7 Letrozol + Palbociclib Letrozol + Palbociclib (n=53)
LBA9: Letrozol und Palbociclib versus Chemotherapie der 3. Generation als neoadjuvante Therapie von Luminal-Brustkrebs. Ergebnisse der UNICANCER‑NeoPAL‑Studie – Cottu P et al Wichtigste Ergebnisse Letrozol + Palbociclib Chemotherapie n (%) 95% CI Interimsanalyse (n=60) Lokaler RCB 0–1 1 (3,3) 0; 9,8 3 (10) 0; 20,7 Finale Analyse (n=103) Lokale RCB-Klasse 0–1 4 (7,7) 0,4; 14,9 8 (15,7) 5,7; 25,7 2–3 48 (92,3) 43 (84,3) Sicherheit Patienten, % Letrozol + Palbociclib (n=53) Chemotherapie (n=53) Neutropenie Grad 3 23 10 Neutropenie Grad 4 1 11 Febrile Neutropenie 6 SUEs 2* 17† Dosisreduktion/temporäre Unterbrechung 16 (Docetaxel) Vorzeitiges Behandlungsende 2 7 *Endometrumkarzinom; Neutropenie; †Neutropenie- Ereignisse/sigmoider Abszess/okklusives Syndrom/Pyelonephritis/Diarrhö Cottu P, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA9

8 LBA9: Letrozol und Palbociclib versus Chemotherapie der 3
LBA9: Letrozol und Palbociclib versus Chemotherapie der 3. Generation als neoadjuvante Therapie von Luminal-Brustkrebs. Ergebnisse der UNICANCER‑NeoPAL‑Studie – Cottu P et al Wichtigste Ergebnisse (Forts.) Finaler RCB 0 (pCR) und RCB 3-Raten waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich RCB-Klasse 0: 2/52 (3,8%) mit Letrozol + Palbociclib vs. 3/51 (5,9%) im Chemotherapie-Arm RCB-Klasse 3: 21/52 (40,4%) mit Letrozol + Palbociclib vs. 24/51 (47,1%) im Chemotherapie-Arm Eine deutliche Abnahme des Ki67 wurde in beiden Armen beobachtet (–0,95 mit Letrozol + Palbociclib und –0,86 mit Chemotherapie) Schlussfolgerungen Diese nicht-komparative, randomisierte Pilotstudie erreichte den primären Endpunkt nicht; Patienten mit Hochrisiko-Luminal-Brustkrebs hatten geringe pCR-Raten in beiden Behandlungsarmen Eine ähnliche klinische Wirksamkeit wurde bei Patienten, die Palbociclib + Letrozol oder neoadjuvante Chemotherapie erhielten, beobachtet Es muss ein gemeinsamer Endpunkt zwischen Chemotherapie und Nicht-Chemotherapie bei neoadjuvanter Behandlung definiert werden Weitere Studien zur Validierung der Anwendung von CDKi als Ersatztherapie bei diesen Patienten sind erforderlich Cottu P, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA9

9 LBA10_PR: Vorläufige Ergebnisse von LORELEI: eine randomisierte, doppelblinde, Phase‑II‑Studie mit neoadjuvantem Letrozol (LET) plus Taselisib versus LET plus Placebo (PLA) bei postmenopausalen Patientinnen (pts) mit ER+/HER2‑negativem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) – Saura C et al Ziel der Studie Bewertung von neoadjuvantem Letrozol + Taselisib vs. Letrozol + Placebo bei postmenopausalen Frauen mit ER+/HER2- Brustkrebs im Frühstadium Letrozol 2,5 mg/Tag + Taselisib 4 mg 5 Tage Behandlung/2 Tage Pause Haupteinschlusskriterien Unbehandelte, postmenopausale Frauen Stadium 1-3 operabler Brustkrebs ER+/HER2– Tumore von ≥2 cm im MRT (n=334) Operation Stratifizierung Tumorgröße (T1–2 vs. T3) Nodalstatus R 1:1 Letrozol 2,5 mg/Tag + Placebo 5 Tage Behandlung/2 Tage Pause Operation CO-PRIMÄRE ENDPUNKTE ORR durch zentral bewertetes Brust-MRT; pCR-Rate in Brust und Achsel SEKUNDÄRE ENDPUNKTE ORR und pCR bei Patienten mit PIK3CA- Mutation, Ki67-Spiegel, PEPI-Wert, Sicherheit, PRO Saura C, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA10_PR

10 LBA10_PR: Vorläufige Ergebnisse von LORELEI: eine randomisierte, doppelblinde, Phase‑II‑Studie mit neoadjuvantem Letrozol (LET) plus Taselisib versus LET plus Placebo (PLA) bei postmenopausalen Patientinnen (pts) mit ER+/HER2‑negativem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) – Saura C et al Wichtigste Ergebnisse ORR Alle randomisierten Patienten Patienten mit Tumoren mit PIK3CA-Mutation Odds Ratio 1,55 (95% CI 1,00; 2,38); p=0,049 Odds Ratio 2,03 (95% CI 1,06; 3,88); p=0,033 pCR Alle randomisierten Patienten Patienten mit Tumoren mit PIK3CA-Mutation Odds Ratio 3,07 (95% CI 0,32; 29,85); p=0,370 Odds Ratio NE (95% CI NE); p=0,480 Saura C, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA10_PR

11 LBA10_PR: Vorläufige Ergebnisse von LORELEI: eine randomisierte, doppelblinde, Phase‑II‑Studie mit neoadjuvantem Letrozol (LET) plus Taselisib versus LET plus Placebo (PLA) bei postmenopausalen Patientinnen (pts) mit ER+/HER2‑negativem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) – Saura C et al Wichtigste Ergebnisse (Forts.) Schlussfolgerungen Der primäre Endpunkt, die ORR durch zentral bewertetes Brust‑MRT bei allen teilnehmenden Patienten und Patienten mit PIK3CA Mutationen, wurde erreicht Eine signifikante Zunahme der ORR wurde bei Behandlung mit einem PI3K‑selektiven Inhibitor plus ET bei ER+/HER2‑Patienten mit frühem Brustkrebs gezeigt Ein deutlicherer Effekt wurde in der Patientenpopulation mit PIK3CA‑Mutation beobachtet Die pCR-Rate war niedrig, was jedoch kennzeichnend für Patienten nach nur 4‑monatiger endokrinbasierter Therapie sein kann Das Sicherheits- und Toxizitätsprofil war zufriedenstellend und handhabbar Es sind weitere Untersuchungen der mit dieser Kombination erhaltenen Anti‑Tumor‑Antworten erforderlich, welche durch kontinuierliche, umfassende Biomarkeranalysen unterstützt werden können UEs, n (%) Letrozol + Taselisib (n=167) Letrozol + Placebo ≥1 UE (jeglicher Grad) 152 (91,0) 139 (83,2) ≥1 UE Grad 3–4 43 (25,7) 13 (7,8) Saura C, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA10_PR

12 LBA11: Prognostische Auswirkung des Rezidiv‑Scores (RS), der zentralpathologischen Bestimmung von Stadium/Ki67 und der anthrazyklin (A)‑freien vs. A‑enthaltenden Chemotherapie (CT) auf das krankheitsfreie Überleben (weder lokoregionäre noch Fernmetastasen; DDFS/LRFS) bei klinischem Hochrisiko‑HER2‑Brustkrebs im Frühstadium (EBC): WSG PlanB Studienergebnisse – Gluz O et al Ziel der Studie Vergleich von anthrazyklin-freier vs. anthrazyklin-enthaltender Chemotherapie bei Hochrisiko‑HER2‑Brustkrebs im Frühstadium Docetaxel 75 mg/m2 + Cyclophosphamid 600 mg/m2 6 Zyklen (n=1222) HR– HR+ und 0–3 LN und RS >11 oder ≥4 LN Haupteinschlusskriterien pN+ oder Hochrisiko‑pN0 Alter: ≤75 Jahre M0 R Epirubicin 90 mg/m2 + Cyclophosphamid 600 mg/m2 (4 Zyklen) gefolgt von Docetaxel 100 mg/m2 (4 Zyklen) (n=1227) HR+ und 0–3 LN und RS ≤11 Endokrine Therapie (gemäß der nationalen Leitlinien) (n=348) ENDPUNKTE DDFS, LRFS, DFS Gluz O, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA11 12 12

13 Fractioniert klassifiziert (75. bis 25. Perzentil)
LBA11: Prognostische Auswirkung des Rezidiv‑Scores (RS), der zentralpathologischen Bestimmung von Stadium/Ki67 und der anthrazyklin (A)-freien vs. A-enthaltenden Chemotherapie (CT) auf das krankheitsfreie Überleben (weder lokoregionäre noch Fernmetastasen; DDFS/LRFS) bei klinischem Hochrisiko‑HER2‑Brustkrebs im Frühstadium (EBC): WSG PlanB Studienergebnisse – Gluz O et al Wichtigste Ergebnisse Patienten mit einem RS von 0−11 nach Behandlung mit endokriner Therapie hatten ein 5‑Jahres‑DDFS von 97,8% (pN0: 98%; pN1: 97%) Bei Patienten mit einem RS von 12−25 betrug die 5‑Jahres‑DDFS 96,9% und 89,7% bei einem RS von >25 RS stellt den stärksten, unabhängigen Vorhersagefaktor für DDFS in der multivariaten Analyse dar RS war auch prognostisch für das 5‑Jahres‑LRFS (99% in den RS 0–11- und 11–25‑Gruppen vs. 98% in der RS >25‑Gruppe) Schlussfolgerungen Die anthrazyklin‑enthaltende Chemotherapie zeigte keine unterschiedliche Auswirkung auf das DDFS in dieser Population RS, lokales Stadium, Nodalstatus und Tumorgröße waren für DDFS unabhängige Faktoren Faktor Kodierung Multivariable HR 95%-UEG 95%-OEG p-Wert Rezidiv‑Score Fractioniert klassifiziert (75. bis 25. Perzentil) 2,99 1,75 5,11 0,000 Nodalstatus pN1−3 vs. pN0 pN2−3 vs. pN0−1 2,15 2,19 1,26 1,18 3,66 4,06 0,005 0,013 Lokales Stadium Grad 3 vs. Grad 1/2 2,50 1,53 4,11 Tumorgröße T2−4 vs. T1 1,79 1,09 2,94 0,022 Gluz O, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA11

14 148O: Phase‑III‑Studie zur Bewertung der Zugabe von Fulvestrant (F) zu Anastrozol (A) als adjuvante Therapie bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptor‑positivem, HER2‑negativem (HR+/HER2-) Brustkrebs im Frühstadium (EBC): Ergebnisse der GEICAM/2006‑10‑Studie – Ruíz-Borrego M et al Ziel der Studie Bewertung von Anastrozol + Fulvestrant im Vergleich zu Anastrozol allein zur Feststellung, ob eine komplette Östrogenblockade eine Resistenz gegenüber Aromatase‑Inhibitoren bei adjuvanter Behandlung verhindern kann Anastrozol 1 mg/Tag für 5 Jahre + Fulvestrant† (n=435) Haupteinschlusskriterien Postmenopausale Frauen Invasiver Brustkrebs der Stufen 1, 2, 3A und 3C HR+/HER2– Vorherige Operation ± neo/adjuvante Chemotherapie WHO PS ≤2 (n=872*) Stratifizierung (Neo-) adjuvante Chemotherapie (ja vs. nein) Anzahl der befallenen Lymphknoten (0 vs. 1–3 vs. ≥4) HR-Status (beide positiv vs. einer positiv) Körperregion R 1:1 Anastrozol 1 mg/Tag für 5 Jahre (n=437) PRIMÄRER ENDPUNKT DFS SEKUNDÄRE ENDPUNKTE Brustkrebs-spezifisches Überleben, Zeit bis zum Rezidiv, OS, Sicherheit *Studie wurde mit 872 Patienten nach Erscheinen von negativen Ergebnissen der FACT‑Studie 2010 beendet; †500 mg an Tag 0, 250 mg an Tag 14 und 28, 250 mg alle 28 Tage für 3 Jahre Ruíz-Borrego M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 148O

15 Krankheitsfreie Überlebenswahrscheinlichkeit f, %
148O: Phase‑III‑Studie zur Bewertung der Zugabe von Fulvestrant (F) zu Anastrozol (A) als adjuvante Therapie bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptor‑positivem, HER2‑negativem (HR+/HER2-) Brustkrebs im Frühstadium (EBC): Ergebnisse der GEICAM/2006‑10‑Studie – Ruíz-Borrego M et al Wichtigste Ergebnisse DFS Krankheitsfreie Überlebenswahrscheinlichkeit f, % Zeit, Jahre 100 80 60 40 20 434 417 1 425 404 2 410 376 3 390 363 4 372 352 7 99 93 5 361 338 6 279 277 Log‑Rank p-Wert = 0,3569 90,76% 90,98% Risikopatientenanzahl Anastrozol Anastrozol + Fulvestrant Nachbeobachtungsdauer (Median): 6,41 Jahre Ereignisse Anastrozol 62 Anastrozol + Fulvestrant 49 HR 0,839 (95% CI 0,576; 1,220) Ruíz-Borrego M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 148O

16 Wichtigste Ergebnisse (Forts.)
148O: Phase‑III‑Studie zur Bewertung der Zugabe von Fulvestrant (F) zu Anastrozol (A) als adjuvante Therapie bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptor‑positivem, HER2‑negativem (HR+/HER2-) Brustkrebs im Frühstadium (EBC): Ergebnisse der GEICAM/2006‑10‑Studie – Ruíz-Borrego M et al Wichtigste Ergebnisse (Forts.) Nach einer Nachbeobachtungsdauer (Median) von 6,41 Jahren: OS war 95,34% in der Anastrozol‑Gruppe und 94,81% in der Anastrozol + Fulvestrant‑Gruppe Brustkrebs‑spezifisches Überleben war 92,39% in der Anastrozol‑Gruppe und 93,17% in der Anastrozol + Fulvestrant‑Gruppe Schlussfolgerungen Bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium war die Zugabe von 250 mg Fulvestrant zu Anastrozol mit keiner signifikanten Zunahme des DFS assoziiert Zu beachten ist, dass die Rekrutierung für diese Studie bei einer Zahl von 872 Patienten gestoppt wurde, welche deutlich geringer als die angestrebte Zahl von Patienten ausfiel. Deshalb ist es möglich, dass die Stichprobengröße für den Nachweis eines echten Unterschieds nicht ausreichend ist und für die Erprobung der Hypothese eines verbesserten Resultats bei der Kombination von Anastrozol mit Fulvestrant nicht geeignet war Ruíz-Borrego M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 148O

17 Neratinib 240 mg/Tag für 1 Jahr (n=1420)
149O: Neratinib nach Trastuzumab (T)‑basierter adjuvanter Therapie von HER2+ Brustkrebs im Frühstadium (BC): 5‑Jahres‑Analyse der Phase‑III‑Studie ExteNET – Martin Jimenez M et al Ziel der Studie Bewertung der Wirksamkeit von Neratinib in einer 5‑Jahres‑Nachbeobachtung der internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo‑kontrollierten Phase‑III‑Studie ExteNET Haupteinschlusskriterien HER2+ Brustkrebs im Frühstadium IHC3+- oder ISH-amplifiziert Vorherige adjuvante Therapie mit Trastuzumab + Chemotherapie Lymphknoten ±, oder invasive Resterkrankung nach neoadjuvanter Therapie (n=2840) Neratinib 240 mg/Tag für 1 Jahr (n=1420) Stratifizierung Nodalstatus HR‑Status Begleitendes vs. sequenzielles Trastuzumab 5-Jahres- Nachbeobachtung (explorativ) (Neratinib, n=1028; Placebo, n=1089)† R 1:1 Placebo für 1 Jahr (n=1420) PRIMÄRER ENDPUNKT Invasive DFS nach 2 Jahren SEKUNDÄRE ENDPUNKTE DFS-duktales Karzinom in situ (DCIS), Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen, DDFS, ZNS- Rezidive, OS, Sicherheit †Patienten, die zur Erfassung von Daten eingewilligt haben; Nicht- Einwilligung führte zur Zensierung bei der letzten körperlichen Untersuchung Martin Jimenez M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 149O

18 Geschätzte, ereignisfreie Rate,* %
149O: Neratinib nach Trastuzumab (T)‑basierter adjuvanter Therapie von HER2+ Brustkrebs im Frühstadium (BC): 5‑Jahres‑Analyse der Phase‑III‑Studie ExteNET – Martin Jimenez M et al Wichtigste Ergebnisse Invasive DFS‑Ereignisse nach Körperregion Körperregion des Ereignisses Neratinib (n=1420) Placebo (n=1420) Jegliche invasiven DFS‑Ereignisse, n (%) 116 (8,2) 163 (11,5) Fernrezidive 91 (6,4) 111 (7,8) Lokales/regionäres, invasives Rezidiv 12 (0,8) 35 (2,5) Invasives, ipsilaterales Brustkrebsrezidiv 5 (0,4) 7 (0,5) Invasiver, kontralateraler Brustkrebs 4 (0,3) 11 (0,8) Tod ohne vorheriges Rezidiv 5‑Jahres‑Analyse nach Endpunkten Geschätzte, ereignisfreie Rate,* % Endpunkt Neratinib (n=1420) Placebo (n=1420) Hazard-Ratio† (95% CI) p‑Wert‡ (2‑seitig) Invasive DFS 90,2 87,7 0,73 (0,57; 0,92) 0,008 DFS mit DCIS 89,7 86,8 0,71 (0,56; 0,89) 0,004 DDFS 91,6 89,9 0,78 (0,60; 1,01) 0,065 Zeit bis zum Rezidiv 91,8 90,3 0,79 (0,60; 1,03) 0,078 ZNS‑Rezidive* 1,30 1,82 – 0,333‡ *Ereignisfreie Raten für alle Endpunkte, außer ZNS‑Rezidive, welche als kumulative Inzidenz gemeldet wurden †Stratifiziert mittels Randomisierungsfaktoren ‡Gray’s Methode Martin Jimenez M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 149O

19 149O: Neratinib nach Trastuzumab (T)‑basierter adjuvanter Therapie von HER2+ Brustkrebs im Frühstadium (BC): 5‑Jahres‑Analyse der Phase‑III‑Studie ExteNET – Martin Jimenez M et al Schlussfolgerungen Verlängerte, adjuvante Neratinib‑Therapie war mit nachhaltigem Nutzen assoziiert Die Ergebnisse nach 5 Jahren zeigen einen uneingeschränkten Nutzen von 2,5% in der ITT-Population und 4,4% bei HR+‑Patienten Im Vergleich mit dem Placebo konnte keine Langzeittoxizität von Neratinib nachgewiesen werden. Kein erhöhte symptomatische kardiale Toxizität oder sekundäre Primärmalignome Es gab keine Spätfolgen von mit Neratinib assoziierter Diarrhö Die OS‑Daten werden für 2019 erwartet Martin Jimenez M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 149O

20 150O_PR: Nicht alle kleinen, Lymphknoten‑negativen (pT1abN0) Brustkrebsarten sind gleich: Ergebnisse einer Teilstudie der EORTC 10041/BIG 3-04 (MINDACT)‑Studie – Tryfonidis K et al Ziel der Studie Bewertung der klinischen Anwendbarkeit der 70‑Gen‑Signatur (MammaPrint) bei Patienten mit Lymphknoten‑negativen Tumoren mit einer Größe von unter 1 cm Methoden Patienten der MINDACT‑Studie, bei denen Lymphknoten‑negative Tumore und Angaben zur Tumorgröße vorlagen, wurden in zwei Gruppen eingeteilt T1ab = Tumorgröße ≤ 1 cm (Hauptanalysenpopulation; n=826) T1c‑T2‑T3 = Tumorgröße >1 cm (Kontrollkohorte; n=4461) Das klinische Risiko wurde anhand einer angepassten Version von Adjuvant! Online bewertet untersucht und als niedrig (cL) oder hoch (cH) klassifiziert Das genomische Risiko wurde mittels MammaPrint bewertet und als niedrig (gL) oder hoch (gH) klassifiziert Die Endpunkte umfassten Fernmetastasenfreies Überleben (Fernrezidive, Todesfälle) DFS (Fernrezidive, Todesfälle, lokales/regionäres Rezidiv, ipsilateraler/kontralateraler Brustkrebs oder DCIS, Sekundärtumoren) OS (gesamt) Tryfonidis K, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 150O_PR

21 Ergebnisse für diskordante Patienten nach 5 Jahren
150O_PR: Nicht alle kleinen, Lymphknoten‑negativen (pT1abN0) Brustkrebsarten sind gleich: Ergebnisse einer Teilstudie der EORTC 10041/BIG 3-04 (MINDACT)‑Studie – Tryfonidis K et al Wichtigste Ergebnisse Es konnte ein in DMFS und DFS erkennbarer Trend einer Wirkung der Chemotherapie auf cL/gH HR+‑Tumoren beobachtet werden, jedoch ist diese Analyse nicht aussagekräftig genug cL/gL- vs. cL/gH-Risiko in <1 cm-Tumoren nach 5 Jahren Ergebnisse für diskordante Patienten nach 5 Jahren T1ab N0 T1c‑T2‑T3 N0 cL/gL (n=624) cL/gH (n=196) CT (n=91) Kein CT (n=98) CT (n=189) Kein CT (n=187) DMFS Ereignisse % (95% CI) 20 98,1 (96,6; 99,0) 9 94,5 (89,5; 97,1) 2 97,3 (89,4; 99,3) 7 91,4 (82,6; 95,9) 13 94,3 (89,7; 96,9) 8 95,7 (91,0; 97,9) DFS 53 92,3 (89,7; 94,2) 89,6 (82,6; 92,6) 7 92,3 (83,5; 96,5) 13 84,5 (74,5; 90,8) 17 90,4 (84,5; 94,1) 18 91,8 (86,5; 95,1) OS 13 98,6 (97,3; 99,3) 5 97,2 (93,3; 98,8) 1 98,5 (89,6; 99,8) 4 95,8 (89,1; 98,4) 9 96,1 (92,1; 98,1) 5 98,2 (94,4; 99,4) Tryfonidis K, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 150O_PR

22 150O_PR: Nicht alle kleinen, Lymphknoten‑negativen (pT1abN0) Brustkrebsarten sind gleich: Ergebnisse einer Teilstudie der EORTC 10041/BIG 3-04 (MINDACT)‑Studie – Tryfonidis K et al Schlussfolgerungen Unter Patienten mit T1ab‑Lymphknoten‑negativem Brustkrebs: Die meisten waren HR+ bezüglich eines Luminal A‑ oder B‑Subtyps Das klinische Risiko war niedrig Das genomische Risiko war hoch (vorhanden in 24% der Tumoren) In Übereinstimmung mit der MINDACT‑Studie zeigten Patienten mit cL/gL unabhängig von der Tumorgröße gute Ergebnisse Für T1ab‑Tumore waren die Ergebnisse für DMFS und DFS bei Tumoren mit niedrigem genomischen Risiko besser Bei Patienten mit cL/gH T1ab‑Lymphknoten‑negativen Tumoren und Patienten mit cL/gH HR+‑Tumoren war die Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie mit einem Nutzen hinsichtlich des DMFS und DFS assoziiert Die Tumorbiologie ist entscheidend bei Wahl der Therapie für Patienten mit T1ab‑Lymphknoten‑negativen Tumoren Tryfonidis K, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 150O_PR

23 158PD: Adjuvante anti‑HER2‑Therapie, behandlungsinduzierte Amenorrhö (TIA) und Überleben bei prämenopausalen Patientinnen (pts) mit HER2‑positivem (HER2+) Brustkrebs im Frühstadium (EBC): Analyse der ALTTO‑Studie (BIG 2‑06) – Lambertini M et al Ziel der Studie Bewertung der Auswirkung von Trastuzumab und/oder Lapatinib auf das Risiko der Entwicklung von TRA und dessen Einfluss auf die Prognose bei prämenopausalen Patientinnen mit HER2+ Brustkrebs im Frühstadium Trastuzumab (n=703) PD Haupteinschlusskriterien HER2+ Brustkrebs im Frühstadium Prämenopausal (n=2862 in dieser Analyse) Lapatinib (n=691) PD R Zuerst Trastuzumab, danach Lapatinib (n=744) PD Trastuzumab + Lapatinib (n=706) PD ENDPUNKTE DFS, OS Behandlungsbedingte Amenorrhö (treatment-related amenorrhea, TRA) Lambertini M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 158PD 23 23

24 158PD: Adjuvante anti‑HER2‑Therapie, behandlungsinduzierte Amenorrhö (TIA) und Überleben bei prämenopausalen Patientinnen (pts) mit HER2‑positivem (HER2+) Brustkrebs im Frühstadium (EBC): Analyse der ALTTO‑Studie (BIG 2‑06) – Lambertini M et al Wichtigste Ergebnisse Es wurde eine signifikante Wechselwirkung zwischen TRA und Hormonrezeptorstatus für sowohl DFS wie auch OS beobachtet (pInteraktion von 0,009 bzw. 0,002) Schlussfolgerungen Es wurde keine Korrelation zwischen der Art der anti‑HER2‑Behandlung und der TRA‑Rate festgestellt TRA war bei Patienten mit HR+/HER2+ Brustkrebs im Frühstadium mit einer signifikanten Verbesserung der Überlebensrate assoziiert (PFS und OS) DFS bei HR+‑Patienten 20 40 60 80 100 Krankheitsfreie Überlebensrate, % 1 2 3 4 5 6 7 OS bei HR+‑Patienten 20 40 60 80 100 Gesamtüberlebensrate, % 1 2 3 4 5 6 7 Anzahl Patienten 1287 384 Anzahl Ereignisse 177 81 6‑Jahres DFS, % 87 (95% CI 85; 88) 78 (95% CI 73; 82) Anzahl Patienten 1287 384 Anzahl Ereignisse 60 30 6‑Jahres DFS,% 96 (95% CI 94; 97) 92 (95% CI 89; 95) Amenorrhö Keine Amenorrhö Amenorrhö Keine Amenorrhö HR 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) HR 0,53 (95% CI 0,38; 0,74) Zeit, Jahre Zeit, Jahre Amenorrhö Keine Amenorrhö Amenorrhö‑Status Amenorrhö Keine Amenorrhö Amenorrhö-Status Lambertini M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 158PD

25 Gruppe C: T-DM1 + Pertuzumab (6 Zyklen)
159PD: Neoadjuvante Therapie mit Trastuzumab‑Emtansin und Pertuzumab bei Patienten mit HER2‑positivem, primärem Brustkrebs (randomisierte Phase‑II‑Studie; JBCRG‑20) – Masuda N et al Ziel der Studie Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab‑Emtansin (T‑DM1), Pertuzumab und einer auf dem Behandlungseffekt basierten Therapie bei Patienten mit HER2‑positivem, primärem Brustkrebs Gruppe A: Trastuzumab + Carboplatin + Docetaxel + Pertuzumab (TCHP; 6 Zyklen) (n=51) Haupteinschlusskriterien HER2‑positiver, primärer Brustkrebs cT1c–T3, cN0–N1, M0, Tumor ≤7 cm (n=206) Gruppe B: Trastuzumab + Carboplatin + Docetaxel + Pertuzumab (TCHP; 4 Zyklen) gefolgt von T‑DM1 + Pertuzumab (4 Zyklen) (n=52) R Gruppe C: T-DM1 + Pertuzumab (6 Zyklen) (C1 [n=80]; C2 [n=21])* PRIMÄRER ENDPUNKT pCR-Rate SEKUNDÄRE ENDPUNKTE Sicherheit, ORR, Brusterhaltungsrate *Responder der Gruppe mit 4 Zyklen T‑DM1 + Pertuzumab wurden weiteren 2 Zyklen zugeteilt (C1); Non-Respondern wurden 4 Zyklen FEC zugeteilt (C2) Hinweis: Basiert ausschließlich auf Daten aus dem Abstract Masuda N, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 159PD

26 159PD: Neoadjuvante Therapie mit Trastuzumab‑Emtansin und Pertuzumab bei Patienten mit HER2‑positivem, primärem Brustkrebs (randomisierte Phase‑II‑Studie; JBCRG‑20) – Masuda N et al Wichtigste Ergebnisse Variable, % (n/N) Gruppe A (n=51) Gruppe B (n=52) Gruppe C1 (n=80) Gruppe C2 (n=21) Gruppe C (n=101) pCR‑Rate 56,9 (29/51) 71,2 (37/52) 62,5 (50/80) 38,1 (8/21) 57,4 (58/101) pCR‑Rate, ER– 76,2 (16/21) 73,9 (17/23) 72,2 (26/36) 33,3 (2/6) 66,7 (28/42) pCR‑Rate, ER+ 43,3 (13/30) 69,0 (20/29) 54,5 (24/44) 40,0 (6/15) 50,8 (30/59) ORR 96,1 (49/51) 86,5 (45/52) 88,8 (71/80) 85,7 (18/21) 88,1 (89/101) cCR 47,1 (24/51) 51,9 (27/52) 38,8 (31/80) 38,6 (39/101) Brusterhaltungsrate 52,0 (26/50) 54,4 (43/79) 51,0 (51/100) Brusterhaltungsrate bei geplanter Mastektomie 34,4 (11/32) 38,7 (12/31) 36,7 (18/49) 14,3 (2/14) 31,7 (20/63) Die Dosis wurde alle 3 Wochen als adjuvante Therapie verabreicht; ER‑(+)‑Patienten erhielten eine begleitende endokrine Therapie während der T‑DM1‑Behandlung Masuda N, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 159PD

27 159PD: Neoadjuvante Therapie mit Trastuzumab‑Emtansin und Pertuzumab bei Patienten mit HER2‑positivem, primärem Brustkrebs (randomisierte Phase‑II‑Studie; JBCRG‑20) – Masuda N et al Wichtigste Ergebnisse (Forts.) Es wurde keine Behandlungsunterbrechung aufgrund von UEs gemeldet In allen Behandlungsgruppen wurden ähnliche Medikamenten‑assoziierte SUEs verzeichnet Selteneres Auftreten von Medikamenten‑assoziierter Alopezie in Gruppe C1 (5,0%) im Vergleich mit den Gruppen A, B und C2 (81–94%), und selteneres Auftreten von Neutropenie in Gruppe C1 (0%) im Vergleich zu den Gruppen A, B und C2 (15–33%) Schlussfolgerungen T‑DM1 + Pertuzumab in Kombination mit der TCHP‑Standardbehandlung könnte wirksamer als TCHP allein sein, besonders in der ER+‑Untergruppe Angepasste Behandlung mit T‑DM1 + Pertuzumab hat möglicherweise eine geringere Toxizität als TCHP mit einer ähnlichen Wirksamkeit Masuda N, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 159PD

28 163PD: Langzeit‑Überlebensanalyse der randomisierten Phase‑II‑Studie: Untersuchung der Zugabe von Carboplatin zur neoadjuvanten Therapie bei dreifach negativem (TNBC) und HER2‑positivem Brustkrebs im Frühstadium (GeparSixto) – Untch M et al Ziel der Studie Bewertung der Auswirkung auf das Langzeit‑Überleben bei mit neoadjuvanter Therapie unter Zugabe von Carboplatin behandelten Patienten mit dreifach‑negativem und HER2+ Brustkrebs im Frühstadium Operation Haupteinschlusskriterien cT2-4 oder cT1c bei N+‑dreifach‑negativem Brustkrebs oder HER2+ (n=595) R 1:1 Operation Stratifizierung Subtyp (HER+ vs. dreifach‑negativ) TNBC: Bevacizumab, 15mg/kg q3w HER2+: Trastuzumab 6 mg/kg q3w für mehr als 1 Jahr Lapatinib 750–1000 mg/Tag für 18 Wochen Paclitaxel 80 mg/m2 q1w Nicht‑pegyliertes liposomales Doxorubicin 20 mg/m2 q1w Carboplatin AUC 1,5–2,0 min/ml q1w PRIMÄRER ENDPUNKT pCR SEKUNDÄRE ENDPUNKTE DFS, Fernrezidivfreies Überleben (DDFS), OS Untch M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 163PD 28 28

29 163PD: Langzeit‑Überlebensanalyse der randomisierten Phase‑II‑Studie: Untersuchung der Zugabe von Carboplatin zur neoadjuvanten Therapie bei dreifach negativem (TNBC) und HER2‑positivem Brustkrebs im Frühstadium (GeparSixto) – Untch M et al Wichtigste Ergebnisse Patienten mit dreifach‑negativem Brustkrebs, die begleitend Carboplatin erhielten, hatten eine bessere DFS; es gab keinen Unterschied bei jenen mit HER2+ Brustkrebs Schlussfolgerung Carboplatin zusätzlich zu Anthrazyklin/Taxan‑basierter, neoadjuvanter Chemotherapie verbesserte die krankheitsfreie Überlebensrate bei Patienten mit dreifach‑negativem Brustkrebs DFS bei dreifach‑negativen Brustkrebspatienten DFS bei HER2+ Patienten 60 20 40 80 100 12 24 36 48 Log‑Rank p=0,0224 +Carboplatin vs. –Carboplatin HR 0,56 (95% CI 0,34; 0,93) p=0,0244 DFS in Monaten Anteil der krankheitsfreien Patienten 60 20 40 80 100 12 24 36 48 DFS in Monaten Anteil der krankheitsfreien Patienten –Carboplatin –Carboplatin +Carboplatin +Carboplatin Log‑Rank p=0,2933 +Carboplatin vs. –Carboplatin HR 1,34 (95% CI 0,77; 2,34) p=0,2951 Untch M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 163PD

30 Unabhängige Validierung
217O: Genetische Signatur einer Chemo‑Immunisierung zur Vorhersage der Wirkung bei mit Anthrazyklin‑basierter neoadjuvanter Chemotherapie behandelten Patienten mit dreifach‑negativem Brustkrebs – Criscitiello C et al Ziel der Studie Entwicklung eines molekularen Testsystems zur Vorhersage von tumorinfiltrierenden Lymphozyten nach neoadjuvanter Chemotherapie und Ermittlung des prognostischen Wertes für das Überleben bei Patienten mit dreifach‑negativem Brustkrebs Probe Unabhängige Validierung Haupteinschlusskriterien Mit neoadjuvanter Chemotherapie behandelter, dreifach‑negativer Brustkrebs (n=185) Probe‑Datensatz zur Generierung eines genomischen Prädiktors und Bewertung des prognostischen Wertes (n=99) Patienten mit dreifach‑negativem Brustkrebs (n=185) PRIMÄRER ENDPUNKT Assoziation der 4‑Gen‑Signatur* mit der fernrezidivfreien Überlebensrate *HLF, CXCL13, SULT1E1 und GBP1 Criscitiello C, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 217O

31 217O: Genetische Signatur einer Chemo‑Immunisierung zur Vorhersage der Wirkung bei mit Anthrazyklin‑basierter neoadjuvanter Chemotherapie behandelten Patienten mit dreifach‑negativem Brustkrebs – Criscitiello C et al Wichtigste Ergebnisse Mittels Regressionsanalyse (LASSO‑Technik) wurden 4 Gene identifiziert, die das Ausmaß der lymphatischen Infiltration nach neoadjuvanter Chemotherapie vorhersagten: HLF, CXCL13, SULT1E1 und GBP1 Eine auf den Probe‑Datensatz angewendete multivariate Cox‑Analyse zeigte, dass eine Erhöhung des Signaturwertes um 1 Einheit mit fernrezidivfreiem Überleben assoziiert ist (HR 0,28; 95% CI 0,13; 0,63; p=0,002) Im Validierungsdatensatz (klinische Daten von Tumorbiopsien vor prä‑neoadjuvanter Chemotherapie) war die 4‑Gen‑Signatur signifikant mit fernrezidivfreiem Überleben assoziiert für: Den gesamten Datensatz (HR 0,29; 95% CI 0,13; 0,67; p=0,004) Die Teilgruppe der Patienten mit Resterkankung (HR 0,17; 95% CI 0,06; 0,43; p<0,001) Criscitiello C, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 217O

32 217O: Genetische Signatur einer Chemo‑Immunisierung zur Vorhersage der Wirkung bei mit Anthrazyklin‑basierter neoadjuvanter Chemotherapie behandelten Patienten mit dreifach‑negativem Brustkrebs – Criscitiello C et al Schlussfolgerungen Es wurde eine 4‑Gen‑Signatur entwickelt, mit welcher eine Wirkung bei Patienten mit zum Zeitpunkt der Diagnose dreifach‑negativem Brustkrebs erfolgreich vorhergesagt werden konnte Die Signatur basiert auf Daten, die vor der neoadjuvanten Chemotherapie erfasst wurden und prognostiziert das Ausmaß tumorinfiltrierender Lymphozyten nach neoadjuvanter Chemotherapie Diese Ergebnisse sind vielversprechend und die 4‑Gen‑Signatur stellt eine nützliche Methode dar, mit der zum Diagnosezeitpunkt festgestellt werden kann, ob bei Patienten ein geringer Behandlungserfolg unter Standardmedikation wahrscheinlich ist bzw. bei wem der größte Nutzen des Prüfmedikaments zu erwarten ist Criscitiello C, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 217O

33 Fortgeschrittener/metastasierender Brustkrebs

34 Fortgeschrittener/metastasierender Brustkrebs
Erstlinientherapie

35 236O_PR: MONARCH 3: Abemaciclib als Initialtherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem HR+/HER2-Brustkrebs – Di Leo A et al Ziel der Studie Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Abemaciclib als Initialtherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs Haupteinschlusskriterien fortgeschrittener HR+, HER2- Brustkrebs Postmenopausal Metastatisch oder lokal wiederkehrende Krankheit ohne vorherige systemische Therapie Bei Verabreichung von neoadjuvanter oder adjuvanter ET: Krankheitsfreies Intervall von >12 Monaten seit Beendigung der ET ECOG PS ≤1 (n=493) Abemaciclib 150 mg bid (kontinuierlicher Zeitplan) + Anastrozol 1 mg odera Letrozol 2,5 mg/Tag (n=328) Stratifizierung Von Metastasen befallene Körperregion (viszeral, nur Knochen, sonstige) Vorherige ET (AI, keine ET, sonstiges) R 2:1 PD Placebo bid (kontinuierlicher Zeitplan) + Anastrozol 1 mg odera Letrozol 2,5 mg/Tag (n=165) PRIMÄRER ENDPUNKT PFS (durch Prüfer bewertet) SEKUNDÄRE ENDPUNKTE OS, Responseraten, Sicherheit aNach Wahl des Arztes: 79,1% erhielten Letrozol, 19,9% erhielten Anastrozol Di Leo A, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 236O_PR

36 236O_PR: MONARCH 3: Abemaciclib als Initialtherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem HR+/HER2-Brustkrebs – Di Leo A et al Wichtigste Ergebnisse PFS (Median) Abemaciclib + NSAI: NR Placebo + NSAI: 14,7 Monate HR 0,543 (95% CI 0,409; 0,723) p=0,000021 Risikopatientenanzahl Abemaciclib Placebo PFS, % 100 80 60 40 20 4 328 165 271 127 8 234 105 12 16 205 82 125 45 25 7 24 1 28 Zeit in Monaten Response Abemaciclib + NSAI Placebo + NSAI p‑Wert Alle Patienten, n 328 165 0,002 ORR, % (95%CI) 48,2 (42,8; 53,6) 34,5 (27,3; 41,8) CR, n (%) 5 (1,5) Klinische Nutzenrate, % (95% CI) 78,0 (73,6; 82,5) 71,5 (64,6; 78,4) 0,101 Patienten mit messbarem Erkrankungsgrad zu Beginn, n 267 130 ORR, % (95% CI) 59,2 (53,3; 65,1) 43,8 (35,3; 52,4) 0,004 5 (1,9) 79,4 (74,5; 84,3) 69,2 (61,3; 77,2) 0,024 Di Leo A, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 236O_PR

37 236O_PR: MONARCH 3: Abemaciclib als Initialtherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem HR+/HER2-Brustkrebs – Di Leo A et al Schlussfolgerungen Signifikante Verbesserung von PFS und ORR durch Initialtherapie mit Abemaciclib + NSAI bei postmenopausalen Patientinnen mit HER2‑fortgeschrittenem Brustkrebs Abemaciclib war in allen Teilgruppen basierend auf den Risikoquotienten wirksam (Risikoreduzierung) Die Zugabe von Abemaciclib hatte eine vorteilhafte Wirkung bei Patienten mit Anzeichen einer ungünstigen Prognose. Eine endokrine Therapie mit einer einzelnen Substanz kann eine günstigere Alternative bei Patienten mit langen, behandlungsfreien Intervallen oder Erkrankungen mit ausschließlichem Knochenbefall darstellen Kontinuierlich angewendetes Abemaciclib hatte ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil in dieser Patientenpopulation Venöse Thromboembolien jeden Grades traten bei 4,9% der Patienten im Abemaciclib‑Arm und bei 0,6% der Patienten im Placebo‑Arm auf Neutropenien 3. und 4. Grades wurden bei 21,1% der Patienten beobachtet und waren nicht mit neutropenischem Fieber assoziiert Diarrhö 3. Grades wurde bei 9,5% der Patienten beobachtet und trat im Allgemeinen frühzeitig auf. Diese wurde mit Antidiarrhoika und Dosisanpassung behandelt Di Leo A, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 236O_PR

38 Fortgeschrittener/metastasierender Brustkrebs
Spätere Therapielinien

39 Für 2 Jahre bis PD/Abbruch/ Toxizität
LBA13: Beziehung zwischen tumorinfiltrierenden Lymphozytenspiegeln (TIL) und dem Ansprechen auf Pembrolizumab (pembro) bei metastatischem, dreifach‑negativem Brustkrebs (mTNBC): Ergebnisse von KEYNOTE-086 – Loi S et al Ziel der Studie Bewertung der stromalen tumorinfiltrierenden Lymphozytenspiegel (sTIL) bei zuvor behandelten und nicht‑behandelten mTNBC‑Patientenproben als Biomarker für das Ansprechen auf PD‑1‑Inhibitoren Haupteinschlusskriterien Alle Patienten: Zentral bestätigter dreifach‑negativer Brustkrebs ECOG PS 0–1, LDH <2.5 x ULN Tumorbiopsie-Probe Kein radiografischer Nachweis von ZNS-Metastasen Kohorte A: ≥1 vorherige systemische Behandlung gegen metastatischen, dreifach‑negativen Brustkrebs mit nachgewiesenem PD PD‑L1‑positiv oder ‑negativ Kohorte B: Keine vorherige systemische Behandlung gegen metastatischen, dreifach‑negativen Brustkrebs PD‑L1‑positiv (n=254) Pembrolizumab 200 mg q3w (Kohorte A, n=170) (Kohorte B, n=84) Für 2 Jahre bis PD/Abbruch/ Toxizität PRIMÄRE ENDPUNKTE ORR und Sicherheit SEKUNDÄRE ENDPUNKTE DoR, DCR, PFS, OS Loi S, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA13

40 PD-L1 CPS vs. sTIL‑Anzahl
LBA13: Beziehung zwischen tumorinfiltrierenden Lymphozytenspiegeln (TIL) und dem Ansprechen auf Pembrolizumab (pembro) bei metastatischem, dreifach‑negativem Brustkrebs (mTNBC): Ergebnisse von KEYNOTE-086 – Loi S et al Wichtigste Ergebnisse PD‑L1 CPS ≥1 vs. <1 Kohorte A Kohorte B Kombinierte Therapielinien Lymphknoten Nicht‑Lymphknoten A B PD-L1 CPS vs. sTIL‑Anzahl PD-L1 CPS TIL‑Anzahl, % 100 80 60 40 20 Kohorte A: rho=0,408; p<0,0001 Kohorte B: rho=0,485; p=0,0003 Kombiniert: rho=0,496; p<0,0001 TIL‑Anzahl, % 100 80 60 40 20 ≥1 <1 n Median (IQR) 10% (5–35) 3% (1–5) sTIL‑Spiegel, gemessen an der Tumoransprechrate (ORR) sTIL‑Spiegel Kohorte A Kohorte B Kombiniert Responder (n=7) Non‑Responder (n=140) (n=11) Non-Responder (n=35) (n=18) (n=175) Median, % (IQR) 10 (5–30) 5 (1–10) 50 (35–70) 15 (5–40) 37,5 (8,75–66,25) 5 (2–15) p‑Wert 0,062 0,009 <0,001 Loi S, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA13 Kombinierter positiver Wert (combined positive score, CPS)

41 Quotenverhältnis (95% CI)
LBA13: Beziehung zwischen tumorinfiltrierenden Lymphozytenspiegeln (TIL) und dem Ansprechen auf Pembrolizumab (pembro) bei metastatischem, dreifach‑negativem Brustkrebs (mTNBC): Ergebnisse von KEYNOTE-086 – Loi S et al Wichtigste Ergebnisse (Forts.) Schlussfolgerungen Die sTIL‑Spiegel variierten abhängig von der Kohorte, Zeitpunkt und Entnahmestelle der Biopsie signifikant und zeigten eine signifikant positive Korrelation mit der PD‑L1‑Expression Die sTIL‑Spiegel können eine bestehende Anti‑Tumor‑Immunität repräsentieren und bei der Identifikation von Patienten mit metastatischem dreifach‑negativem Brustkrebs mit einer hohen Ansprechwahrscheinlichkeit auf eine Pembrolizumab‑Monotherapie hilfreich sein sTIL‑Spiegel, LDH und Kohorte waren unabhängige Vorhersagefaktoren für das Ansprechen auf die Pembrolizumab-Monotherapie Univariate und multivariate Analyse der ORR: kombinierte Kohorte Univariat Multivariat Quotenverhältnis (95% CI) p‑Wert sTIL‑Anzahl (kontinuierlich) 1,029 (1,012; 1,046) <0,001 1,022 (1,002; 1,041) 0,014 Kohorte (B vs. A) 6,075 (2,358; 16,465) 4,191 (1,407; 13,005) 0,005 LDH‑Konzentration (kontinuierlich) 0,683 (0,477; 0,896) 0,009 0,688 (0,468; 0,924) 0,015 Loi S, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA13

42 Poziotinib 12 mg/Tag* (14‑Tage Behandlung/7‑Tage Pause)
237O: Eine Phase‑II‑Studie des pan‑HER‑Inhibitors Poziotinib bei Patienten mit HER2‑positivem metastatischem Brustkrebs, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungen erhalten haben: Die Ergebnisse der Studie NOV – Park YH et al Ziel der Studie Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Poziotinib (ein oraler pan-HER-Kinase- Inhibitor) ‑Monotherapie bei Patienten mit HER2+ metastatischem Brustkrebs und einer Progression der Erkrankung nach vorherigen, gegen HER2 gerichteten Therapien Haupteinschlusskriterien HER2+ metastatischer Brustkrebs (Rezidiv oder anfängliche Stufe 4) Progression nach ≥2 vorherigen, gegen HER2 gerichtete Therapien ECOG PS 0–2 (n=106) Poziotinib 12 mg/Tag* (14‑Tage Behandlung/7‑Tage Pause) PD/ Toxizität PRIMÄRER ENDPUNKT PFS SEKUNDÄRE ENDPUNKTE ORR, OS und Sicherheit *Eine Dosiserhöhung bis auf 16 mg war zu geeigneten Zeitpunkten zugelassen und eine Dosisreduktion auf bis zu 8–10 mg wurde entsprechend der Toxizität durchgeführt Park YH, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 237O

43 237O: Eine Phase‑II‑Studie des pan‑HER‑Inhibitors Poziotinib bei Patienten mit HER2‑positivem metastatischem Brustkrebs, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungen erhalten haben: Die Ergebnisse der Studie NOV – Park YH et al Wichtigste Ergebnisse Zum Stichtag der Datenerfassung (Nachbeobachtungsdauer von 12,2 Monaten [Median]), war der Median‑OS nicht erreicht worden; die Ein-Jahres‑OS‑Rate betrug 63% PFS Überlebenswahrscheinlichkeit PFS‑Dauer, Monate 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 4 8 12 16 20 Median‑PFS 4,04 Monate (95% CI 2,96; 4,40) Stichtag der Datenerfassung: 23. Februar 2017 ORR ORR (bestätigt) DCR DCR (bestätigt) Gesamt-Ansprechrate, n (%) 26 (27,4) 20 (21,1) 71 (74,7) Park YH, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 237O

44 237O: Eine Phase‑II‑Studie des pan‑HER‑Inhibitors Poziotinib bei Patienten mit HER2‑positivem metastatischem Brustkrebs, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungen erhalten haben: Die Ergebnisse der Studie NOV – Park YH et al Wichtigste Ergebnisse (Forts.) Schlussfolgerungen Bei den stark behandelten Patienten mit HER2+ metastatischem Brustkrebs zeigte Poziotinib eine bedeutende klinische Aktivität Diarrhö (14,2%), Stomatitis (12,3%), Ausschlag (3,8%) und akneiforme Dermatitis (3,8%) waren die häufigsten behandlungsbedingten UEs (Grad ≥3) Um die Rolle von Poziotinib bei der Behandlung von HER2+ metastatischem Brustkrebs besser zu verstehen, wird eine Biomarker‑Studie mit Biopsien, die vor und während der Behandlung gemacht wurden, analysiert Patienten mit SUE, n (%) Sicherheit (n=106) Intensität Diarrhö 2 (1,9) Grad 3 Pleuraerguss 1 (0,9) Pneumothorax Grad 2 Schmerzen an der Katheter‑Einstichstelle Urosepsis Grad 4 Hydronephrose Thrombose Fraktur Flankenschmerz Park YH, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 237O

45 LBA14: Adaptive, randomisierte, nicht‑komparative Phase‑II‑Studie mit Nivolumab nach Induktionsbehandlung bei dreifach‑negativem Brustkrebs: TONIC-Studie – Kok M et al Ziel der Studie Bewertung, ob die kurzzeitige Induktion mit Strahlen‑ oder Chemotherapie die Anti-Krebs- Immunantwort moduliert Haupteinschlusskriterien Metastatischer dreifach‑negativer Brustkrebs ≤3 Chemotherapielinien gegen metastatische Erkrankungen LDH <2 x ULN Zugängliche Läsion für Biopsie WHO PS 0–1 Keine leptomeningeale Erkrankung in der Vergangenheit, keine symptomatische ZNS‑Erkrankung (n=50)* Bestrahlung 3 x 8 Gy Doxorubicin 15 mg x 2 Cyclophosphamid 50 mg/Tag Cisplatin 40 mg/m2 x 2 Biopsie und Nivolumab 3 mg/kg q2w bis PD R 1:1 Keine Behandlung ENDPUNKTE PFS (RECIST, iRECIST), ORR, klinischer Nutzen, Sicherheit, OS, translationale Endpunkte *Eine Mindeststichprobe von 10 lässt einen frühen Abbruch zu, wenn in der Kohorte ≤30% der Patienten ansprechen Kok M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA14

46 LBA14: Adaptive, randomisierte, nicht‑komparative Phase‑II‑Studie mit Nivolumab nach Induktionsbehandlung bei dreifach‑negativem Brustkrebs: TONIC‑Studie – Kok M et al Wichtigste Ergebnisse Gesamt (n=50) Beste ORR (CR + PR) iRECIST, % 24 Klinische Nutzenrate (CR + PR + SD) 26 CR 2 PR 22 SD ≥24 Wochen ORR RECIST v1.1, % PFS (Median), Monate (95% CI) 3,4 (2,5; 3,7) Ansprechzeit (Median), Monate (Bereich) 2,1 (0,5–3,5) DoR (Median), Monate (95% CI) 9 (5,5, NA) Sicherheit Behandlungsbedingte UEs Jegliche Grade, n (%) Grad 3, n Grad 4, n Während Behandlung mit Nivolumab (n=53) 43 (81) 10 3 Nivolumab nach RT (n=11) 9 (82) Nivolumab nach Docetaxel (n=11) 8 (73) 1 Nivolumab nach Cyclophosphamid (n=10) 9 (90) 2 Nivolumab nach Cisplatin (n=10) Nivolumab allein (n=11) UEs 4. Grades (n=3) waren asymptomatische Erhöhungen der Amylase/Lipase/yGT. UE 5. Grades (n=1) war Todesfall NOS Kok M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA14

47 LBA14: Adaptive, randomisierte, nicht‑komparative Phase‑II‑Studie mit Nivolumab nach Induktionsbehandlung bei dreifach‑negativem Brustkrebs: TONIC-Studie – Kok M et al Wichtigste Ergebnisse (Forts.) 1‑Jahres‑OS bei Patienten mit CR/PR betrug 83% im Vergleich zu 13% bei jenen mit PD Schlussfolgerungen Dies ist die erste Studie, die eine Induktion der Immunantwort als Folge von Strahlen‑ oder Chemotherapie untersucht hat Bei metastatischem dreifach‑negativem Brustkrebs ist die Behandlung mit Nivolumab nach kurzer Induktion der Immunantwort mit erfolgversprechenden Ansprechraten möglich Weitere Studien sind für die Bewertung der Anfangswirkung der Strahlen- und Chemotherapie auf die Mikroumgebung des Tumors erforderlich Kok M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA14

48 1143PD: Kombinationsstudie zur Dosisfindung von Niraparib und Pembrolizumab bei Patienten (pts) mit metastatischem dreifach‑negativem Brustkrebs (TNBC) oder rezidivierendem, platinresistentem, epithelialem Eierstockkrebs (OC). (TOPACIO/Keynote-162) – Konstantinopoulos P et al Ziel der Studie Bewertung der Niraparib + Pembrolizumab‑Kombinationstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem dreifach‑negativem Brustkrebs oder rezidivierendem Eierstockkrebs Haupteinschlusskriterien Fortgeschrittener oder metastatischer dreifach‑-negativer Brustkrebs ≤4 Linien vorherige zytotoxische Therapie [Oder epithelialer Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primäres Peritonealkarzinom mit platinresistenter Erkrankung] Dosis‑Level 1: Niraparib 200 mg + Pembrolizumab 200 mg Dosis‑Level 2: Niraparib 300 mg + Pembrolizumab 200 mg Phase 1 Endpunkt‑Bewertung PRIMÄRE ENDPUNKTE DLT und Etablierung der RP2D SEKUNDÄRE ENDPUNKTE Sicherheit und Verträglichkeit Haupteinschlusskriterien Fortgeschrittener oder metastatischer dreifach‑negativer Brustkrebs ≤2 Linien vorherige zytotoxische Therapie* [Oder hochgradiger seröser Eierstockkrebs oder Endometriumkarzinom, Eileiterkrebs oder primäres Peritonealkarzinom mit platinresistenter Erkrankung] RP2D: Niraparib 200 mg (Erhöhung auf Niraparib 300 mg nach 2 Zyklen möglich) + Pembrolizumab 200 mg Phase 2 Endpunkt‑Bewertung PRIMÄRER ENDPUNKT ORR (RECIST) SEKUNDÄRE ENDPUNKTE Sicherheit und Verträglichkeit *Adjuvante und/oder neoadjuvante Therapien werden bei der Anzahl der Therapielinien nicht berücksichtigt Konstantinopoulos P, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 1143PD 48 48

49 1143PD: Kombinationsstudie zur Dosisfindung von Niraparib und Pembrolizumab bei Patienten (pts) mit metastatischem dreifach‑negativem Brustkrebs (TNBC) oder rezidivierendem, platinresistentem, epithelialem Eierstockkrebs (OC). (TOPACIO/Keynote-162) – Konstantinopoulos P et al Wichtigste Ergebnisse In Phase 1 wurde die empfohlene Dosis für Niraparib auf 200 mg/Tag festgelegt Seit August 2017 wurden 47 Patienten mit dreifach‑negativem Brustkrebs in die Phase‑II‑Studie aufgenommen Schlussfolgerungen In Kombination mit Pembrolizumab 200 mg IV wurde die empfohlene orale Phase‑II‑Dosis von Niraparib auf 200 mg/Tag festgelegt, mit einer Erhöhung auf 300 mg nach Zyklus 2 bei Patienten ohne hämatologische Toxizitäten Vorläufige Aktivitätsdaten sind vielversprechend und zeigen keine neuen Sicherheitssignale -110 -90 -70 -50 -30 -10 10 30 50 70 90 110 130 150 tBRCA PD-L1 NA WT WT WT NA Unk WT WT Mut WT WT WT Unk WT NA WT NA WT Mut Mut NA WT Mut WT WT Mut Mut NA NA Unk NA NA Prozentuale Änderung Vorläufige beste prozentuale Änderung in der Läsionsgröße bei Patienten mit dreifach‑negativem Brustkrebs in der Phase—II‑Studie Konstantinopoulos P, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 1143PD 49 49