GU ASCO 2019, Februar in San Francisco

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1 GU ASCO 2019, 14.-16. Februar in San Francisco

2 Nicht-muskelinvasives Harnblasenkarzinom

3 Phase II trial of Pembrolizumab (pembro) for patients (pts) with high-risk (HR) nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus calmette-guérin (BCG). Balar et al. Abstr. 350 Hintergrund Standardtherapie beim BCG-refraktären HR-NMIBC ist Zystektomie Medikamentöse Therapien für Organerhalt benötigt Material und Methoden Einarmig-offen, BCG-refraktäres CIS, n=102 Pembrolizumab 200 mg dreiwöchentlich für 24 Monate bis zum Rezidiv, Progression oder nicht akzeptabler Toxizität Primärer Endpunkt: CR-Rate; Sek. Endpunkt: Ansprechdauer, Nebenwirkungen

4 Phase II trial of Pembrolizumab (pembro) for patients (pts) with high-risk (HR) nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus calmette-guérin (BCG). Balar et al. Abstr. 350 Patienten Patienten mit BCG-refraktärem HR-NMIBC, die Zystektomie ablehnen oder dafür nicht geeignet sind Patienten mit papillärer Erkrankung müssen vollständig zum Studienbeginn reseziert sein zwei Kohorten Kohorte A (n=130): CIS mit/ohne papillärer Erkrankung (HG Ta oder T1) Kohorte B (n=130): papilläre Erkrankung (HG Ta oder jedes T1) ohne CIS Pembrolizumab 200 mg Q3W Beurteilung anhand von Zystoskopie, Zytologie, ± Biopsie Q12W x 2 Jahre, dann Q24W x 2 Jahre, anschließend jährlich und CTU Q24W x 2 Jahre oder häufiger, wenn klinisch indiziert Persistenz/Rezidiv des HR NMIBC zu keinem Zeitpunkt HR NMIBC präsent Kontinuierliche Beurteilung mittels Zystoskopie und Pembrolizumab bis zum Rezidiv des HR NMIBC, PD, oder bis 24 Monate Behandlungszeit erreicht sind Behandlungsabbruch, Beginn Follow-up (Überleben) Primäre Endpunkte CR (Fehlen eines HR NMIBC) in Kohorte A DFS in Kohorte B Sekundäre Endpunkte CR (Fehlen jeglicher Erkrankung) in Kohorte A DOR in Kohorte A Sicherheit/Verträglichkeit Abb.: KEYNOTE-057: Einarmige, offene, phase 2 study (NCT ) - Studienschema adaptiert nach Balar et al. 350, GCS 2019

5 Behandlungsabbruch Kohorte A (mit CIS) N = 102 Behandelt Beendet N = 1
Ongoing N = 23 Abgebrochen, n = 78 PD,a n = 43 Recurrent disease/stage progression, n = 22 AIIe unerwünschten Ereignisse (UE), n = 9 UE mit Wirkstoffbezug, n = 8 CR, n = 1 Entscheidung des Arztes, n = 1 Protokollverletzung, n = 1 Patientwunsch , n = 1 medianes Follow-up in Kohorte A: 15,8 Monate (Range 4,6-28,2 Monate) andauernde Behandlung in 23 (22,5%) Patienten Abb.: Patientenverteilung: Kohorte A; CIS +/- papilläre Erkrankung adapatiert nach Balar et al. 350, GCS 2019 a) ein Patient in Kohorte A hatte zur Baseline ein CIS, zum Zeitpunkt 3 Monate einen CIS +/- papillären Tumor

6 Phase II trial of Pembrolizumab (pembro) for patients (pts) with high-risk (HR) nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus calmette-guérin (BCG). Balar et al. Abstr. 350 Ergebnisse Medianes FU 15,8 Monate (4,6 – 28,2) Nach 3 Monaten 40,2% CRR 12,7 Monate medianes Andauern der Response Nach CR 36,6% (n=15) im Verlauf rezidiviert Behandlungsassoziierte AE: 65% (n=66), häufigste: Juckreiz (10,8%), Fatigue (9,8%), Diarrhoe (10,8%), SD-Unterfunktion (6,9%) und Ausschlag (jeweils 5,9%) G3/4 AE: 12,7% (n=13) Schlussfolgerung Vielversprechende Wirksamkeit Sicherheitsdaten entsprechen bisherigen Erfahrungen mit Pembrolizumab Kritikpunkte: kurzes FU, iv-Therapie, Alternativen HIVEC mit 1/58 Rezidiv nach 14 Monaten 12 BCG Instill vorher im Mittel

7 Metastasiertes Urothelkarzinom

8 Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previously treated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study. Tagawa et al. Abstr. 354 Hintergrund Cisplatin- und CPI-refraktäre Patienten haben eine schlechte Prognose und eingeschränkte Behandlungsmöglichkeiten. Sacituzumab govitecan (SG) ist ein neuartiges Antikörper-Wirkstoff-Konjugat aus einem monoklonalen Antikörper gegen Trop-2, einem in UC überexprimierten Epithelzelloberflächenantigen, konjugiert mit dem aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN38). Material und Methoden Phase I/II Basket-Studie n=45 Pat; n=33 Pat mit viszeralen Metastasen, Endpunkte: Sicherheit, ORR, CR, PR, SD ≥ 6M, DOR, PFS, OS CPI = Checkpoint-Inhibitor, CT = Chemotherapie, ORR = Gesamtansprechrate, CR = Komplettremission, PR = Teilremission, SD = stabile Erkrankung, DOR = Dauer der Antwort, PFS = progressionsfreies Überleben, OS = Gesamtüberleben Irinotecan bewirkt einen „programmierten Zelltod“ (Apoptose). Es hemmt das Enzym DNA-Topoisomerase I, das die räumliche Anordnung der DNA reguliert und in vielen Tumoren gesteigert aktiv ist. Die krankhaft gesteigerte Zellteilung des entarteten Gewebes wird gebremst.

9 Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previously treated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study. Tagawa et al. Abstr. 354 Linker für SN-38 hydrolysierbarer Linker für die Freigabe des Payloads hohes Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis (7,5:1) Humanisierter anti-Trop-2 Antikörper gerichtet gegen Trop-2 - ein epitheliales Antigen, welches von vielen soliden Tumoren exprimiert wird SN-38 Payload SN-38 potenter in Vergleich zur Muttersubstanz (Irinotecan) in Xenograft-Modellen gibt ADC bis zu 136-mal mehr SN-38 ab als Irinotecan CPI = Checkpoint-Inhibitor, CT = Chemotherapie, ORR = Gesamtansprechrate, CR = Komplettremission, PR = Teilremission, SD = stabile Erkrankung, DOR = Dauer der Antwort, PFS = progressionsfreies Überleben, OS = Gesamtüberleben Trop-2 = Trophoblast Zelloberflächenantigen 2 Irinotecan bewirkt einen „programmierten Zelltod“ (Apoptose). Es hemmt das Enzym DNA-Topoisomerase I, das die räumliche Anordnung der DNA reguliert und in vielen Tumoren gesteigert aktiv ist. Die krankhaft gesteigerte Zellteilung des entarteten Gewebes wird gebremst. Abb.: Sacituzumab Govitecan ist ein Trop-2-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) adaptiert nach Tagawa et al. 354, GCS 2019

10 Patienten – Demographie u. Charakteristika
Alter (Jahre) Median (Range) Männlich, n (%) Rasse, n (%) Weiß 67 (49, 90) 41 (91) 39 (87) ECOG PS, n (%) 1 14 (31) 31 (69) Viszerale Metastasen n (%) Lunge Leber Andere 33 (73) 27 (60) 15 (33) 5 (11) Nicht viszerale Metastasen n (%) 12 (27) Median vorherige Therapien, Range 2 (1-6) Vorherige Therapielinien, n (%) </=2 vorherige Therapielinien >/=3 vorherige Therapielinien 28 (62) 17 (38) Belmunt Risikogruppen* Niedrig Mittel Hoch 25 (56) 16 (36) 4 (9) Charakteristika (CPI-behandelte Patienten) n=17 Vorherige Therapielinien, n (%) </=2 Vorherige Therapielinien >/=3 Vorherige Therapielinien 3 (1-6) 5 (29) 12 (71) *) Risikofaktoren: ECOG PS>0, Vorhandensein Lebermetastasen, Hämoglobin <10g/dL; ECOC PS Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

11 Objektive Ansprechrate, %
Ansprechen Tab.: Objektive Ansprechrate adaptiert nach Tagawa et al. 354, GCS 2019 Objektive Ansprechrate, % (n/N) [98% CI] Kohorte gesamt 31,1 (14/45) [18,2; 46,6] Vorhergehende Therapielinien ≤ 2 Therapielinien 39,3 (11/28) [21,5; 59,4] ≥ 3 Therapielinien 17,6 (3/17) [3,8; 43.4] Vorhergehende CPI 23,5 (4/17) [6,8; 49,9] Vorhergehendes Platin und CPI 26,7 (4/15) [7,8; 55,1] Viszerale Beteiligung Ja 27,3 (9/33) [13,3; 45,5] Leber 33,3 (5/15) [11,8; 61,6] Nein 41,7 (5/12) [15,2; 72,3] CPI = Checkpoint Inhibitor

12 Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previously treated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study. Tagawa et al. Abstr. 354 Ergebnisse ORR 14/45 (31%) CR 2/45 (4,5%), PR 12/45 (27%) DOR 12,5 Mo (2 Pat > 2 J), Med. PFS 7,3 Mo, OS 16,3 Mo UC = urotheliales Blasenkarzinom Adaptiert nach Tagawa, Abstr. No. 354

13 Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previously treated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study. Tagawa et al. Abstr. 354 Tab.: Unerwünschte Ereignisse (worst grade CTCAE) ≥ 20% or 5% Grad ≥ 3 (unabhängig von der Kausalität; N=45) adaptiert nach Tagawa et al. 354, GCS 2019 Ereignisse Alle Grade [%] Grad 3 [%] Grad 4 [%] Diarrhoe 69 9 Übelkeit 67 2 Fatigue 58 Neutropenie 51 22 16 Obstipation 44 Alopezie 40 Verminderter Appetit 38 Anämie 33 13 Husten 31 Erbrechen UC = urotheliales Blasenkarzinom CTCAE = common terminology criteria for adverse events

14 Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previously treated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study. Tagawa et al. Abstr. 354 Schlussfolgerungen SG demonstrierte eine signifikante klinische Aktivität bei Cisplatin- und Immuntherapie-refraktären Patienten, auch mit viszeraler Erkrankung. Eine einstufige, offene Phase-II-Studie ist aktiv zur Evaluierung der Antitumoraktivität und der Sicherheit von SG bei fortgeschrittenem UC (TROPHY-U-01). UC = urotheliales Blasenkarzinom

15 Durable clinical benefit from combination ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO) in anti-PD-1 therapy resistant, platinum resistant metastatic urothelial carcinoma (mUC). Keegan et al. Abstr. 481 Hintergrund Adaptive und sequenzielle Behandlungsstrategien der Immuntherapie sind ein interessantes Konzept. Material und Methoden Prospektive, offene Studie n=22, n=9 (40%) viszerale M+ Nivo nach Cisplatinversagen, bei weiterem Progress zusätzlich Ipi prim. Endpunkt: ORR sek. Endpunkte: OS, Zusammenhang kl. Endpunkt mit TU-Genom NGS zur Bestimmung von DNA Damage Response und Tumor mutational burden mUC = met. Urothel-Ca, CT = Chemotherapie, ORR = allgemeine Ansprechraten, NGS = Next Generation Sequencing, DDR = DNA Damage Response, TMB = Tumor Mutation Burden

16 Durable clinical benefit from combination ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO) in anti-PD-1 therapy resistant, platinum resistant metastatic urothelial carcinoma (mUC). Keegan et al. Abstr. 481 Ergebnisse ORR 23% (CR 0/22, PR 5/22 (23%)) SD 5/22 (23%) PD 12/22 (55%) DOR > 12 M irAEs ≥ Grad 3 9/22 (41%) Keine Korrelation zwischen klin. Ergebnis und TMB / DDR Schlussfolgerungen Durch Zugabe von IPI erreicht man ein Ansprechen bei NIVO-Resistenz. Es findet sich jedoch eine signifikante immunologische Toxizität. Frage: Therapiedauer im Mittel???

17 „Hyperprogression“ unter der Immuncheckpointblockade
Hintergrund Neue Phänomene unter Immuncheckpointblockade irAEs “Hyperprogression” Mit dem Phänomen der Hyperprogression befassen sich 2 Studien: Hyperprogressive disease (HPD) in genitourinary (GU) cancer patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors. Hwang et al. 369 Hyperprogressive disease in patients with metastatic genitourinary tumors treated with immune checkpoint inhibitors. Suarez et al. 448 CP = Checkpoint, irAEs = immunrelated adverse effents,

18 „Hyperprogression“ unter der Immuncheckpointblockade
Definition „Hyperprogression“ (HPD = hyperprogressive disease) Hwang et al. 369: Tumorgröße +50% in der Bildgebung innerhalb von 2 Monaten und Verdoppelung der TU-Wachstumsrate und / oder „extensive“ neue Läsionen Suarez et al. 448: radiologische VHIO Kriterien (publ. ASCO2018 / ESMO 2018): PD bei ersten Restaging mit ≥40% Zunahme der Summe der Zielläsionen oder ≥ 20% mit Auftreten mehrerer neuer Läsionen, mit minimalem absoluten Anstieg messbarer Läsionen von 10 mm (Matos I. et al. ASCO 2018). CP = Checkpoint, irAEs = immunrelated adverse effents, PD = progressive desease, RCC = Nierenzelltumor, UCC = Urothelzell-Ca VHIO:

19 „Hyperprogression“ unter der Immuncheckpointblockade
Ergebnisse Hwang et al. 369: 203 Pat (102 RCC / 101 UCC) HPD 13/ 203 (6,4%), UCC 12 (11%), RCC 1 (0,9%) Risikofaktoren: weiblich, Lebermetastasen, Hypoalbuminämie, PD-1-Inhibitor, UCC Suarez et al. 448: 88 Pat (29 RCC (33%) / 59 (67% UCC) HPD: 9/88 Pat (10%), RCC 2 (7%); UCC 7 (12%) Anämie zu Therapiebeginn ist mit dem Risiko einer HPD korreliert CP = Checkpoint, irAEs = immunrelated adverse effents, PD = progressive desease, RCC = Nierenzelltumor, UCC = Urothelzell-Ca VHIO:

20 Muskelinvasives Urothelkarzinom

21 Comparing radical cystectomy with trimodal therapy for patients diagnosed with bladder cancer: Critical assessment of statistical methodology and interpretation of observational data. Ray-Zack et al. Abstr. 373 Hintergrund Leitlinien empfehlen Zystektomie für muskelinvasives BCA Trimodale Therapie (TUR, Radiotherapie, Chemotherapie) zunehmend eingesetzt Material und Methoden Retrospektive SEER-Analyse, cT2-4a, , n=2963 Endpunkte: CSS=krebsspezifisches Überleben, OS=Gesamtüberleben, Kosten nach 6 Monaten Cox-proportional hazards regression, Propensity score matching wurde verwendet, um Unterschiede in den Patientenkohorten zu berücksichtigen

22 Comparing radical cystectomy with trimodal therapy for patients diagnosed with bladder cancer: Critical assessment of statistical methodology and interpretation of observational data. Ray-Zack et al. Abstr. 373 Ergebnisse n=2963, davon 728 (24,6%) mit trimodaler Therapie, 2235 (75,4%) mit radikaler Zystektomie Verringertes CSS (Cox regression: HR 1.51, 95% CI ; PSM: HR 1.55, 95% CI ) und OS (Cox regression: HR 1.54, 95% CI ; PSM: HR 1.49, 95% CI ) mit trimodaler Therapie Höhere Kosten mit trimodaler Therapie Schlussfolgerungen Studie suggeriert Überlegenheit der radikalen Zystektomie über trimodale Therapie Problem: retropspektiv, geringe Fallzahl Keine wirklich neuen Daten Toronto-Daten zeigen Gegenteil

23 Neoadjuvante Therapie

24 First survival outcomes and additional secondary analyses from PURE-01: Pembrolizumab (pembro) before radical cystectomy (RC) in muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (MIBC). Necchi et al. Abstr. 391 Hintergrund Auf dem ASCO 2018 wurden Daten zum Ansprechen einer Therapie mit Pembrolizumab vor Zystektomie präsentiert. Diese weitere Interimsanalyse berichtet über das Langzeit-RFS und die Rolle des mpMRT in der Vorhersage eines Downstagings (<T2). Material und Methoden N=70, (T2 – T3b, N0M0) => 3 Zyklen Pembro 200mg Staging vor Zystektomie mit mpMRT Vergleich RFS nach 1 Jahr – Vergleichsgruppe URI und RISC Abgleich ADC-Veränderungen nach Pembro mit pathologischer Response, qPCR, und genomischen Daten des Zystektomie-Präparates ICI Immunckeckpoint-Inhibotor, RFS = rezidivfreies Überleben, URI: San Raffaele Urological Institute; RISC: RISC multicenter database ADC: apparent diffusion coefficient, qPCR = quant. PCR

25 First survival outcomes and additional secondary analyses from PURE-01: Pembrolizumab (pembro) before radical cystectomy (RC) in muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (MIBC). Necchi et al. Abstr. 391 Ergebnisse mittleres ADC Ansprechen (<pT2) 0,98 mm2/s; NR: 0,84 mm2/s p=0,098 Pat. mit Alterationen an Zellzyklusgenen waren alle NR mit niedrigem ADC Schlussfolgerungen Die Daten unterstützen die Rolle von Pembrolizumab als Therapie vor Zystektomie bei MIBC. mpMRI- und Genomdaten können dabei helfen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die möglicherweise keine RC benötigen. PURE-01 URI RISC 1y-ORFS 95,2 79 76,5 1y-RFS pT3-4N0 oder jedes pTN+ 88,9 71,2 57,1 ORFS = Gesamt-rezidivfreies Überleben, NR = Non-Responder Neoadjuvant – schlechtes Ansprechen bei metastasierten Tumoren 3 Gaben???