FOLIENSATZ BRUSTKREBS 2017 Ausgewählte Abstracts aus:

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1 FOLIENSATZ BRUSTKREBS 2017 Ausgewählte Abstracts aus:

2 Brief der Internationalen Studiengruppe Brustkrebs (IBCSG)
LIEBE KOLLEGINNEN UND KOLLEGEN, es ist mir eine Freude, Ihnen diesen Foliensatz der IBCSG zu präsentieren. Darin wurden die wichtigsten Erkenntnisse verdeutlicht und zusammengefasst, die anlässlich der großen Kongresse des Jahres 2017 auf dem Gebiet des Brustkrebses präsentiert wurden. Dieser Foliensatz konzentriert sich ganz speziell auf die Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology von 2017 und liegt auf Englisch, Französisch, Italienisch, Deutsch, Spanisch und Japanisch vor. Die klinische onkologische Forschung ist ein anspruchsvolles und sich ständig wandelndes Gebiet. In diesem Umfeld ist der Zugang zu wissenschaftlichen Daten und Forschungen für uns alle von unschätzbarem Wert. Auf diese Weise können wir unser Wissen erweitern und Anregungen für unsere künftige Arbeit als Wissenschaftler, Ärzte und Lehrende gewinnen. Ich hoffe, dieser Überblick über die neuesten Entwicklungen auf dem Gebiet des Brustkrebses wird für Ihre Praxis von Nutzen sein. Wir würden uns freuen, wenn Sie uns Ihre diesbezüglichen Gedanken und Anmerkungen wissen lassen. Bitte verwenden Sie dafür folgende Korrespondenzadresse: Schließlich möchten wir auch Lilly Oncology für die finanzielle, administrative und logistische Unterstützung dieser Aktivität danken. Mit freundlichen Grüßen , Rolf Stahel Präsident Stiftungsrat IBCSG

3 IBCSG Medical Oncology Foliensatz Verfasser 2017
Giuseppe Curigliano European Institute of Oncology, Mailand, Italien Guy Jerusalem C.H.U. Sart Tilman, Lüttich, Belgien Konstantin Dedes Universitätshospital Zürich, Cancer Center Zürich, Schweiz

4 Inhalt Brustkrebs im Frühstadium
Fortgeschrittene/metastasierender Brustkrebs Erstlinie Spätere Linien

5 Brustkrebs im Frühstadium

6 PD/Toxizität/Abbruch
511: Sieben Jahre (J) umfassende Nachbeobachtung nach adjuvanter Behandlung mit Paclitaxel (T) und Trastuzumab (H) (APT-Studie) bei lymphknotennegativem HER2-positivem Brustkrebs (BK) – Tolaney SM et al Studienziel Untersuchung der Wirkung von Paclitaxel + Trastuzumab in Bezug auf die Rezidivbildung bei Patienten mit lymphknotennegativem HER2+ Brustkrebs Haupteinschlusskriterien HER2+ Brustkrebs (IHC 3+ und/oder FISH-Ratio >2,0) Negative Knoten (ein einzelner Achsellymphknoten mit Mikrometastasen war zulässig) Tumorgröße <3 cm Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50% Keine früheren Malignome in den vergangenen 5 Jahren (n=410) Paclitaxel 80 mg/m2 + Trastuzumab x12 Wochen, gefolgt von Trastuzumab (wöchentlich oder q3w) x39 Wochen PD/Toxizität/Abbruch PRIMÄRER ENDPUNKT Krankheitsfreies Überleben (DFS) SEKUNDÄRE ENDPUNKTE Rezidivfreies Intervall (RFI), brustkrebsspezifisches Überleben (BCSS), Gesamtüberleben (OS) Tolaney SM, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 511

7 Mittlere Zeit bis zum Ereignis, Monate (Zeitraum)
511: Sieben Jahre (J) umfassende Nachbeobachtung nach adjuvanter Behandlung mit Paclitaxel (T) und Trastuzumab (H) (APT-Studie) bei lymphknotennegativem HER2-positivem Brustkrebs (BK) – Tolaney SM et al Schlüsselergebnisse Die Analysen beziehen sich auf bis November 2016 vorliegende Daten und eine Nachbeobachtungszeit von 2390 Patientenjahren DFS-Ereignis n (%) Mittlere Zeit bis zum Ereignis, Monate (Zeitraum) Jedes Rezidiv oder Tod 23 (5,7) Lokales/regionales Rezidiv Ipsilaterale Axilla (HER2+) Ipsilaterale Brust (HER2+) 5 (1,2) 3 2 29 (12–54) 51 (37–65) Neuer kontralateraler primärer Brustkrebs HER2+ HER2- Unbekannt 6 (1,5) 1 56 36 (12–59) 87 (84–90) Distantes Rezidiv 4 (1,0) 49 (27–63) Tod Nicht Brustkrebs-assoziiert 8 (2,0) 58 (13–71) Tolaney SM, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 511

8 511: Sieben Jahre (J) umfassende Nachbeobachtung nach adjuvanter Behandlung mit Paclitaxel (T) und Trastuzumab (H) (APT-Studie) bei lymphknotennegativem HER2-positivem Brustkrebs (BK) – Tolaney SM et al Schlüsselergebnisse (Forts.) Im Zeitraum von 6,5 Nachbeobachtungsjahren traten 4 (1,0%) distante Rezidive auf Bei der Untersuchung von 209 Proben auf intrinische Subtypen erwiesen sich 68% als HER2-amplifiziert 7-Jahres-Daten Punktschätzer (%) 95%KI Anz. der Ereignisse* DFS 93,3 90,4–96,2 23 HR- 90,7 84,6–97,2 10 HR+ 94,6 91,8–97,5 13 RFI 97,5 95,9–99,1 9 BCSS 98,6 97,0– >99,9 3 OS 95,0 92,4–97,7 14 *Ereignisse = invasive lokales/regionales Rezidiv, distantes Rezidiv, Tod infolge von Brustkrebs Tolaney SM, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 511

9 511: Sieben Jahre (J) umfassende Nachbeobachtung nach adjuvanter Behandlung mit Paclitaxel (T) und Trastuzumab (H) (APT-Studie) bei lymphknotennegativem HER2-positivem Brustkrebs (BK) – Tolaney SM et al Schlussfolgerungen Als adjuvante Therapie für lymphknotennegativen HER2+ Brustkrebs waren Paclitaxel + Trastuzumab nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren mit weniger Rezidiven asssoziiert Diese über einen längeren Zeitraum gewonnenen Ergebnisse weisen darauf hin, dass Paclitaxel + Trastuzumab für die Mehrzahl der Patienten mit HER2+ Brustkrebs in Stadium I als Standardtherapie betrachtet werden können Tolaney SM, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 511

10 10-Jahres-Nachbeo-bachtung 10-Jahres-Nachbeo-bachtung
LBA500: APHINITY-Studie (BIG 4-11): Randomisierter Vergleich von Chemotherapie (C) plus Trastuzumab (T) plus Placebo (Pla) versus Chemotherapie plus Trastuzumab (T) plus Pertuzumab (P) als adjuvante Therapie bei Patienten (P) mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) – Von Minckwitz G et al Studienziel Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pertuzumab zusätzlich zur Chemotherapie und Trastuzumab bei Patienten (P) mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium Haupteinschlusskriterien HER2+ Status (ICH 3 oder FISH/CISH+) Positive Knoten (sämtliche Tumorgrößen außer T0) Negative Knoten (Tumor >1 cm; Tumoren >0,5 und ≤1 cm plus mindestens 1 mit histologisch/ nuklearmedizinisch ermitteltem Stadium 3, ER- und PgR-negativ oder Alter <35 Jahre) (n=4805) Pertuzumab + Chemotherapie* + Trastuzumab (n=2400) 10-Jahres-Nachbeo-bachtung R 1:1 Placebo + Chemotherapie* + Trastuzumab (n=2405) 10-Jahres-Nachbeo-bachtung Anti-HER2-Therapie für insgesamt 52 Wochen (gleichzeitig zur Einleitung von Taxan). Strahlentherapie/endokrine Therapie (ET) können nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie eingeleitet werden PRIMÄRER ENDPUNKT Überleben ohne invasive Erkrankung (IDFS) SEKUNDÄRE ENDPUNKTE Rezidivfreies Intervall (RFI), Intervall ohne distantes Rezidiv (distant RFI), krankheitsfreies Intervall (DFI), Gesamtüberleben (OS), Sicherheit, Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) *Eine Anzahl von Standard- Anthrazyklin-Taxan-Sequenzen oder anthrazyklinfreien Schemata war zulässig Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500

11 LBA500: APHINITY-Studie (BIG 4-11): Randomisierter Vergleich von Chemotherapie (C) plus Trastuzumab (T) plus Placebo (Pla) versus Chemotherapie plus Trastuzumab (T) plus Pertuzumab (P) als adjuvante Therapie bei Patienten (P) mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) – Von Minckwitz G et al Schlüsselergebnisse Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45,4 Monaten war durch die zusätzliche Gabe von Pertuzumab das Risiko eines IDFS-Ereignisses um 19% (p=0,045) vs. Placebo reduziert worden Erstmaliges Auftreten eines IDFS-Ereignisses, n (%) Pertuzumab (n=2400) Placebo (n=2404) Gesamtanzahl der Patienten mit IDFS-Ereignis 171 (7,1) 210 (8,7) Kategorie des ersten IDFS-Ereignisses Distantes Rezidiv Lokoregionales Rezidiv Kontralateraler Brustkrebs Tod ohne früheres Ereignis 112 (4,7) 26 (1,1) 5 (0,2) 28 (1,2) 139 (5,8) 34 (1,4) 11 (0,5) Lokalisation des ersten distanten Rezidivs Lunge/Leber/Pleuraerguss ZNS Andere Knochen 43 (1,8) 46 (1,9) 9 (0,4) 21 (0,9) 61 (2,5) 45 (1,9) 30 (1,2) Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500

12 Schlüsselergebnisse (Forts.)
LBA500: APHINITY-Studie (BIG 4-11): Randomisierter Vergleich von Chemotherapie (C) plus Trastuzumab (T) plus Placebo (Pla) versus Chemotherapie plus Trastuzumab (T) plus Pertuzumab (P) als adjuvante Therapie bei Patienten (P) mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) – Von Minckwitz G et al Schlüsselergebnisse (Forts.) In der Subgruppe mit positiven Knoten war das IDFS unter Pertuzumab vs. Placebo signifikant länger (HR 0,77 [95%KI 0,62–0,96]; p=0,019) 3-Jahres-Outcomes, % Pertuzumab (n=2400) Placebo (n=2404) HR (95%KI); p-Wert IDFS (primärer Endpunkt) 94,1 93,2 0,81 (0,66–1,00); 0,045 IDFS einschließlich zweiter primärer nicht Brustkrebs-bezogener Ereignisse* 93,5 92,5 0,82 (0,68–0,99); 0,043 DFI 93,4 92,3 0,81 (0,67–0,98); 0,033 RFI 95,2 94,3 0,79 (0,63–0,99); 0,043 Intervall ohne distantes Rezidiv 95,7 95,1 0,82 (0,64–1,04); 0,101 OS (erste Interimsanalyse)† 97,7 0,89 (0,66–1,21); 0,467 *Gemäß STEEP-Definition †Bei 26% der Zielereignisse für die abschließende OS-Analyse Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500

13 Schlüsselergebnisse (Forts.)
LBA500: APHINITY-Studie (BIG 4-11): Randomisierter Vergleich von Chemotherapie (C) plus Trastuzumab (T) plus Placebo (Pla) versus Chemotherapie plus Trastuzumab (T) plus Pertuzumab (P) als adjuvante Therapie bei Patienten (P) mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) – Von Minckwitz G et al Schlüsselergebnisse (Forts.) Das Sicherheitsprofil von Pertuzumab war mit früheren Studien konsistent UEs Grad ≥3, n (%) Pertuzumab (n=2364) Placebo (n=2405) Neutropenie 385 (16,3) 377 (15,7) Febrile Neutropenie 287 (12,1) 266 (11,1) Anämie 163 (6,9) 113 (4,7) Diarrhö 232 (9,8) 90 (3,7) Kardiale Sicherheit Herzinsuffizienz + Reduktion der Linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) oder Herztod* 17 (0,7) 8 (0,3) Reduktion der LVEF, asymptomatisch/ mit leichter Symptomatik† 64 (2,7) 67 (2,8) *Primärer kardialer Endpunkt; †Sekundärer kardialer Endpunkt Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500

14 Das 3-Jahres-DFS betrug 94,1% unter Pertuzumab und 93,2% unter Placebo
LBA500: APHINITY-Studie (BIG 4-11): Randomisierter Vergleich von Chemotherapie (C) plus Trastuzumab (T) plus Placebo (Pla) versus Chemotherapie plus Trastuzumab (T) plus Pertuzumab (P) als adjuvante Therapie bei Patienten (P) mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) – Von Minckwitz G et al Schlussfolgerungen Bei zusätzlicher Gabe zu Trastuzumab + Chemotherapie bewirkte Pertuzumab bei Patienten mit HER2+ Brustkrebs im Frühstadium eine signifikante Verbesserung des Überlebens ohne invasive Erkrankung (IDFS) Das 3-Jahres-DFS betrug 94,1% unter Pertuzumab und 93,2% unter Placebo Es wurden keine neuen Sicherheitssignale ermittelt; Die kardiale Toxizität war in den Behandlungsgruppen ähnlich, jedoch trat Diarrhö im Pertuzumab-Arm mit höherer Inzidenz auf, was vorwiegend während der Chemotherapie und in Kombination mit Trastuzumab der Fall war Die Nachbeobachtung wird fortgesetzt; die nächste Anayse erfolgt in 2,5 Jahren Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500

15 501: 9 Wochen vs. 1 Jahr adjuvante Gabe von Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie: Ergebnisse der multizentrischen Phase-III-Studie Short-HER aus Italien – Conte PF et al Studienziel Vergleich der Wirksamkeit der adjuvanten Gabe von Trastuzumab über einen Zeitraum von 9 Wochen bzw. 1 Jahr bei Patienten mit HER2+ Brustkrebs im Rahmen einer Nicht- Unterlegenheitsstudie Arm A (1 Jahr): AC oder EC x4, danach Docetaxel 100 mg q3w x4 + Trastuzumab 8 mg/kg (initial), 6 mg/kg q3w x14 (n=627) PD Haupteinschlusskriterien HER2+ Brustkrebs Lymphknotenpositiv oder Hochrisiko-lymphknotennegativ ECOG PS 0–1 (n=1253) Stratifizierung HR-Status Knoten-Status R Arm B (9 Wochen): Docetaxel 100 mg q3w x3 + Trastuzumab 4 mg/kg (Initial), 2 mg/kg q1w x9, danach FEC x3 (n=626) PD Sofern indiziert, erfolgte die Strahlentherapie nach Abschluss der Chemotherapie. Bei Patienten mit HR+ Tumoren wurde die Hormontherapie nach Abschluss der Chemotherapie eingeleitet KOPRIMÄRE ENDPUNKTE DFS, OS SEKUNDÄRE ENDPUNKTE 2-Jahres-Versagensrate, kardiale Toxizität AC: Doxorubicin + Cyclophosphamid q3w EC: Epirubicin + Cyclophosphamid q3w FEC: Fluoruracil, Epirubicin + Cyclophosphamid q3w Conte PF, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 501

16 501: 9 Wochen vs. 1 Jahr adjuvante Gabe von Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie: Ergebnisse der multizentrischen Phase-III-Studie Short-HER aus Italien – Conte PF et al Schlüsselergebnisse Bisher sind nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren 189 DFS- Ereignisse eingetreten Die DFS-Outcomes der Behandlungsgruppen waren vergleichbar: Die planmäßig durchgeführte Bayes-Analyse ergab, dass die 9-wöchige Behandlung der 1-Jahres-Behandlung mit einer Wahrscheinlichkeit von 0,78 nicht unterlegen ist Trastuzumab 1 Jahr (n=627) 9 Wochen (n=627) HR (90%KI) DFS Anz. der Ereignisse 5-Jahres-Rate, % 89 87,5 100 85,4 1,15 (0,91–1,46) OS 37 95,1 38 95,0 1,06 (0,73–1,55) Conte PF, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 501

17 501: 9 Wochen vs. 1 Jahr adjuvante Gabe von Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie: Ergebnisse der multizentrischen Phase-III-Studie Short-HER aus Italien – Conte PF et al Schlüsselergebnisse (Forts.) HR (90%KI) p-Wert DFS-Subgruppenanalyse Stadium III vs. I+II 2,30 (1,35–3,94) <0,001 N2+N3 vs. N0+N1 2,25 (1,33–3,83) Conte PF, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 501

18 Anzahl der kardialen Ereignisse
501: 9 Wochen vs. 1 Jahr adjuvante Gabe von Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie: Ergebnisse der multizentrischen Phase-III-Studie Short-HER aus Italien – Conte PF et al Sicherheit Zum 18-Monats-Zeitpunkt zeigte sich in der 1-Jahres- vs. 9-Wochen-Behandlungsgruppe eine signifikant größere Veränderung der LVEF seit Baseline (p=0,023) Kardiale unerwünschte Ereignisse waren in der 1-Jahres-Gruppe häufiger; es war ein signifikanter Unterschied bezüglich des Zeitraums bis zum ersten kardialen unerwünschten Ereignis Grad ≥2 zu verzeichnen Zeitraum bis zum ersten kardialen Ereignis Grad ≥2 Monate ab Randomisierung 0,15 0,10 0,05 20 40 60 80 100 Anzahl der kardialen Ereignisse HR 0,32 (95%KI 0,21–0,50); p<0,0001 9 Wochen 1 Jahr Hazard-Schätzwert Grad 1 Jahr, n (%) 9 Wochen, n (%) 2 70 (11,2) 22 (3,5) 3 17 (2,7) 7 (1,1) 4 3 (0,5) Gesamt 90 (14,4) 32 (5,1) Conte PF, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 501

19 501: 9 Wochen vs. 1 Jahr adjuvante Gabe von Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie: Ergebnisse der multizentrischen Phase-III-Studie Short-HER aus Italien – Conte PF et al Schlussfolgerungen Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt - den Nachweis, dass eine 9-wöchige Behandlung mit Trastuzumab der 1-Jahres-Behandlung nicht unterlegen ist – nicht Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren betrug das 5-Jahres-DFS 87,5% für die 1-Jahres und 85,4% für die 9-wöchige Behandlung Im Vergleich zur adjuvanten 1-Jahres-Behandlung mit Trastuzumab war die kürzere 9- wöchige Gabe mit nahezu der halben Rate schwerer kardialer Toxizität assoziiert Standard bleibt die 1-Jahres-Gabe von Trastuzumab Eine kürzere Behandlungsdauer mit Trastuzumab kann nur bei jenen Patienten eine Option sein, die ein hohes Risiko für kardiale Toxizität und/oder ein niedriges Rezidivrisiko aufweisen Conte PF, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 501

20 502: Aktualisierte Ergebnisse der Phase-III-ALTTO-Studie (BIG 2-06; NCCTG (Alliance) N063D) zum Vergleich von 1 Jahr umfassenden Anti-HER2-Therapien mit Lapatinib allein (L), Trastuzumab allein (T), deren Sequenz (T→L) oder deren Kombination (L+T) zur adjuvanten Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium – Moreno-Aspitia A et al Studienziel Vergleich von 1 Jahr umfassenden Anti-HER2-Therapien mit Lapatinib, Trastuzumab, Trastuzumab→Lapatinib oder Lapatinib + Trastuzumab zur adjuvanten Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium 3-wöchentlich Trastuzumab PD * Haupteinschlusskriterien HER2+ Brustkrebs im Frühstadium (n=8381) Lapatinib† PD * R Wöchtentlich Trastuzumab Lapatinib PD * Lapatinib + 3-wöchentlich Trastuzumab PD * 52 Wochen PRIMÄRER ENDPUNKT DFS SEKUNDÄRE ENDPUNKTE OS, Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs (TTR), Zeit bis zum Auftreten eines distanten Rezidivs (TTDR), Hirnmetastasen, kardiale und Gesamt- Sicherheit *Die Patienten konnten Paclitaxel q1w oder Docetaxel q3w; Docetaxel + Carboplatin q3w oder keines der beiden Medikamente erhalten †Der Lapatinib-Arm wurde vorzeitig geschlossen, da er die im Protokoll festgelegte Grenze für Unwirksamkeit bei der ersten Interimsanalyse überschritten hatte Moreno-Aspitia A, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 502

21 Lapatinib + Trastuzumab (n=2093) Trastuzumab→ Lapatinib (n=2091)
502: Aktualisierte Ergebnisse der Phase-III-ALTTO-Studie (BIG 2-06; NCCTG (Alliance) N063D) zum Vergleich von 1 Jahr umfassenden Anti-HER2-Therapien mit Lapatinib allein (L), Trastuzumab allein (T), deren Sequenz (T→L) oder deren Kombination (L+T) zur adjuvanten Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium – Moreno-Aspitia A et al Schlüsselergebnisse Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,9 Jahren (per Dezember 2016) waren in der Lapatinib + Trastuzumab-Gruppe 705 DFS-Ereignisse vs. Trastuzumab aufgetreten (weniger als die erwarteten 850 Ereignisse) Seit der primären Analyse (Dezember 2013) waren für Lapatinib + Trastuzumab weitere 20,3 Ereignisse (vs. 21,4 für Trastuzumab) pro 1000 Patientenjahre zu verzeichnen 6-Jahres-Ergebnisse Lapatinib + Trastuzumab (n=2093) Trastuzumab→ Lapatinib (n=2091) Trastuzumab (n=2097) DFS-Rate, % 85 84 82 Ereignisse, n 327 352 378 HR (95%KI) vs. Trastuzumab p-Wert 0,86 (0,74–1,00) 0,048 0,93 (0,81–1,08) 0,362 OS, % 93 92 91 Todesfälle 166 168 194 0,86 (0,70–1,06) 0,88 (0,71–1,08) Moreno-Aspitia A, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 502

22 Schlüsselergebnisse (Forts.)
502: Aktualisierte Ergebnisse der Phase-III-ALTTO-Studie (BIG 2-06; NCCTG (Alliance) N063D) zum Vergleich von 1 Jahr umfassenden Anti-HER2-Therapien mit Lapatinib allein (L), Trastuzumab allein (T), deren Sequenz (T→L) oder deren Kombination (L+T) zur adjuvanten Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium – Moreno-Aspitia A et al Schlüsselergebnisse (Forts.) AEs, n (%) L+T (n=2061) T→L (n=2076) L (n=2057) T (n=2076) Jedes UE 1979 (96) 1956 (94) 1964 (96) 1834 (88) Behandlungsassoziierte UEs 1922 (93) 1801 (87) 1857 (90) 1329 (64) Jedes schwerwiegende UE 459 (22) 391 (19) 461 (22) 326 (16) Behandlungsassoziierte schwerwiegende UEs 276 (13) 191 (9) 275 (13) 116 (6) Kardiale UEs, n (%) Patienten mit Ereignissen, n (%) 181 (9) 144 (7) 120 (6) 220 (11) Ereignisse, n 221 166 142 268 Schwerwiegend 33 (15) 28 (17) 19 (13) 29 (11) Prüfprodukt-assoziiert 186 (84) 128 (77) 81 (57) 232 (87) Zum Abbruch führend 83 (38) 38 (23) 14 (10) 90 (34) Tödlich (Grad 5) 2 (<1) 3 (2) 2 (1) Moreno-Aspitia A, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 502

23 Die Ereignis-Rate ist nach wie vor niedriger als erwartet
502: Aktualisierte Ergebnisse der Phase-III-ALTTO-Studie (BIG 2-06; NCCTG (Alliance) N063D) zum Vergleich von 1 Jahr umfassenden Anti-HER2-Therapien mit Lapatinib allein (L), Trastuzumab allein (T), deren Sequenz (T→L) oder deren Kombination (L+T) zur adjuvanten Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium – Moreno-Aspitia A et al Schlussfolgerungen Die in dieser aktualisierten Analyse (nach 5 Nachbeobachtungsjahren) ermittelten Hazard- Ratios sind mit den in der Primäranalyse beobachteten Hazard-Ratios vergleichbar Die Ereignis-Rate ist nach wie vor niedriger als erwartet Die kardiale Toxizität ist nach wie vor gering Moreno-Aspitia A, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 502

24 503: SOLE (Study of Letrozole Extension): Randomisierte klinische Phase-III-Studie zur dauerhaften vs. intermittierenden Anwendung von Letrozol bei postmenopausalen Frauen, die eine 4-6-jährige adjuvante endokrine Therapie für lymphknotenpositiven Brustkrebs (BK) im Frühstadium erhalten haben – Colleoni M et al Studienziel Vergleich der Wirksamkeit einer dauerhaften bzw. intermittierenden Anwendung von Letrozol bei Patienten mit HR+ Brustkrebs nach Abschluss einer ET 5 Jahre dauerhaft Letrozol 2,5 mg/Tag (n=2441) PD Haupteinschlusskriterien Postmenopausale Frauen mit lymphknotenpositivem HR+ Brustkrebs Abschluss einer 4–6-jährigen adjuvanten ET (n=4884) Stratifizierung Frühere ET (selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren [SERM], Aromataseinhibitoren [AI], beide) R 5 Jahre intermittierend Letrozol * (n=2443) PD Die HRQoL wurde in einer Substudie von Baseline bis 2 Jahre untersucht PRIMÄRER ENDPUNKT DFS SEKUNDÄRE ENDPUNKTE Brustkrebsfreies Intervall (BKFI), Intervall ohne distantes Rezidiv (DRFI), OS *Letrozol wurde in den ersten 9 Monaten der Jahre 1–4, danach über 12 Monate in Jahr 5 gegeben Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503

25 503: SOLE (Study of Letrozole Extension): Randomisierte klinische Phase-III-Studie zur dauerhaften vs. intermittierenden Anwendung von Letrozol bei postmenopausalen Frauen, die eine 4-6-jährige adjuvante endokrine Therapie für lymphknotenpositiven Brustkrebs (BK) im Frühstadium erhalten haben – Colleoni M et al Schlüsselergebnisse Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten wurde bei auswertbaren Patienten kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen mit dauerhafter und intermittierender Anwendung festgestellt 5-Jahres-Ergebnisse Dauerhaft (n=2426) Intermittierend (n=2426) DFS, % 87,5 85,8 Ereignisse, n 319 346 HR (95%KI); p-Wert 1,08 (0,93–1.26); 0,31 5 Jahre DFS, % Nur SERM(s) 90,0 (n=435) 87,3 (n=438) Sowohl SERM(s) als auch AI(s) 87,5 (n=977) 85,3 (n=979) Nur AI(s) 85,9 (n=1014) 85,6 (n=1008) Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503

26 Schlüsselergebnisse (Forts.)
503: SOLE (Study of Letrozole Extension): Randomisierte klinische Phase-III-Studie zur dauerhaften vs. intermittierenden Anwendung von Letrozol bei postmenopausalen Frauen, die eine 4-6-jährige adjuvante endokrine Therapie für lymphknotenpositiven Brustkrebs (BK) im Frühstadium erhalten haben – Colleoni M et al Schlüsselergebnisse (Forts.) 5-Jahres-Ergebnisse Dauerhaft (n=2426) Intermittierend (n=2426) BCFI, % 91,2 90,9 Ereignisse, n 217 214 HR (95%KI); p-Wert 0,98 (0,81–1,18); 0,84 DRFI, % 93,2 92,5 179 159 0,88 (0,71–1,09); 0,25 OS, % 94,3 93,7 Todesfälle, n 170 146 0,85 (0,68–1,06); 0,16 Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503

27 Schlüsselergebnisse (Forts.)
503: SOLE (Study of Letrozole Extension): Randomisierte klinische Phase-III-Studie zur dauerhaften vs. intermittierenden Anwendung von Letrozol bei postmenopausalen Frauen, die eine 4-6-jährige adjuvante endokrine Therapie für lymphknotenpositiven Brustkrebs (BK) im Frühstadium erhalten haben – Colleoni M et al Schlüsselergebnisse (Forts.) Lokalisierungen des ersten DFS-Ereignisses, % Dauerhaft (n=2426) Intermittierend (n=2426) DFS-Ereignisse 13,1 14,3 Brustkrebs-Ereignisse als erste Lokalisierung Lokal Kontralaterale Brust ± darüber Regional ± darüber Weichteile/distanter LK ± darüber Distanter Knochen ± darüber Distant viszeral ± darüber 8,9 0,8 0,7 0,4 0,2 2,3 4,4 8,7 0,9 1,1 0,5 2,1 3,7 Sekundäres (nicht die Brust betreffendes) Malignom 3,1 3,9 Tod ohne früheres Krebs-Ereignis 1,4 Todesfall, unvollständige Informationen 0,3 Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503

28 Schlüsselergebnisse (Forts.)
503: SOLE (Study of Letrozole Extension): Randomisierte klinische Phase-III-Studie zur dauerhaften vs. intermittierenden Anwendung von Letrozol bei postmenopausalen Frauen, die eine 4-6-jährige adjuvante endokrine Therapie für lymphknotenpositiven Brustkrebs (BK) im Frühstadium erhalten haben – Colleoni M et al Schlüsselergebnisse (Forts.) Schlechtester berichteter Grad Dauerhaft (n=2411) Intermittierend (n=2417) Allgemeine Terminologie und Merkmale unerwünschter Ereignisse (CTCAE) v3 Grad 1–5 Grad 3–5 Grade1–5 Frakturen 8,9 2,7 8,3 2,6 Osteoporose 46,9 0,7 47,5 1,1 Myalgie 37,1 2,2 36,1 Arthralgie 68,7 6,3 65,8 5,6 Knochenschmerzen 28,7 2,4 27,3 1,9 Kardiale Ischämie 1,5 0,9 1,8 0,8 ZNS, zerebrovaskuläre Ischämie 1,7 1,2 1,4 1,0 ZNS, Hämorrhagie 0,5 0,3 0,6 0,74 Hypertonie 43,8 21,4 44,6 24,2 Hitzewallungen/Hautrötungen 54,3 2,9 52,9 Schlafstörungen 43,2 42,0 Erschöpfung 44,9 41,5 2,0 Depression 34,1 2,5 Jedes Ziel-Ereignis Grad 3–5 34,5 36,2 Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503

29 Die Rate der AEs war in den Behandlungsgruppen ähnlich
503: SOLE (Study of Letrozole Extension): Randomisierte klinische Phase-III-Studie zur dauerhaften vs. intermittierenden Anwendung von Letrozol bei postmenopausalen Frauen, die eine 4-6-jährige adjuvante endokrine Therapie für lymphknotenpositiven Brustkrebs (BK) im Frühstadium erhalten haben – Colleoni M et al Schlussfolgerungen Im Vergleich zur dauerhaften Anwendung von Letrozol hat die verlängerte intermittierende Anwendung von Letrozol das DFS bei postmenopausalen Frauen mit HR+ Brustkrebs nicht verbessert Im Hinblick auf den Status der zuvor erfolgten ET war ein Trend für einen differenzierenden Effekt zu beobachten Die Rate der AEs war in den Behandlungsgruppen ähnlich Bestimmte HRQoL-Outcomes waren unter der intermittierenden Anwendung besser Die Tatsache, dass mit der intermittierenden und der dauerhaften Anwendung von Letrozol ähnliche Outcomes assoziiert waren, könnte für Patienten, die von zeitweiligen Behandlungsunterbrechungen profitieren könnten, klinisch relevant sein Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503

30 504: Prospektive WSG-Phase III-PlanB-Studie: Finale Analyse zur adjuvanten Gabe von 4xEC→4x Doc vs. 6x Docetaxel/Cyclophosphamid bei Patienten mit HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem klinischen Risiko und mittlerem bis hohem genomischen Risiko – Harbeck N et al Studienziel Untersuchung der Nicht-Unterlegenheit einer Anthrazyklin-freien Behandlung mit Docetaxel/Cyclophosphamid vs. Anthrazyklin-Taxan-basierter Chermotherapie bei Patienten mit Hochrisiko-HER2- Brustkrebs im Frühstadium Arm A: Anthrazyklin-freie Behandlung mit Docetaxel + Cyclophosphamid x6 Haupteinschlusskriterien Hochrisiko bei Stadium pN0 (T2-4, G2-3, <35 Jahre oder hoher uPA/PAI-1) oder pN+ HER2- Brustkrebs im Frühstadium Alter ≤75 Jahre (n=2449) PD R Arm B: Anthrazyklin-Taxan-basierte Standardtherapie Epirubicin + Cyclophosphamid x4, danach Docetaxel x4 PD PRIMÄRER ENDPUNKT DFS SEKUNDÄR ENDPUNKTE Sicherheit, OS Harbeck N, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 504

31 504: Prospektive WSG-Phase-III-PlanB-Studie: Finale Analyse zur adjuvanten Gabe von 4xEC→4x Doc vs. 6x Docetaxel/Cyclophosphamid bei Patienten mit HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem klinischen Risiko und mittlerem bis hohem genomischen Risiko – Harbeck N et al Schlüsselergebnisse Die 5-Jahres-Rate für das DFS betrug in beiden Behandlungsarmen 90% (HR 0,996 [95%KI 0,77–1,29]) In der HR+ Subgruppe waren die DFS-Raten bei Patienten mit Rezidiv-Score ≤25% (Arm A 94%; Arm B 95%) höher vs. Rezidiv-Score >25 (Arm A 86%; Arm B 85%) Das 5-Jahres-OS war mit 95% in beiden Gruppen ebenfalls gleich (HR 0,94 [95%KI 0,66– 1,35]) Im Vergleich zu Arm A gab es in Arm B signifikant mehr Dosissenkungen und Verlängerungen der Zyklusabstände (6,6% vs. 19,7% bzw. 4,0% vs. 6,7%; alle p≤0,004) Harbeck N, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 504

32 504: Prospektive WSG-Phase III-PlanB-Studie: Finale Analyse zur adjuvanten Gabe von 4xEC→4x Doc vs. 6x Docetaxel/Cyclophosphamid bei Patienten mit HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem klinischen Risiko und mittlerem bis hohem genomischen Risiko – Harbeck N et al Schlüsselergebnisse (Forts.) Folgende der besonders relevanten UEs Grad 3–4 traten in Arm B im Vergleich zu Arm A signifikant häufiger auf: Leukopenie, Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen, Polyneuropathie, Palmar-Syndrom, Mukositis, Arthralgie, Schmerzen und Erschöpfung UEs Grad 3–4, die bei >5% auftraten, n (%) Arm A Arm B Leukopenie 598 (50,8) 671 (57,5) Neutropenie 676 (57,9) Febrile Neutropenie 63 (5,3) 45 (3,9) Infektion 82 (7,0) 62 (5,3) Schmerzen 37 (3,1) 61 (5,2) Erschöpfung 35 (3,0) 68 (5,8) Harbeck N, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 504

33 504: Prospektive WSG-Phase-III-PlanB-Studie: Finale Analyse zur adjuvanten Gabe von 4xEC→4x Doc vs. 6x Docetaxel/Cyclophosphamid bei Patienten mit HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem klinischen Risiko und mittlerem bis hohem genomischen Risiko – Harbeck N et al Schlussfolgerungen Die Anthrazyklin-freie Behandlung mit Docetaxel + Cyclophosphamid war der Anthrazyklin-Taxan-basierten Chemotherapie bei HER2- Brustkrebs im Frühstadium nicht unterlegen In den Hochrisikopatienten-Subgruppen (Triplenegativ-Status, Knotenstatus oder hoher Rezidiv-Score) waren keine Wirksamkeitsunterschiede zu verzeichnen Weitere prospektive Studien sind dringend erforderlich, ehe endgültige Schlussfolgerungen zu den Wirkungen von Anthrazyklinen bei HER2-negativem Brustkrebs gezogen werden können Harbeck N, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 504

34 Pembrolizumab 200 mg q3w x4 + Paclitaxel 80 mg/m2 q1w x12
506: Pembrolizumab plus neoadjuvante Standardtherapie bei Hochrisiko-Brustkrebs (BK): Ergebnisse aus I-SPY 2 – Nanda R et al Studienziel Untersuchung, welche Tumortypen bei Patienten mit invasivem Brustkrebs auf welche experimentelle neoadjuvante Therapie ansprechen Haupteinschlusskriterien Invasiver Brustkrebs Tumor ≥2,5 cm durch Untersuchung oder ≥2 cm durch Bildgebung ermittelt Kandidat für präoperative Chemotherapie Studien-MRT und Biopsie PS <2 (n=1020) Pembrolizumab 200 mg q3w x4 + Paclitaxel 80 mg/m2 q1w x12 (n=69) PD R Paclitaxel 80 mg/m2 q1w (n=180) PD PRIMÄRER ENDPUNKT Pathologisch komplette Remission (pCR) Nanda R, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 506

35 506: Pembrolizumab plus neoadjuvante Standardtherapie bei Hochrisiko-Brustkrebs (BK): Ergebnisse aus I-SPY 2 – Nanda R et al Schlüsselergebnisse Pembrolizumab zeigte bei allen untersuchten Signaturen von HER2- hervorragende Ergebnisse Bei TNBC betrug die pCR-Rate unter Pembrolizumab das 3fache der Kontrollgruppe Bei HR+/HER2- betrug die pCR-Rate das 2,5fache der Kontrollgruppe Signatur Geschätzte pCR-Rate (95% Wahrscheinlichkeitsintervall) Wahrscheinlichkeit, dass Pembrolizumab überlegen ist, % Prädiktive Erfolgswahrscheinlichkeit in Phase 3, % Pembrolizumab Kontrollgruppe Alle HER2- 0,46 (0,34–0,58) 0,16 (0,06–0,27) >99 99 TNBC 0,60 (0,43–0,78) 0,20 (0,06–0,33) HR+/HER2- 0,34 (0,19–0,48) 0,13 (0,03–0,24) 88 Nanda R, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 506

36 506: Pembrolizumab plus neoadjuvante Standardtherapie bei Hochrisiko-Brustkrebs (BK): Ergebnisse aus I-SPY 2 – Nanda R et al Schlüsselergebnisse (Forts.) UEs von besonderem Interesse – Hypothyreose (8,7% vs. 0,6%), Hyperthyreose (4,3% vs. 0%) bzw. Nebenniereninsuffizienz (8,7% vs. 0%) – waren unter Pembrolizumab häufiger als in der Kontrollgruppe TRAEs, n (%) Pembrolizumab (n=69) Kontrollgruppe (n=180) Alle Grade Grad 3–5 Febrile Neutropenie 5 (7,2) 12 (6,7) Neutropenie ohne Fieber 4 (5,8) 1 (1,4) 3 (1,7) 0 (0) Anämie 19 (27,5) 3 (4,3) 34 (18,9) 7 (3,9) Erschöpfung 55 (79,7) 146 (81.1) 1 (0,6) Übelkeit 51 (73,9) 129 (71,7) 24 (34,8) 33 (18,3) Diarrhö 34 (49,3) 68 (37,8) 4 (2,2) Periphere motorische Neuropathie 9 (13,0) 8 (4,4) Periphere sensorische Neuropathie 35 (50,7) 107 (59,4) 2 (1,1) Nanda R, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 506

37 506: Pembrolizumab plus neoadjuvante Standardtherapie bei Hochrisiko-Brustkrebs (BK): Ergebnisse aus I-SPY 2 – Nanda R et al Schlussfolgerungen Bei zusätzlicher Gabe zur Standardtherapie verbesserte Pembrolizumab die pCR-Raten aller Patienten mit HER2- Brustkrebs, welche die I-SPY 2-Einschlusskriterien erfüllt hatten; Das Ansprechen war besser bei Patienten mit TNBC Die Raten von Nebenniereninsuffizienz waren höher als zuvor bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung berichtet; Ersatztherapie ist wirksam Nanda R, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 506

38 Placebo bid + Placebo + Paclitaxel 80 mg/m2 q1w
520: Phase 3-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Veliparib (V) plus Carboplatin (Cb) oder Cb in Kombination mit neoadjuvanter Standardchemotherapie (NAC) bei Patienten (P) mit triplenegativem Brustkrebs im Frühstadium (TNBC) – Geyer CE et al Studienziel Untersuchung des Ansprechens unter Veliparib + Carboplatin oder Carboplatin allein bei zusätzlicher Anwendung zu neoadjuvantem Paclitaxel, gefolgt von Doxorubicin + Cyclophosphamid, bei Patienten mit TNBC im Frühstadium Segment 1 12–16 Wochen Segment 2 8–12 Wochen Veliparib 50 mg bid + Carboplatin AUC 6 mg/mL/min q3w + Paclitaxel 80 mg/m2 q1w (n=316) Haupteinschlusskriterien Histologisch bestätigter invasiver TNBK (cT2–T4 N0–2 oder cT1 N1–2) Dokumentierter gBRCA -Test (n=634) Placebo bid + Carboplatin AUC 6 mg/ml/min q3w + Paclitaxel 80 mg/m2 q1w (n=160) R 2:1:1 Doxorubicin + CP* Operation Operation (+/- Strahlentherapie) wurde etwa 2–8 Wochen nach der letzten Chemotherapie-Dosis empfohlen Placebo bid + Placebo + Paclitaxel 80 mg/m2 q1w (n=158) PRIMÄRER ENDPUNKT pCR in Brust und Lymphknoten SEKUNDÄRE ENDPUNKTE Ereignisfreies Überleben (EFS), OS, Konversionsrate für das Umsteigen auf brusterhaltende Operation, Sicherheit *Doxorubicin + Cyclophosphamid 60 mg/m2 oder 600 mg/m2 q2w oder q3w Geyer CE, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 520

39 520: Phase 3-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Veliparib (V) plus Carboplatin (Cb) oder Cb in Kombination mit neoadjuvanter Standardchemotherapie (NAC) bei Patienten (Pt) mit triplenegativem Brustkrebs im Frühstadium (TNBC) – Geyer CE et al Schlüsselergebnisse Das Durchschnittsalter der 634 randomisierten Patienten betrug 51 Jahre; bei ~15% lag die deletäre gBRCA-Mutation vor Patienten, % Veliparib + Carboplatin + Paclitaxel (n=316) Carboplatin + Paclitaxel (n=160) Paclitaxel (n=158) pCR 53,2* 57,5 31,0 CRR 83,4* 83,3 55,7 Brusterhaltende Operation beabsichtigt 61,6 44,1 Minimale Resterkrankung 68,3* 70,0 47,2 *p<0,001 vs. Paclitaxel Geyer CE, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 520

40 520: Phase 3-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Veliparib (V) plus Carboplatin (Cb) oder Cb in Kombination mit neoadjuvanter Standardchemotherapie (NAC) bei Patienten (Pt) mit triplenegativem Brustkrebs im Frühstadium (TNBC) – Geyer CE et al Schlüsselergebnisse (Forts.) TRAEs Grad 3–4, Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie traten unter Zusatz von Carboplatin vermehrt auf Veliparib hat die Toxizität scheinbar nicht verstärkt TEAEs, n (%) Veliparib + Carboplatin + Paclitaxel (n=313) Carboplatin + Paclitaxel (n=158) Paclitaxel (n=157) Grad 3–4 269 (85,9) 134 (84,8) 71 (45,2) SUE 95 (30,4) 42 (26,6) 22 (14,0) Zum Absetzen von Veliparib führend 18 (5,8) 9 (5,7) 4 (2,5) Zum Absetzen von Carboplatin führend 17 (5,4) 10 (6,3) 1 (0,6) Zum Absetzen von Paclitaxel führend 36 (11,5) 11 (7,0) Tödliches UE 1 (0,3) Todesfälle (einschließlich nicht behandlungsbedingter) 9 (2,9) Geyer CE, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 520

41 520: Phase 3-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Veliparib (V) plus Carboplatin (Cb) oder Cb in Kombination mit neoadjuvanter Standardchemotherapie (NAC) bei Patienten (Pt) mit triplenegativem Brustkrebs im Frühstadium (TNBC) – Geyer CE et al Schlussfolgerungen Im Vergleich zu Paclitaxel führte die zusätzliche Gabe von Veliparib zu Carboplatin + Paclitaxel, beide gefolgt von Doxorubicin + Cyclophosphamid, zu einer signifikanten Verbesserung der pCR Im Gegensatz dazu erbrachten Veliparib + Carboplatin + Paclitaxel vs. Carboplatin + Paclitaxel, beide gefolgt von Doxorubicin + Cyclophosphamid, keinerlei Verbesserung der pCR; die verbesserte pCR war auf Carboplatin zurückzuführen – ein Effekt, der vom Status der gBRCA -Mutation unabhängig war Die zusätzliche Gabe von Carboplatin war assoziiert mit: einer geringen Verlängerung des Zeitraums bis zu und häufigeren Dosissenkungen von Paclitaxel einer erhöhten hämatologischen und gastrointestinalen Toxzitiät Geyer CE, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 520

42 Fortgeschrittener/metastasierender Brustkrebs

43 Fortgeschrittener/metastasierender Brustkrebs
Erstlinie

44 1001: Gesamtüberlebens-Ergebnisse aus der randomisierten Phase II-Studie zu Palbociclib (P) in Kombination mit Letrozol (L) vs. Letrozol allein in der Frontline-Therapie von fortgeschrittenem ER+/HER2- Brustkrebs (PALOMA-1; TRIO-18) – Finn RS et al Studienziel Untersuchung der Überlebens-Outcomes und der Sicherheit von Palbociclib + Letrozol vs. Letrozol allein bei Patienten mit fortgeschrittenem ER+/HER2- Brustkrebs Palbociclib 125 mg/Tag (3 Wochen Behandlung/1 Woche Pause) + Letrozol 2,5 mg/Tag (n=84) PD/Tod/ Toxizität Haupteinschlusskriterien Teil 1: postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem ER+/HER2- Brustkrebs (n=66) Teil 2: postmenopausale Frauen mit ER+/HER2-, die auf CCND1-Amplifikation und/oder Verlust von p16 (n=99) gescreent wurden (n=165) Stratifizierung Lokalisierung der Erkrankung (viszeral vs. nur Knochen vs. andere) Krankheitsfreies Intervall (>12 vs. ≤12 Monate ab Ende der adjuvanten Therapie bis zum Rezidiv oder erneut fortschreitender Erkrankung) R 1:1 Letrozol 2,5 mg/Tag (n=84) PD/Tod/ Toxizität PRIMÄRER ENDPUNKT PFS SEKUNDÄRE ENDPUNKTE OS, ORR, klinischer Nutzen, Ansprechdauer (DoR), Sicherheit Finn RS, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1001

45 Palbociclib + Letrozol (n=84)
1001: Gesamtüberlebens-Ergebnisse aus der randomisierten Phase II-Studie zu Palbociclib (P) in Kombination mit Letrozol (L) vs. Letrozol allein in der Frontline-Therapie von fortgeschrittenem ER+/HER2- Brustkrebs (PALOMA-1; TRIO-18) – Finn RS et al Schlüsselergebnisse OS (ITT) 100 Palbociclib + Letrozol (n=84) Letrozol (n=81) Patienten mit Ereignissen, n (%) 60 (71) 56 (69) mOS, Monate (95%KI) 37,5 (31,4–47,8) 34,5 (27,4–42,6) HR (95%KI) 0,897 (0,623–1,294) p-Wert 0,281 90 80 70 60 50 Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit, % 40 30 20 Palbociclib + Letrozol Letrozol 10 12 24 36 48 60 72 84 Anz. der Risikopatienten Palbociclib + Letrozol Letrozol Zeit, Monate 84 81 73 67 63 52 38 33 28 21 13 10 8 3 Finn RS, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1001

46 1001: Gesamtüberlebens-Ergebnisse aus der randomisierten Phase II-Studie zu Palbociclib (P) in Kombination mit Letrozol (L) vs. Letrozol allein in der Frontline-Therapie von fortgeschrittenem ER+/HER2- Brustkrebs (PALOMA-1; TRIO-18) – Finn RS et al Schlussfolgerungen In der Studie PALOMA-1 war Palbociclib in Kombination mit Letrozol bei Patienten mit fortgeschrittenem ER+/HER2- Brustkrebs mit einem nicht-signifikanten Trend zur Verbesserung des OS assoziiert Es ist zu erwarten, dass eine größere Stichprobe von Patienten mit ER+ Brustkrebs in Front-line-Therapie erforderlich wäre, um einen Unterschied hinsichtlich des OS zu ermitteln Aufgrund der geringen Stichprobengröße war diese Studie nicht für die Durchführung eines formalen Hypothesentests bezüglich des OS gepowert worden Überlebensdaten aus der Phase 3-Studie PALOMA-2 werden demnächst erwartet Finn RS, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1001

47 Für 2 Jahre oder bis zum Eintreten von PD/Toxizität/Abbruch
1008: Phase-2-Studie zur Pembrolizumab (Pembro)-Monotherapie bei vorbehandeltem metastasierendem triplenegativem Brustkrebs (mTNBC): KEYNOTE-086 Kohorte A – Adams S et al Studienziel Untersuchung der Sicherheit und der antitumoralen Aktivität von Pembrolizumab als Monotherapie zur Behandlung von PD-L1-positivem metastasierendem TNBC Haupteinschlusskriterien Zentral bestätigter metastasierender TNBC ≥1 systemische Vortherapie der metastasierenden Erkrankung mit dokumentierter PD Tumor mit einem kombinierten PD-L1-positiven Score (CPS) ≥1% ECOG-PS 0–1 (n=170) Pembrolizumab 200 mg IV q3w Für 2 Jahre oder bis zum Eintreten von PD/Toxizität/Abbruch KOPRIMÄRE ENDPUNKTE ORR Sicherheit SEKUNDÄRE ENDPUNKTE DoR, Krankheitskontrollrate (DCR), PFS, OS Adams S, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1008

48 Gesamtpopulation (n=170)
1008: Phase 2-Studie zur Pembrolizumab (Pembro)-Monotherapie bei vorbehandeltem metastasierendem triplenegativem Brustkrebs (mTNBC): KEYNOTE-086 Kohorte A – Adams S et al Schlüsselergebnisse Gesamtpopulation (n=170) PD-L1-positiv (n=105) PD-L1-negativ (n=64) ORR, n (%) [95%KI] 8 (4,7) [2,3–9,2] 5 (4,8) [1,8–10,9] 3 (4,7) [1,1–13,4] DCR, n (%) [95%KI] 13 (7,6) [4,4–12,7] 10 (9,5) [5,1–16,8] Bestes Gesamtansprechen, n (%) Komplettansprechen (CR) 1 (0,6) 1 (1,0) Partielles Ansprechen (PR) 7 (4,1) 4 (3,8) 3 (4,7) Stablile Erkrankung (SD) 35 (20,6) 22 (21,0) 12 (18,8) Progrediente Erkrankung (PD) 103 (60,6) 66 (62,9) 37 (57,8) Nicht ermittelt (NE) 5 (2,9) 2 (1,9) Konnte nicht beurteilt werden 19 (11,2) 10 (9,5) 9 (14,1) Mediane Zeit bis zum Ansprechen, Monate (Zeitraum) 3 (1,9–8,1) Mediane DoR, Monate (Zeitraum) 6,3 (1,2+–10,3+) Medianes PFS, Monate (95%KI) 2,0 (1,9–2,0) 2,0 (1,9–2,1) 1,9 (1,6–2,0) Medianes OS, Monate (95%KI) 8,9 (7,2–NR) 8,3 (6,9–10,5) 10,0 (6,2–NR) Adams S, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1008

49 1008: Phase 2-Studie zur Pembrolizumab (Pembro)-Monotherapie bei vorbehandeltem metastasierendem triplenegativem Brustkrebs (mTNBC): KEYNOTE-086 Kohorte A – Adams S et al Schlüsselergebnisse (Forts,) UE, n (%) Jeder Grad Grad 3–4 Behandlungsbedingtes Auftreten bei ≥5% Erschöpfung 35 (20,6) 1 (0,6) Übelkeit 18 (10,6) Verminderter Appetit 13 (7,6) Hypothyreose Diarrhö 12 (7,1) 3 (1,8) Asthenie 11 (6,5) Arthralgie 10 (5,9) Pruritus Immunvermitteltes Auftreten bei ≥3 Patienten 19 (11,2) Hyperthyreose 8 (4,7) Pneumonitis 6 (3,5) Adams S, et al, J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1008

50 1008: Phase 2-Studie zur Pembrolizumab (Pembro)-Monotherapie bei vorbehandeltem metastasierendem triplenegativem Brustkrebs (mTNBC): KEYNOTE-086 Kohorte A – Adams S et al Schlussfolgerungen Die Pembrolizumab-Monotherapie wies als First-line-Therapie von stark vorbehandelten Patienten mit PD-L1-positivem metastasierendem TNBC eine antitumorale Aktivität über eine medianen Nachbeobachtungszeitraum von 10,9 Monaten nach Die ORR betrug 4,7% (95%KI 2,3–9,2); die DCR betrug 7,6% (4,4–12,7) Die Aktivität war von der PD-L1-Expression unabhängig, während die ORR bei Patienten mit schlechten Prognosefaktoren (Lebermetastasen; ≥3 Organregionen mit Metastasen; viszerale Erkrankung; Serum-Laktat-Dehydrogenase) niedriger war Die Pembrolizumab-Monotherapie wurde allgemein gut vertragen Adams S, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1008

51 Fortgeschrittener/metastasierender Brustkrebs
Spätere Linien

52 1000: MONARCH 2: Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant bei Patienten mit fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs, deren Erkrankung unter endokriner Therapie progredierte – Sledge GW et al Studienziel Ermittlung der Wirksamkeit und Sicherheit von Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant bei Frauen mit fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs Haupteinschlusskriterien Prä-/peri-/postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs ET-refraktär, Progression unter neoadjuvanter Therapie, unter adjuvanter ET oder innerhalb eines Jahres danach oder unter First-Line-ET Keine Chemotherapie zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs ECOG PS ≤1 (n=669) Abemaciclib 200 mg* bid q12h + Fulvestrant 500 mg (n=446) PD Stratifizierung Metastasenregion Therapieresistenz auf frühere ET (primär vs. sekundär). R 2:1 Placebo + Fulvestrant 500 mg (n=223) PD PRIMÄRER ENDPUNKT Vom Prüfarzt ermittelter PFS SEKUNDÄRE ENDPUNKTE ORR, Ansprechen, CBR, Sicherheit Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000 *Dosissenkung gemäß Protokollnachtrag bei allen neuen und bereits eingeschlossenen Patienten von 200 auf 150 mg bid nach Einschluss von 178 Patienten

53 1000: MONARCH 2: Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant bei Patienten mit fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs, deren Erkrankung unter endokriner Therapie progredierte – Sledge GW et al Schlüsselergebnisse Im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant waren Abemaciclib + Fulvestrant mit einem signifikant längerem PFS assoziiert (p<0, ) Die HR für den PFS-Nutzen betrug (95%KI 0,363–0,584); p<0,000001 PFS in ITT PFS in ITT 18 101 32 Zeit, Monate 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 446 223 3 367 165 6 314 123 9 281 103 15 171 61 24 4 27 2 1 30 12 234 80 21 65 13 Medianes PFS Abemaciclib + Fulvestrant: 16,4 Monate Placebo + Fulvestrant: 9,3 Monate HR 0,553 (95%KI 0,449–0,681) p<0, PFS, % Anz. d. Risikopatienten Abemaciclib Placebo Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000

54 1000: MONARCH 2: Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant bei Patienten mit fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs, deren Erkrankung unter endokriner Therapie progredierte – Sledge GW et al Schlüsselergebnisse (Forts.) ORR, Ansprechen und CBR waren bei Patienten, die Abemaciclib + Fulvestrant erhielten, höher ITT-Population ORR, % CR, % CBR, % Abemaciclib + Fulvestrant ITT (n=446) Messbare (n=318) 35,2* 48,1* 3,1 3,5 72,2* 73,3* Placebo + Fulvestrant ITT (n=223) Messbare (n=164) 16,1 21,3 0,4 56,1 21,8 Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000 *p<0,001

55 Abemaciclib + Fulvestrant (n=441) Placebo + Fulvestrant (n=223)
1000: MONARCH 2: Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant bei Patienten mit fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs, deren Erkrankung unter endokriner Therapie progredierte – Sledge GW et al Schlüsselergebnisse (Forts.) TRAE, die bei ≥20% auftraten, n (%) Abemaciclib + Fulvestrant (n=441) Placebo + Fulvestrant (n=223) Alle Grad 3 Grad 4 Jedes 435 (98,6) 241 (54,6) 26 (5,9) 199 (89,2) 46 (20,6) 5 (2,2) Diarrhö 381 (86,4) 59 (13,4) 55 (24,7) 1 (0,4) Neutropenie 203 (46,0) 104 (23,6) 13 (2,9) 9 (4,0) 3 (1,3) Übelkeit 199 (45,1) 12 (2,7) – 51 (22,9) 2 (0,9) Erschöpfung 176 (39,9) 60 (26,9) Bauchschmerzen 156 (35,4) 11 (2,5) 35 (15,7) Anämie 128 (29,0) 31 (7,0) 1 (0,2) 8 (3,6) Leukopenie 125 (28,3) 38 (8,6) 4 (1,8) Verminderter Appetit 117 (26,5) 5 (1,1) 27 (12,1) Erbrechen 114 (25,9) 4 (0,9) 23 (10,3) Kopfschmerzen 89 (20,2) 3 (0,7) 34 (15,2) Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000

56 1000: MONARCH 2: Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant bei Patienten mit fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs, deren Erkrankung unter endokriner Therapie progredierte – Sledge GW et al Schlussfolgerungen Bei Patienten mit fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs, deren Erkrankung unter einer früheren ET progrediert war, erwiesen sich Abemaciclib 150 mg (Dosissenkung von 200 mg) + Fulvestrant als wirksam und verbesserten das Überleben signifikant Bei Gabe in einem kontinuierlichen Zyklus war Abemaciclib allgemein gut verträglich Bei etwa einem Viertel der Patienten trat Neutropenie Grad 3 und 4 auf Diarrhö (Grad 3, trat im frühen Behandlungsstadium bei 13,4% der Patienten unter Abemaciclib + Fulvestrant vs. 0,4% unter Fulvestrant auf) wurde durch Dosisanpassung und Antidiarrhoika behandelt Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird im 3. Quartal 2017 mit der Rekrutierung für die Studie MonarchE begonnen, welche die Kombination Abemaciclib plus ET in der adjuvanten Therapie von Patienten mit Hochrisiko-HR+/HER2- Brustkrebs untersuchen wird Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000

57 1002: Phase-II-Studie zum CDK4/6-Inhibitor Palbociclib (P) als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit derselben endokrinen Therapie, die zuvor bis zur Krankheitsprogression angewendet worden war, bei Patienten (P) mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) HER2 negativem (HER2-) metastasierendem Brustkrebs (mBK) (TREnd-Studie) – Malorni L et al Studienziel Vergleich der Wirksamkeit von Palbociclib allein mit Palbociclib + ET bei Patienten mit metastasierendem HR+/HER2- Brustkrebs Palbociclib 125 mg/Tag (3 Wochen Behandlung/1 Woche Pause) (n=58) PD Haupteinschlusskriterien Postmenopausale Frauen mit metastasierendem HR+/HER2- Brustkrebs Vorbehandelt mit 1 oder 2 ET(s) Vorbehandlung mit 1 Chemotherapie-Linie zulässig (n=115) Stratifizierung Lokalisierung der Erkrankung (viszeral vs. andere) Anzahl der früheren ET-Linien zur Behandlung von mBC (1 vs. 2) Dauer der früheren ET-Linie (>6 vs. ≤6 Monate) R Palbociclib 125 mg/Tag (3 Wochen Behandlung/1 Woche Pause) + ET, die bis zur Progression erfolgt war* (n=57) PD PRIMÄRER ENDPUNKT CBR: CR, PR und SD für ≥24 Wochen SEKUNDÄRER ENDPUNKT Sicherheit, PFS *Aromatase-Inhibitor oder Fulvestrant Malorni L, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1002

58 Überlebenswahrscheinlichkeit
1002: Phase-II-Studie zum CDK4/6-Inhibitor Palbociclib (P) als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit derselben endokrinen Therapie, die zuvor bis zur Krankheitsprogression angewendet worden war, bei Patienten (Pt) mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) HER2 negativem (HER2-) metastasierendem Brustkrebs (mBK) (TREnd-Studie) – Malorni L et al Schlüsselergebnisse Palbociclib + ET (n=57) Palbociclib (n=58) CBR, n (%) [95%KI] 31 (54) [41,5–63,7] 35 (60) [47,8–72,9] CR, n (%) 0 (0) PR, n (%) 6 (10) 4 (7) SD, n (%) 25 (44) 31 (53) Dauer des klinischen Nutzens, Monate (95%KI) 11,5 (8,5–17,8) 6 (3,9–10,8) Überlebenswahrscheinlichkeit Zeit, Monate 0,4 0,6 0,8 1,0 0,2 0,0 2 4 8 12 14 20 22 16 18 6 10 Palbociclib + ET Palbociclib p-Wert (exploratorisch) 0,12 HR 0,69 (95%KI 0,4–1,1) PFS Palbociclib + ET (n=57) Palbociclib (n=58) Patienten mit Ereignissen, n (%) 40 (70) 50 (86) Mediane Dauer des klinischen Nutzens (mDoCB), Monate (95%KI) 10,8 (5,6–12,7) 6,5 (5,4–8,5) Malorni L, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1002

59 Schlüsselergebnisse (Forts.)
1002: Phase-II-Studie zum CDK4/6-Inhibitor Palbociclib (P) als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit derselben endokrinen Therapie, die zuvor bis zur Krankheitsprogression angewendet worden war, bei Patienten (Pt) mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) HER2 negativem (HER2-) metastasierendem Brustkrebs (mBK) (TREnd-Studie) – Malorni L et al Schlüsselergebnisse (Forts.) UEs, n (%) Palbociclib + ET (n=57) Palbociclib (n=58) Grad 3 Grad 4 Neutropenie 35 (61) 6 (11) 28 (48) 11 (19) Leukopenie 20 (35) 2 (4) 17 (29) 1 (2) Anämie Thrombozytopenie Mukositis 3 (5) Infektion 2 (3) Arthralgie/Myalgie Erschöpfung Behandlungsabbr. aufgrund von UEs, n (%) 4 (9) 3 (6) Malorni L, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1002

60 1002: Phase-II-Studie zum CDK4/6-Inhibitor Palbociclib (P) als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit derselben endokrinen Therapie, die zuvor bis zur Krankheitsprogression angewendet worden war, bei Patienten (Pt) mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) HER2 negativem (HER2-) metastasierendem Brustkrebs (mBK) (TREnd-Studie) – Malorni L et al Schlussfolgerungen Bei alleiniger Anwendung zeigte Palbociclib bei mit ET vorbehandelten Patienten mit metastasierendem HR+/HER2- Brustkrebs klinische Aktivität Palbociclib + ET war im Vergleich zu Palbociclib allein mit einem längeren PFS und klinischen Nutzen assoziiert, was darauf hinweist, dass Palbociclib die Resistenz auf die zuvor angewandte ET-Linie umkehren könnte Malorni L, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1002

61 1004: Phase-III-Studie zu Lapatinib (L) plus Trastuzumab (T) und Aromatase-Inhibitor (AI) vs. T+AI vs. L+AI bei postmenopausalen Frauen (PMF) mit metastasierendem HR+/HER2+ Brustkrebs (MBC): ALTERNATIVE – Gradishar WJ et al Studienziel Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit einer doppelten vs. einfachen HER2-Blockade (Lapatinib + Trastuzumab vs. einer der Wirkstoffe allein) + Aromatase-Inhibitor bei Patienten mit metastasierendem HR+/HER2+ Brustkrebs, deren Erkrankung nach Chemotherapie fortschreitet Haupteinschlusskriterien Postmenopausale Frauen mit metastasierendem Brustkrebs und Nachweis von ER+ und/oder PgR+ HER2+ Progression unter (Neo)Adjuvans/First-line Trastuzumab + Chemotherapie ECOG PS 0–1 (n=355) Trastuzumab* + Lapatinib 1000 mg/Tag + Aromatase-Inhibitoren† (n=120) PD/Toxizität/ Tod/ Abbruch R 1:1:1 Trastuzumab* + Aromatase-Inhibitoren† (n=117) PD/Toxizität/ Tod/ Abbruch Lapatinib 1500 mg/Tag + Aromatase-Inhibitoren† (n=118) PD/Toxizität/ Tod/ Abbruch Stratifizierung Vorbehandlung mit Trastuzumab Aromatase-Inhibitor nach ärztlicher Entscheidung PRIMÄRER ENDPUNKT PFS SEKUNDÄRE ENDPUNKTE ORR, CBR, OS, Sicherheit Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004 *8 mg/kg, danach 6 mg/kg IV q3w †Nach ärztlicher Entscheidung

62 Trastuzumab + Lapatinib + AI (n=120)
1004: Phase-III-Studie zu Lapatinib (L) plus Trastuzumab (T) und Aromatase-Inhibitor (AI) vs. T+AI vs. L+AI bei postmenopausalen Frauen (PMF) mit metastasierendem HR+/HER2+ Brustkrebs (MBC): ALTERNATIVE – Gradishar WJ et al Schlüsselergebnisse PFS in der ITT Anteil der lebenden und progressionsfreien Patienten Zeit seit Randomisierung, Monate 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 120 117 2 109 98 4 77 57 6 64 39 8 59 37 10 28 12 24 19 14 15 16 13 18 20 7 22 3 26 5 30 32 1 34 36 40 42 44 46 Anzahl der Risikopatienten Trastuzumab + Lapatinib + AI Trastuzumab + AI Trastuzumab + Lapatinib + AI (n=120) Trastuzumab + AI (n=117) Ereignisse, n (%) 62 (52) 75 (64) Medianes PFS, Monate (95%KI) 11 (8,3–13,8) 5,7 (5,5–8,4) HR (95%KI); p-Wert 0,62 (0,45–0,88); 0,0064 Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

63 Trastuzumab + Lapatinib + AI (n=120)
1004: Phase-III-Studie zu Lapatinib (L) plus Trastuzumab (T) und Aromatase-Inhibitor (AI) vs. T+AI vs. L+AI bei postmenopausalen Frauen (PMF) mit metastasierendem HR+/HER2+ Brustkrebs (MBC): ALTERNATIVE – Gradishar WJ et al Schlüsselergebnisse (Forts.) Bezüglich des OS waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen zu verzeichnen Trastuzumab + Lapatinib + AI (n=120) Trastuzumab + AI (n=117) Lapatinib + AI (n=118) Bestes Ansprechen, % CR 5 <1 7 PR 27 13 12 SD 43 45 53 PD 15 31 24 CBR, % 41 33 ORR: CR+PR, % (95%KI) 31,7 (23,5–40,8) 13,7 (8,0–21,3) 18,6 (12,1–26,9) OR 2,83 (95%KI 1,43–5,89) p=0,0017 OR 1,492 (95%KI 0,69 –3,3) p=0,2829 Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

64 Trastuzumab + Lapatinib + AI (n=118)
1004: Phase-III-Studie zu Lapatinib (L) plus Trastuzumab (T) und Aromatase-Inhibitor (AI) vs. T+AI vs. L+AI bei postmenopausalen Frauen (PMF) mit metastasierendem HR+/HER2+ Brustkrebs (MBC): ALTERNATIVE – Gradishar WJ et al Schlüsselergebnisse (Forts.) UEs, die bei >10% auftraten, % Trastuzumab + Lapatinib + AI (n=118) Trastuzumab + AI (n=116) Lapatinib + AI (n=119) Jedes G3/4 92 34 74 22 32 Diarrhö 69 13 9 51 6 Rash 36 2 28 3 Paronychie 30 15 Übelkeit Verminderter Appetit 18 Stomatitis 17 <1 Arthralgie 12 14 Aktinitische Dermatitis 8 Erschöpfung 10 Erbrechen Husten ALT-Anstieg 7 4 AST-Anstieg 5 Kopfschmerzen 16 Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

65 1004: Phase-III-Studie zu Lapatinib (L) plus Trastuzumab (T) und Aromatase-Inhibitor (AI) vs. T+AI vs. L+AI bei postmenopausalen Frauen (PMF) mit metastasierendem HR+/HER2+ Brustkrebs (MBC): ALTERNATIVE – Gradishar WJ et al Schlussfolgerungen Bei vorbehandelten Patienten mit metastasierendem HR+/HER2+ Brustkrebs waren Trastuzumab + Lapatinib + AI mit einem längeren PFS assoziiert als Trastuzumab + AI; jedoch traten unter Trastuzumab + Lapatinib häufiger unerwünschte Ereignisse auf als unter dem jeweiligen Wirkstoff allein Diese Kombination könnte sich für jene Subgruppe von Patienten mit HR+/HER2+, für die eine Chemotherapie nicht infrage kommt, als wirksame Kombination zur Vermeidung der Chemotherapie erweisen Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

66 Haupteinschlusskriterien Metastasierender HER2+ Brustkrebs
1005: TBCRC 022: Phase-II-Studie zu Neratinib + Capecitabin bei Brustkrebs-Patienten (Pt) mit positivem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2+) und Hirnmetastasen (BCBM) – Freedman RA et al Studienziel Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Neratinib + Capecitabin bei Patienten mit HER2+ Brustkrebs und Hirnmetastasen Haupteinschlusskriterien Metastasierender HER2+ Brustkrebs Progression im ZNS Messbare Erkrankung: ≥1 ZNS-Läsion ≥10 mm Keine Vorbehandlung mit Lapatinib oder Capecitabin ECOG PS 0–2 (n=37) Neratinib 240 mg/Tag PO + Capecitabin 750 mg/m2 bid für 14 Tage, danach 7 Tage Pause* PD *Loperamid-Prophylaxe (16 mg/Tag) wurde für Zyklus 1 empfohlen PRIMÄRER ENDPUNKT ZNS-Gesamtansprechrate (ORR) SEKUNDÄRE ENDPUNKTE ZNS-Ansprechen, PFS, OS, Sicherheit Freedman RA, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

67 1005: TBCRC 022: Phase-II-Studie zu Neratinib + Capecitabin bei Brustkrebs-Patienten (Pt) mit positivem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2+) und Hirnmetastasen (BCBM) – Freedman RA et al Schlüsselergebnisse Per 1. April 2017 n=31* ZNS-ORR (anhand des volumetrisch ermittelten Ansprechens des ZNS), % (95%KI) 49 (32–66) ZNS-ORR (anhand RANO-BM-Kriterien), % (95%KI) 24 (12–41) Mediane Zeit bis zur ZNS-Progression, Monate 5,5 6-Monats-PFS, % 38 Medianes OS, Monate (Ereignisse) 13,5 (19) Geschätztes 12-Monats-Überleben, % (95%KI) 57 (39–72) RANO-BM: Neuroonkologische Beurteilung des Ansprechens von Hirnmetasen *6 Patienten erreichten die Neueinstufung nicht und wurden mit Null eingestuft Freedman RA, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

68 1005: TBCRC 022: Phase-II-Studie zu Neratinib + Capecitabin bei Brustkrebs-Patienten (Pt) mit positivem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2+) und Hirnmetastasen (BCBM) – Freedman RA et al Schlüsselergebnisse (Forts.) Es wurden keine TRAEs Grad 4-5 berichtet TRAEs Grad 3 Freedman RA, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

69 1005: TBCRC 022: Phase-II-Studie zu Neratinib + Capecitabin bei Brustkrebs-Patienten (Pt) mit positivem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2+) und Hirnmetastasen (BCBM) – Freedman RA et al Schlussfolgerungen Neratinib in Kombination mit Capecitabin zeigte seine Aktivität bei nahezu der Hälfte der Patienten mit HER2+ Brustkrebs und Hirnmetastasen Diese Ergebnisse unterstützen die Weiterentwicklung des Schemas für diese Indikation Freedman RA, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

70 1007: Abschlussergebnisse einer Phase-2-Studie zu Talazoparib (TALA), gefolgt von Platin oder multiplen zytotoxischen Schemata, bei Patienten (Pt) mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Keimbahnmutationen im BRCA1/2-Gen (ABRAZO) – Turner NC et al Studienziel Untersuchung der Wirksamkeit von Talazoparib bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Keimbahnmutation im BRCA1/2- Gen Haupteinschlusskriterien Lokal fortgeschrittener oder metastasierender Brustkrebs gBRCA1/2- Mutation ECOG PS 0/1 Anhand der Kriterien für die Beurteilung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) messbare Erkrankung Kohorte 1: PR oder CR unter der letzten platinbasierten Therapie und PD >8 Wochen nach der letzten Platin-Dosis Kohorte 2: ≥3 frühere zytotoxische Schemata und keine Vorbehandlung mit Platin (n=84) Talazoparib 1 mg/Tag PD/ Tod/ Toxizität R 1:1 PRIMÄRER ENDPUNKT ORR SEKUNDÄRE ENDPUNKTE DoR, CBR, PFS, OS, Sicherheit Turner NC, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1007

71 1007: Abschlussergebnisse einer Phase-2-Studie zu Talazoparib (TALA), gefolgt von Platin oder multiplen zytotoxischen Schemata, bei Patienten (Pt) mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Keimbahnmutationen im BRCA1/2-Gen (ABRAZO) – Turner NC et al Schlüsselergebnisse Die ORR betrug 21% (95%KI 10–35) in Kohorte 1 und 37% (95%KI 18–39) in Kohorte 2 PFS 100 Kohorte 1 Kohorte 2 Patienten, 49 35 Ereignisse, n (%) 44 (89,8) 30 (85,7) Zensiert, n (%) 5 (10,2) 5 (14,3) Median, Monate (95%KI) 4,0 (2,8–5,4) 5,6 (5,5–7,8) 90 80 70 60 50 PFS, % 40 30 20 Kohorte 1 Kohorte 2 10 3 6 9 12 15 18 Anzahl der Risikopatienten Kohorte 1 Kohorte 2 Dauer, Monate 49 35 30 31 14 12 4 6 2 1 Turner NC, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1007

72 1007: Abschlussergebnisse einer Phase-2-Studie zu Talazoparib (TALA), gefolgt von Platin oder multiplen zytotoxischen Schemata, bei Patienten (Pt) mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Keimbahnmutationen im BRCA1/2-Gen (ABRAZO) – Turner NC et al Schlüsselergebnisse (Forts.) Kohorte 1 (n=48) Kohorte 2 (n=35) Gesamt (N=83) DoR, Monate 10 13 23 Ereignisse, n (%) 5 (50) 10 (77) 15 (65) Median (95%KI) 5,8 (2,8–NE) 3,8 (2,8–10,1) 4,9 (2,9–9,7) CBR, n (%) [95%KI] 18 (38) [24–53] 23 (66) [48–81] 41 (49) [38–61] OS, Monate (95%KI) 12,7 (9,6–15,8) 14,7 (11,0–24,4) Hämatologische UEs Kohorte 1 (n=48) Kohorte 2 (n=35) Gesamt Grad 3 Grad 4 Patienten mit ≥1 TEAE, n (%) 33 (68,8) 25 (52,1) 3 (6,3) 26 (74,3) 17 (48,6) 4 (11,4) Anämie 24 (50,0) 16 (33,3) 19 (54,3) 13 (37,1) Thrombozytopenie 18 (37,5) 8,0 (16,7) 2 (4,2) 9 (25,7) 2 (5,7) Neutropenie 10 (20,8) 6 (12,5) 12 (34,3) 6 (17,1) Leukopenie 7 (14,6) 1 (2,1) Verringerte Thrombozytenzahl 2,1 (1) 5 (14,0) 1 (2,9) Nichthämatologische UEs 47 (97,9) 11 (22,9) 34 (97,1) 10 (28,6) TEAEs Grad 3, die bei >5% auftraten Erschöpfung 29 (60,4) 8 (22,9) Dyspnoe 2 (2,1) Pleuraerguss 4 (8,3) Turner NC, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1007

73 1007: Abschlussergebnisse einer Phase-2-Studie zu Talazoparib (TALA), gefolgt von Platin oder multiplen zytotoxischen Schemata, bei Patienten (Pt) mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Keimbahnmutationen im BRCA1/2-Gen (ABRAZO) – Turner NC et al Schlussfolgerungen Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs mit Keimbahnmutationen im BCRA1/2 –Gen zeigte Talazoparib eine vielversprechende antitumorale Aktivität Bei Patienten, die zuvor auf eine Platin-Therapie angesprochen hatten (Kohorte 1) betrug das Ansprechen 21% Bei Patienten, die zuvor ≥3 Linien zytotoxischer Schemata, jedoch kein Platin, erhalten hatten (Kohorte 2), betrug das Ansprechen 37% Talazoparib zeigte ein beherrschbares Sicherheitsprofil Das häufigste unerwünschte Ereignis und der häufigste Grund für Dosissenkungen war Anämie Turner NC, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1007

74 Chemotherapie* nach ärztlicher Entscheidung (n=91)
LBA4: OlympiAD: Phase-III-Studie zur Olaparib-Monotherapie versus Chemotherapie bei Patienten (Pt) mit metastasierendem HER2-negativem Brustkrebs (mBC) und Keimbahnmutation im BRCA-Gen (gBRCAm) – Robson ME et al Studienziel Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib vs. Chemotherapie bei Patienten mit metastasierendem HER2- Brustkrebs und gBRCA -Mutation Haupteinschlusskriterien MetastasierenderHER2- Brustkrebs Deletäre oder Verdacht auf deletäre gBRCA-Mutation Vorbehandlung mit Anthrazyklin und Taxan Vorbehandlung mit ≤2 Chemotherapie- Linien in metastasierendem Setting HR+ Erkrankung, die unter ≥1 ET fortgeschritten ist oder für die eine ET nicht infrage kommt (n=302) Olaparib 300 mg bid PO (n=205) PD R 2:1 Chemotherapie* nach ärztlicher Entscheidung (n=91) PD PRIMÄRER ENDPUNKT PFS (RECIST v1.1) SEKUNDÄRE ENDPPUNKTE Zeit bis zur zweiten Progression/bis zum Tod (PFS2), OS, ORR, Sicherheit, HRQoL *Capecitabin 2500 mg/m2 PO Tage 1–14, Vinorelbin 30 mg/m2 IV Tag 1 und 8 oder Eribulin 1,4 mg/m2 IV Tag 1 und 8 Robson ME, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA4

75 LBA4: OlympiAD: Phase-III-Studie zur Olaparib-Monotherapie versus Chemotherapie bei Patienten (Pt) mit metastasierendem HER2-negativem Brustkrebs (mBC) und Keimbahnmutation im BRCA-Gen (gBRCAm) – Robson ME et al Schlüsselergebnisse 6 der 302 randomisierten Patienten erhielten keine Chemotherapie Der Anteil der Patienten mit ER+ und/oder PgR+ (50%) und mit TNBC (50%) war ähnlich hoch, während mehr Patienten eine BRCA1–Mutation (~55%) im Vergleich zur BRCA2– Mutation (~45%) aufwiesen Zeit, Monate 100 PFS, % 80 60 40 20 Anzahl der Risikopatienten Olaparib Chemotherapie 205 97 2 177 63 4 154 44 6 107 25 8 94 21 10 69 11 14 23 16 18 1 22 3 24 26 28 PFS (gemäß unabhängiger verblindeter Prüfung durch eine zentrale unabhängige Stelle [BICR]) Olaparib 300 mg bid Chemotherapie Progression/Todesfälle, n (%) 163 (79,5) 71 (73,2) Medianes PFS, Monate 7,0 4,2 HR 0,58 (95%KI 0,43–0,80); p=0,0009 12 40 8 Robson ME, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA4

76 LBA4: OlympiAD: Phase-III-Studie zur Olaparib-Monotherapie versus Chemotherapie bei Patienten (Pt) mit metastasierendem HER2-negativem Brustkrebs (mBC) und Keimbahnmutation im BRCA-Gen (gBRCAm) – Robson ME et al Schlüsselergebnisse (Forts.) Olaparib Chemotherapie HR (95%KI); p-Wert PFS2, n (%) 104 (50,7) 53 (54,6) Medianes PFS2, Monate 13,2 9,3 0,57 (0,40–0,83); 0,0033 Interimswerte für das medianen OS, Monate 19,3 19,6 0,90 (0,63–1,29); 0,5665 OR, % 60 29 CR, % 9 2 DoR, Monate (95%KI) 6,2 (4,6–7,2) 7,1 (2,8–12,2) Robson ME, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA4

77 LBA4: OlympiAD: Phase-III-Studie zur Olaparib-Monotherapie versus Chemotherapie bei Patienten (Pt) mit metastasierendem HER2-negativem Brustkrebs (mBC) und Keimbahnmutation im BRCA-Gen (gBRCAm) – Robson ME et al Schlüsselergebnisse (Forts.) In jeder Behandlungsgruppe trat ein Todesfall ein UEs, n (%) Olaparib (n=205) Chemotherapie (n=91) Grad 1–2 124 (60,5) 42 (46,2) Grad 3–4 75 (36,6) 46 (50,5) UEs, die zum Absetzen des Medikaments führten 10 (4,9) 7 (7,7) UEs, die zur Dosisreduktion führten 52 (25,4) 28 (30,8) UEs, die zur Unterbrechung der Dosisgaben/Verlängerung des Dosierungsintervalls führten 72 (35,1) 25 (27,5) Grad ≥3, der bei ≥10% auftrat, % Anämie 16 4 Neutropenie 9 26 Verringerte Leukozytenanzahl 3 10 Robson ME, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA4

78 LBA4: OlympiAD: Phase-III-Studie zur Olaparib-Monotherapie versus Chemotherapie bei Patienten (Pt) mit metastasierendem HER2-negativem Brustkrebs (mBC) und Keimbahnmutation im BRCA-Gen (gBRCAm) – Robson ME et al Schlussfolgerungen Patienten mit metastasierendem HER2-negativem Brustkrebs und gBRCA-Mutation: wiesen unter Olaparib ein signifikant besseres PFS als unter Chemotherapie auf, vertrugen Olaparib allgemein gut Dies ist die erste Studie, die den Nachweis erbringt, dass ein PARP-Inhibitor bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs Vorteile gegenüber einem aktiven Komparator besitzt Robson ME, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA4