Antiangiogenese beim Mamma- und Ovarialkarzinom - Update MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT WIEN COMPREHENSIVE CANCER CENTER VIENNA Obergurgl, 03.02. – 08.02.2013.

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1 Antiangiogenese beim Mamma- und Ovarialkarzinom - Update MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT WIEN COMPREHENSIVE CANCER CENTER VIENNA Obergurgl, 03.02. – 08.02.2013

2 Bevacizumab & Mammakarzinom – Status quo 2007: E2100 (offen) Tax wkl +Bev: +6Mo PFS 2008: FDA approval HER2/neu- met. BC 2 Folgestudien (RCT): PFS Gewinn gering (1-3 Mo) 2011: Zulassung zurück gezogen wegen fehlender Verlängerung des OS und erhöhter NWs Zulassung: First-line HER2/neu neg., met. BC+ Paclitaxel oder Capecitabine

3 Empfehlungen...none of these studies demonstrate an increase in overall survival or quality of life when analyzed alone or in a meta-analysis combining the trials. 424 The increase in PFS with bevacizumab is modest, and appears the greatest in combination with paclitaxel, especially as reported in an unpublished analysis provided to the FDA. 425 Bei Einsatz von Paclitaxel oder Capecitabine als zytostatische Erstlinientherapie bei metastasiertem Mammakarzinom kann zur Verbesserung des Therapieerfolges zusa ̈ tzlich Bevacizumab eingesetzt werden.

4 Lang et al. Lancet Oncol 2013 Published online January 10, 2013

5 N=564, HER2/neu- lokal rez./met. MammaCA Offene 1:1 Randomisierung: Bev 10 d1,15 + Tax 90 d1,8,15 q4wks Bev 15 d1 + Cape 1000 2x1 p.o. d1-14 q3wks Behandlung bis Progress / Tox / Wunsch Non-inferiority: Margin 33% Risiko zu sterben oder

6 Overall Survival & Quality of Life OS – gleich (Todesrate 33% in Tax/B vs. 35% in Cape/B) QoL - gleich

7 Response & Progression free Survival Lang et al. Lancet Oncol 2013

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16 Bevacizumab & Ovarialkarzinom: Status quo Seit Dezember 2011: Zulassung in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel und als Erhaltungstherapie für insgesamt 15 Monate in der Dosierung 15mg/kg in der First- Line Therapie von Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom, Tubenkarzinom und primärem Peritonealkarzinom FIGO Stadien IIIB, IIIC und IV GOG 218 (Burger NEJM 2011) & ICON 7 (Perren NEJM 2011) Verlängerung PFS: 6 und 2.5 Monate Kein Unterschied im OS Verlängerung des OS um 7.8 Monate in Hochrisiko- Subgruppe der ICON7

17 OCEANS Studie Platinum-sensitive recurrent Oc a (N=484) Measurable disease ECOG 0/1 No prior chemo for recurrent OC No prior BV Stratification variables: Platinum-free interval (6–12 vs >12 months) Cytoreductive surgery for recurrent disease (yes vs no) BV = bevacizumab; PL = placebo a Epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer CG + PL CG for 6 (up to 10) cycles G 1000 mg/m 2, d1 & 8 C AUC 4 BV 15 mg/kg q3w until progression G 1000 mg/m 2, d1 & 8 CG + BV PL q3w until progression Aghajanian et al, J Clin Oncol 2012

18 Treatment delivered CG + PL (n=233) CG + BV (n=247) Chemotherapy Median No. of cycles (range)6 (1–10) 6 (1–10) Patients receiving 7–10 cycles, % Carboplatin Gemcitabine 40 46 33 41 Bevacizumab/placebo Median No. of cycles (range)10 (1–36) 12 (1–43) CHT+BEV: weniger CHT, um Remission zu induzieren + danach maintenance-Effekt Notwendige Therapiezyklen

19 Ansprechen Duration of responseCG + PL (n=139) CG + BV (n=190) Median, months7.410.4 HR (95% CI)0.5 (0.4–0.6) p<0.0001 100 80 60 40 20 0 % PR = 61 PR = 48 CR = 17 CR = 9 Difference: 21% p<0.0001 CG + PL (n=242) CG + BV (n=242)

20 CG + PL (n=242) CG + BV (n=242) Events, n (%)187 (77)151 (62) Median PFS, months (95% CI) 8.4 (8.3–9.7) 12.4 (11.4–12.7) Stratified analysis HR (95% CI) Log-rank p-value 0.4 (0.3–0.6) <0.0001 No. at risk 2422039233110CG + BV 0612182430 242177451130CG + PL Progressions-freies Überleben

21 Overall Survival (Interim Analysen) Erste Interim Analyse des OS (data cut off: September 2010) GC + PL (n=242) GC + Bev (n=242) Medianes OS, Monate29.935.5 95% CI26.4 – NE30.0 - NE HR0.751 95% CI0.537 – 1.052 Zweite Interim Analyse des OS (data cut off: August 2011) Medianes OS, Monate35.233.3 95% CI29.9 – 40.329.8 – 35.5 HR1.027 95% CI0.792 – 1.331 Aghajanian et al, J Clin Oncol 2012

22 Median PFS (months) Baseline risk factor No. of patients CG + PL (n=242) CG + BV (n=242)HR (95% CI) CG + BV better CG + PL better All patients 4848.412.40.49 (0.40–0.61) Platinum-free interval, months 6–122028.011.90.41 (0.29–0.58) >122829.712.40.55 (0.41–0.73) Cytoreductive surgery for recurrent disease Yes547.516.70.50 (0.24–1.01) No4308.412.30.49 (0.39–0.62) Age, years <653068.512.50.47 (0.36–0.62) 651788.412.30.50 (0.34–0.72) Baseline ECOG PS 03678.612.50.47 (0.36–0.60) 11168.310.60.61 (0.39–0.95) 0.20.5125 Subgruppen

23 Patients, % CG + PL (n=233) CG + BV (n=247) ATE, all grades 13 VTE, grade 3 34 CNS bleeding, all grades <11 Non-CNS bleeding, grades 3 16 Neutropenia, grade 3 5658 Febrile neutropenia, grade 3 22 Hypertension, grade 3 <117 Fistula/abscess, all grades <12 GI perforation, all grades 02 Proteinuria, grade 3 19 RPLS, all grade 01 Wound-healing complication, grades 301 OCEANS: ausgewählte Nebenwirkungen ATE = arterial thromboembolic event; CHF = congestive heart failure; GI = gastrointestinal; RPLS = reversible posterior leukoencephalopathy syndrome; VTE = venous thromboembolic event Aghajanian et al, J Clin Oncol 2012

24 AURELIA - Studiendesign Platin-resistentes EOC ( 4 Zyklen Platin- hältige CHT) < 2 vorhergehende CHT-Schemata Keine Anamnese von GI-Perforation / Obstruktion / Fistel / Rektum- Sigma- Mitbeteiligung RANDOMISERANDOMISE 1:1 Chemotherapie BEV 15 mg/kg q3w b + CHT bis Progress /Toxizität Opt. BEV Mono Opt. BEV Mono Inv. Choice (ohne BEV) b oder BEV 10 mg/kg q2w Chemotherapie-Optionen (Investigators choice): Paclitaxel 80 mg/m 2 Tage 1, 8, 15, & 22 q4w Topotecan 4 mg/m 2 Tage 1, 8, & 15 q4w (od. 1,25 mg/m 2 Tage 1-5 q3w) PLD 40 mg/m 2 Tag 1 q4w N = 182 N = 179 Primäres Studienziel: Vergleich PFS (RECIST- Kriterien) nach CHT vs. CHT + Bev

25 Progressionsfreies Überleben Mittlere Follow-up Zeit: 13,9 Monate (CT-Arm) vs. 13,0 Monate (BEV + CT Arm) Pujade-Lauraine et al, ASCO 2012; abstract LBA5002

26 Subgruppen-Analyse für PFS Pujade-Lauraine et al, ASCO 2012; abstract LBA5002

27 Nebenwirkungen Pujade-Lauraine et al, ASCO 2012; abstract LBA5002

28 Zusammenfassung - Ovarialkarzinom Offene Fragen: Optimale Dosierung ? Zulassung derzeit für 15mg/kg Therapiedauer der Erhaltungstherapie ? Boost Trial Gibt es Patientinnen, die nicht profitieren ? Nicht operierte Patientinnen Bei geplantem Intervention-Debulking Kombination mit IP-Chemotherapie ? (GOG 252 Phase III) BEV-vorbehandelte Patientinnen ? Kosteneffektivität ? Selektion der idealen Patientin ? (Molekulare Tumoreigenschaften)