GU ASCO 2019, Februar in San Francisco

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1 GU ASCO 2019, 14.-16. Februar in San Francisco

2 Testis

3 Outcome of men with relapses after adjuvant BEP for clinical stage I nonseminoma. Fischer et al. Abstract 510 Hintergrund Eine Behandlungsstrategie des Nicht-Semioms im Stadium I nach Lugano ist die Orchiektomie, gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie mit BEP. Rezidive sind selten. Über das Ergebnis von Patienten, die nach einer solchen Behandlung einen Rückfall erlitten, ist wenig bekannt. Material und Methoden Retrospektive Studie aus 18 Zentren / 11 Ländern, 51 Patienten Primärer Endpunkt: OS und PFS ab Therapiebeginn des Relaps Sekundärer Endpunkt: Zeit bis zum Relaps, Stadium und Therapieregime sowie Rate der weiteren Rezidive

4 Outcome of men with relapses after adjuvant BEP for clinical stage I nonseminoma. Fischer et al. Abstract 510 Poor: 2 pts Intermediate: 6 pts Good: 43 pts IGCCCG prognosis group at 1th relapse Subsequent relapse 51 pts Numbers and causes of death no: 32 (10/32: Teratoma) yes: 11 1 of other cause 6 of disease progression no: 4 yes: 2 1 therapy related 2 of disease progression Abb.: Subsequent relapses and deaths in relation to IGCCCG prognosis group adaptiert nach Fischer et al. 510, GCS 2019

5 Outcome of men with relapses after adjuvant BEP for clinical stage I nonseminoma. Fischer et al. Abstract 510 Sekundärtherapie der Rezidive BEP: Bleomycin, etoposide, cisplatin EP: Etoposide, cisplatin VIP: Etoposide, ifosfamide, cisplatin TIP: Paclitaxel, ifosfamide, cisplatin VelP: Vinblastine, ifosfamide, cisplatin HD: high dose chemotherapy Abb.: Treatment of first relapse adaptiert nach Fischer et al. Abstract, GCS 2019

6 Outcome of men with relapses after adjuvant BEP for clinical stage I nonseminoma. Fischer et al. Abstract 510 OS in relation to cycles of adjuvant BEP

7 Outcome of men with relapses after adjuvant BEP for clinical stage I nonseminoma. Fischer et al. Abstract 510 Ergebnisse (medianes Follow Up 50M) Initial bekamen 23 Pat. 1 Zyklus und 28 Pat. 2 Zyklen BEP Mediane Zeit bis zum Relaps: 13M (2M – 312M) Reife Teratome: 20% 5yPFS / 5y OS: 64% /79%, bereinigt um mature Teratome 58% /76% Spätrezidive (3 J und mehr) 29% => statistisch signifikant höheres Sterberisiko IGCCCG = International Germ Cell Cancer Collaborative Group. FU = Follow Up

8 Outcome of men with relapses after adjuvant BEP for clinical stage I nonseminoma. Fischer et al. Abstract 510 Schlussfolgerungen Es gibt eine beträchtliche Rate von späten und nachfolgenden Rezidiven. Patienten und Ärzte müssen darüber informiert werden. Eine Therapieintensivierung beim ersten Rückfall könnte in Betracht gezogen werden IGCCCG = International Germ Cell Cancer Collaborative Group. FU = Follow Up

9 Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection (PC-RPLND) in patients with testis cancer in the salvage setting. Albers et al. 524 Hintergrund Die vorhandenen Daten bezüglich der PC-RPLND bei Patienten mit Hodenkrebs als Salvage-Therapie, insbesondere der histologische Befunde, sind unzureichend. Material und Methoden 179 PC-RPLNDs nach Salvage-Chemotherapie wurden aus einer prospektiven Datenbank mit 504 RTRs (434 Patienten, , mittleres Alter 37 Jahre) ausgewählt. Mit uni- und multivariaten Analysen wurde der Einfluss präoperativer positiver Marker, Residualtumor-Durchmesser und Art der Salvage-Chemotherapie (entweder konventionelle Salvage [CTX] oder Hochdosis-Chemotherapie [HDC]) auf die vitale Krebs-Histologie (einschließlich Teratome mit maligner Transformation) zum Zeitpunkt der PC-RPLND bewertet.

10 Adaptiert nach Albers et al.

11 Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection (PC-RPLND) in patients with testis cancer in the salvage setting. Albers et al. Abstract 524 Ergebnisse Therapie: 11,5 % erhielten eine thoraco-abdominale PC-RPLND, 41,7 eine zusätzliche „adjunctive“ Therapie Clavien-Dindo über II: 5% TU-Marker nach CTX /HDT %: nur AFP: 27,8/33; nur β-HCG: ,8 /18,2, beide: 2,2 / 5,7 Histologie: Nekrose 30%, postpub. Teratom 29%, vitaler Tumor 42% Vitaler Tumor: Größe: < 2 cm 41,2% >2 cm 32,9%, nach CTX und HDT jeweils 42%

12 Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection (PC-RPLND) in patients with testis cancer in the salvage setting. Albers et al. Abstract 524 Schlussfolgerungen In der Salvage-Situation ist die Rate von vitalem Krebs im restlichen Tumor dreimal höher als in der Erstlinie. Nur die Erhöhung des AFPs oder beider Marker repräsentiert einen Prädiktor für vitalen Krebs. PC-RPLND muss unabhängig vom verbleibenden Tumordurchmesser nach einer Salvage-Chemotherapie durchgeführt werden.

13 Validation of plasma miR-371a-3p expression in patients with metastatic and early stage germ cell tumor. Nappi et al. Abstract 526 Hintergrund Die Identifizierung von rezidivierenden / verbliebenen vitalen Keimzell-Malignomen ist bei Patienten mit Keimzelltumoren des klinischen Stadiums I in der Überwachung oder bei postchemotherapeutischen Erkrankungen häufig eine Herausforderung. Es fehlt ein qualifizierter Biomarker, um die Unsicherheit der derzeitigen Methoden zu überwinden, ggf. unnötige Operationen zu vermeiden und die Behandlungsqualität dieser Patienten zu verbessern. GCM = germ cell malignancy, CSI = S-Stadien: EAU-LL Hodentumor, IS: pT1–4, N0, M0, S1–3; Stadium : SK = Semikastration

14 Validation of plasma miR-371a-3p expression in patients with metastatic and early stage germ cell tumor. Nappi et al. Abstract 526 Ergebnisse „Development“-Kohorte: 31//33 miR371 korrekt positiv; 2/33 korrekt negativ (Lymphom, Teratom) Validierungs-Kohorte: 13/99 miR371 pos., alle mit vitalem Tumor Gesamt: PPV 100% (46/46), NPV 98 % Sensivity 96%; Specivicity 100%; AUC of the ROC 0,96

15 Validation of plasma miR-371a-3p expression in patients with metastatic and early stage germ cell tumor. Nappi et al. Abstract 526 Sensitivität und Spezifität

16 Validation of plasma miR-371a-3p expression in patients with metastatic and early stage germ cell tumor. Nappi et al. Abstract 526 Schlussfolgerungen Detektierbare zirkulierende miR-371a-3p-Spiegel sagen vitale GCM voraus und können eine Strategie für die biologische statt radiographische Beurteilung im Rahmen der Überwachung von Frühstadien und für Patienten nach der Behandlung darstellen. Größere Studien zur Validierung dieser und ähnlicher Ergebnisse wurden geplant. miR-375 identifiziert Pat. mit Teratomen

17 NIERENZELLKARZINOM

18 Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for locally advanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC): phase III KEYNOTE-426 study Powles et al. Abstract 543 Study Design Key Eligibility Criteria Newly diagnosed or recurrent stage IV clear cell No previous systemic treatment for advanced disease Karnofsky performance status >/= 70 Measurable disease per RECIST v1.1 Provision of a tumor sample for biomarker assessment Adequate organ function Stratification factors IMDC risk group (favorable vs intermediate vs poor) Geopraphic region (North America vs Western Europe vs ROW) Pembrolizumab 200 mg IV Q3W for up to 35 cycles + Axitinib 5 mg orally twice dailya Sunitinib 50 mg orally once daily for first 4 wks of each 6-wk cycleb R 1:1 N = 432 N = 429 End Points Dual primary: OS and PFS (RECIST v1.1, BICR) in ITT Key secondary: ORR (RECIST v1.1, BICR) in ITT Other secondary: DOR (RECIST v1.1), PROs, safety

19 Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for locally advanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC): phase III KEYNOTE-426 study Powles et al. Abstract 543 Ergebnisse 861 Patienten wurden randomisiert: Pembro + Axi, 429 Sunitinib. Pembro + Axi verbesserte signifikant das OS (HR 0,53 [95% CI 0,38-0,74]; P <0,0001; Rate 12 Mo = 89,9% gegenüber 78,3%), PFS (HR 0,69 [95% CI 0,57-0,84]; P = 0,0001; Median 15,1 vs. 11,1 Mo) und ORR (59,3% vs. 35,7%; P <0,0001). Die Ansprechdauer wurde mit Pembro + Axi verlängert (Medianwert vs. 15,2 Monate). Der Pembro + Axi-Nutzen wurde in allen getesteten Untergruppen beobachtet, einschließlich aller IMDC-Risikogruppen und PD-L1-Expressions-Untergruppen. Die behandlungsbedingten Nebenwirkungen lagen bei 62,9% der Patienten im Pembro + Axi-Arm im Bereich von 3-5 im Vergleich zu 58,1% im Sunitinib-Arm und führten zu einem Abbruch der Therapie in 6,3% gegenüber 10,1%.

20 Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for locally advanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC): phase III KEYNOTE-426 study Powles et al. Abstract 543 Schlussfolgerung Pembrolizumab + Axitinib boten im Vergleich zu Sunitinib ein überlegenes OS, PFS und ORR und war bei Patienten mit zuvor unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC mit klarzelligem mRCC sicher beherrschbar. Diese Daten deuten darauf hin, dass Pembrolizumab + Axitinib einen neuen Standard für die Versorgung dieser Bevölkerung darstellen sollte.

21 Treatment until progression or unacceptable toxicity
CheckMate 214 Study design Patients Treatment Arm A 3 mg/kg Nivolumab IV + 1 mg/kg Ipilimumab IV Q3W for four doses, then 3 mg/kg Nivolumab IV Q2W Treatment- naїve advanced or metastatic clear-cell RCC Measurable disease KPS ≥70% Tumor tissue available for PD-L1 testing Stratified by IMDC prognostic score (0 vs. 1–2 vs. 3–6) Region (US vs. Canada/Eur ope vs. Rest of World) Treatment until progression or unacceptable toxicity R Arm B 50 mg Sunitinib orally once daily for 4 weeks (6-week cycles) 1:1 IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium; KPS, Karnofsky performance status; Q2W, every 2 weeks, Q3W, every 3 weeks Mod. Escudier B et al. ESMO 2017, Presidential Symposium II - Genitourinary tumors, non-prostate, Abstract No. LBA5

22 Thirty-month follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N+I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) Tannir et al. Abstract 547 Hintergrund N + I zeigte überlegene OS vs S in ITT (IMDC für jedes Risiko) und für mittleres / schlechtes Risiko (I / P)-Patienten mit aRCC in CheckMate 214 bei einem Follow-up von 17,5 Monaten. Material und Methoden Patienten mit aRCC wurden randomisiert 1: 1 bis N3 mg / kg + I1 mg / kg Q3W × 4 und dann N3 mg / kg Q2W oder täglich 50 mg S für 4 Wochen und 2 Wochen Pause. Co-primäre Endpunkte waren OS, RECISTv1.1 ORR und PFS pro IRRC in I / P-Patienten. PFS und ORR wurden nach 30 Mo untersucht.

23 Thirty-month follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N+I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) Tannir et al. Abstract 547 Ergebnisse Nach 30 Monaten Follow-up bleibt OS in ITT und I / P-Patienten mit N + I vs S signifikant verbessert. Die HR für OS bei Patienten mit günstigen Risikoprofil hat sich für N + I gegenüber der vorherigen Analyse verbessert (1,22 [95% CI 0,73–2,04] V 1,45 [99,8% CI 0,51 - 4,12]. Steigender PFS-Nutzen mit N + I vs S zeigt sich in ITT- und I / P-Patienten; 1 N + I und 3 S zusätzliche Patienten hatten AEs, die zu einem Absetzen führten. Es sind keine neuen substanzbezogene Todesfälle aufgetreten.

24 Investigator-Assessed Response per RECIST v1.1
Thirty-month follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N+I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) Tannir et al. Abstract 547 Investigator-Assessed Response per RECIST v1.1 P=0.0154 P=0.0001 P=0.1436 41% 34% 42% 29% 39% 50% 50 4.0 40 10.5 1.8 11.3 8.0 30 1.2 NIVO+IPI SUN CR PR ORR, % 46.0 20 32.2 30.7 30.6 31.2 28.2 10 ITT population Intermediate/poor risk 1 Favorable risk NIVO+IPI N = 550 SUN N = 546 N = 425 N = 422 N = 125 N = 124 DOR≥ 18 months (%) 53 39 52 28 57 60 Ongoing CR, n/N (%) 51/58 (88) 6/10 42/48 (88) 4/5 9/10 2/5 Among ITT patients, 185 (34%) versus 114 (21%) achieved ≥ 50% best tumor burden reduction with NIVO+IPI versus SUN CR, complete response; DOR, duration of response; PR, partial response. 1. Rini BI et al., Poster presentation at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress: October 19-23, 2018; Munich Germany. Poster 875P.

25 Thirty-month follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N+I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) Tannir et al. Abstract 547 Investigator-Assessed Progression-Free Survival per RECIST v1.1: by IMDC risk Intermediate/poor risk Favorable risk 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Median PFS, months (95% CI) NIVO + IPI SUN 8.2 ( ) 8.3 ( ) HR (95% CI), 0.77 ( ) P=0.0014 Median PFS, months (95% CI) NIVO + IPI SUN 13.9 ( ) 19.9 ( ) HR (95% CI), 1.23 ( ) P=0.1888 70% Progression-free survival (probability) Progression-free survival (probability) 41% 40% 30% 53% 35% 28% NIVO+IPI NIVO+IPI 35% 29% 36% SUN 17% 12% SUN 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Months Months No. at risk NIVO + IPI 425 296 218 173 147 135 125 106 95 87 81 48 17 3 SUN 422 295 200 142 111 93 75 60 44 34 26 16 6 9 No. at risk NIVO + IPI 125 107 88 69 57 53 42 37 36 33 27 22 8 1 SUN 124 109 98 83 74 64 55 48 41 40 31 15 2

26 Thirty-month follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N+I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) Tannir et al. Abstract 547 Treatment-Related AEs Over Time by Most Common System Organ Class (All Treated Patients) NIVO + IPI, N = 547 SUN, N = 535 5 4 3 2 1 5 4 3 2 1 Patients with treatment-related grade 3-4 AEs (%) Patients with treatment-related grade 3-4 AEs (%) 2 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 40 4 30 32 34 36 38 2 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 40 4 30 32 34 36 38 Months Months Endocrine Renal and urinary Gastrointestinal Respiratory, thoracic, and mediastinal Hepatobiliary Skin and subcutaneous tissue Blood and lymphatic system Respiratory, thoracic, and mediastinal Gastrointestinal Skin and subcutaneous tissue Renal and urinary Vascular In the NIVO+IPI arm, 35% of patients received high-dose glucocorticoids (≥ 40 mg of prednisone per day or equivalent) for select treatment-related AE management No additional treatment-related deaths occured

27 Thirty-month follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N+I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) Tannir et al. Abstract 547 Schlussfolgerung Bei einem Follow-up von 30 Monaten bleiben OS und ORR bei Patienten mit N + I vs S in ITT und I / P CheckMate 214 verbessert. Es traten keine neuen Sicherheitssignale auf.

28 Direkter Vergleich der Phase III Kombinationsstudien beim metastasierten Nierenzellkarzinom in der ersten Linie. Zusammenfassung Wirksamkeit ORR CR PFS HR OS Sunitinib 26-36% 1-2% 8.4 – 11.1 mo. -- Ipi-Nivo (Intermediate-Poor) (CheckMate -214) 42% 9% (11%)* 11,6 mo. 0,63 (0,66)* Avel-Axi (Javelin) 51,4% 3% 13,8 mo. 0,78** Pembro-Axi (Keynote-426) 59,3% 5.8% 15,1 mo. 0,53 *Tannir et al., GU ASCO 2019 Abstract 547, ** ESMO 2018, Data premature

29 Discussion Lori Wood, Dalhousie University
Oral Abstract Session C : Renal Cell Cancer Direkter Vergleich der Phase III Kombinationsstudien beim metastasierten Nierenzellkarzinom in der ersten Linie. Patientencharakteristika: IMDC Risikogruppe PFS OS Favorable Intermediate Poor Ipi-Nivo (CheckMate-214) 2,18 (1,29-3,68) 0,82 (0,64-1,05) 1,45 (0,51-4,12) 0,63 (0,44-0,89) Avel-Axi (Javelin) 0,54 (0,32-0,91) 0,74 (0,57-0,95 0,57 (0,38-0,88) NR Pembro-Axi (Keynote-426) 0,81 (0,53-1,24) 0,70 (0,54-0,91) 0,58 (0,35-0,94) 0,64 (0,24-1,68) 0,53 (0,35-0,82) 0,43 (0,23-0,81)

30 Discussion Lori Wood, Dalhousie University
Oral Abstract Session C : Renal Cell Cancer Direkter Vergleich der Phase III Kombinationsstudien beim metastasierten Nierenzellkarzinom in der ersten Linie. Therapiebedingte Nebenwirkungen All Grade 3/4 Discontinue All Treatment Discontinue Any Treatment Deaths Sunitinib (JAV, KN) 48,58% 8-10% <1-16% Ipi-Nivo (CheckMate-214) 46% 22% 1,5% Avel-Axi (Javelin) 51% 4% NR 1% Pembro-Axi (Keynote-426) 62,9%* 8,2% 25,9% 0,9% Grade ¾ ALT und AST elevations > in the combination arm than expected with either drug alone Beware: they don´t all happen in the first three months Adaptiert nach Tannir et al.

31 Fecal microbiota transplantation for TKI-induced diarrhea in patients with metastatic renal cell carcinoma. Rossi et al Abstract 615 Hintergrund Ausgeprägte Durchfälle sind eines der häufigsten unerwünschten Ereignisse der TKI-Therapie Diesbezügliche Therapieabbrüche können das klinische Ergebnis gefährden Therapeutische Optionen (Probiotika, Opiode) sind unbefriedigend Fekale mikrobiotische Stuhltransplantation (FMT) ist eine Option Material und Methoden Pros. rand. Studie – 21 Pat mit mRCC und Sunitinib / Pazopanib Studiengruppe: 10 Pat mit FMT; Kontrolle (Probiotika) 11 Pat Endoskopische, einmalige Stuhltransplantation (ca. 10 ml) Follow Up nach 7, 15, 30, 60 Tagen Primärer Endpunkt: Reduzierung Stuhlfrequenz

32 Patienten mit TKI-Dosisreduktion (n; %)
Fecal microbiota transplantation for TKI-induced diarrhea in patients with metastatic renal cell carcinoma. Rossi et al. Abstract 615 Patienten mit TKI-Dosisreduktion (n; %) Diarrhoe Resolution (Patienten in%) Adaptiert nach Rossi, Abstr No. 615

33 nach 7 Tage: 10/10 Pat diarrhoefrei, 6 /11 in der Kontrollgruppe
Fecal microbiota transplantation for TKI-induced diarrhea in patients with metastatic renal cell carcinoma. Rossi et al Abstract 615 Ergebnisse nach 7 Tage: 10/10 Pat diarrhoefrei, 6 /11 in der Kontrollgruppe Nach 15 und 30 Tagen 9/10 Pat diarrhoefrei, kein Pat. der Kontrollgruppe Nach 60 Tagen 8 / 10 Pat diarrhoefrei 4 Dosisreduktionen, nur in der Kontrollgruppe Keine SAEs Schlussfolgerungen FMT ist- im Vergleich zu Probiotika – eine sichere und wirksame Therapieoption bei der Therapie TKI-bedingter Diarrhoen. Eine Dosisreduktion kann vermieden werden Konkordante Wirkung bei Immuntherapie ist denkbar