Tropenmedizinischer Kurs: 06.03. – 31.03.2017 Anmeldung per E-Mail: martina.meyer@med.uni-jena.de Vorbeikommen und Geld (20,- € Pfand) hinterlegen Einstiegsqualifizierung von „Ärzte ohne Grenzen“

Mykobakterien: Tuberkulose, Lepra und atypische Mykobakterien Bettina Löffler Institut für Medizinische Mikrobiologie Universitätsklinikum Jena Wintersemester 2016/17

Mykobakterien Obligat pathogene Arten Mycobacterium tuberkulosis-Komplex (M. tuberculosis, M. africanum u.a.) Mycobacterium leprae, bislang nicht auf Nährmedien kultiviert Fakultativ pathogene Arten atypische Mykobakterien, ubiquitär in der Umwelt vorkommend klinische Bedeutung bei immunsupprimierten Patienten Die mikrobiologische Diagnostik von Mykobakteriosen ist anspruchsvoll. Durchführung nur im Sicherheitslabor (L3). Unter dem Begriff Mycobacterium-tuberculosis-Komplex werden verschiedene pathogene Mykobakterien zusammengefasst, die beim Menschen und/oder beim Tier eine Tuberkulose auslösen, und sich dadurch von den atypischen Mykobakterien (NTM, MOTT,) und Mycobacterium leprae abgrenzen lassen.

Mycobacterium tuberculosis Historisches Schon im Altertum beschrieben: Hippokrates (460-370 v.Ch.) prägte den Begriff „Phthisis“ = Lungenschwindsucht und Auszehrung 1882 wurden durch R. Koch aus pathologischen Läsionen Tuberkulosebakterien isoliert (erfüllte Koch- Henlesche Postulate) 24.3.1882 Vortrag vor der Berliner Physiologischen Gesellschaft Zu dieser Zeit starben etwa 20% der Bevölkerung an Tuberkulose 1908: BCG-Impfung: attenuierter M. bovis Stamm Ab 1943 Chemotherapie der Tuberkulose durch G. Domagk; dennoch schwierige Behandlung Ab 1970: durch Einführung von Rifampicin wurde die Therapie effektiver Robert Koch (1843 – 1910) bekam im Jahr 1905 den Medizin-Nobelpreis für seine Untersuchungen und Entdeckungen auf dem Gebiet der Tuberkulose

Mycobacterium tuberculosis Bedeutung weltweit Weltweit bedeutendste Infektionskrankheit WHO: Ein Drittel der Weltbevölkerung trägt die Erreger in sich Nach WHO starben 2012 1.3 Millionen Menschen an Tuberkulose, von denen 320 000 zusätzlich HIV-positiv waren Die Möglichkeiten zur Behandlung sind oft unzureichend, da sie teure Antibiotika erfordert, lang dauert und angesichts der sozialen Lebensumstände der Betroffenen oft undurchführbar ist. Auch fehlen in betroffenen Regionen oft Laboratorien zur Diagnose und Behandlung. Besonders in Osteuropa ist durch Armut und den Niedergang des Gesundheitswesens eine besorgniserregende Zunahme der Tuberkulose zu verzeichnen, vor allem auch mit multiresistenten Erregerstämmen. Auch weltweit wird die Krankheit immer häufiger durch solche medikamentenresistenten Tuberkulosestämme verursacht. Die registrierte Tuberkulosefallzahl weltweit korreliert weitgehend mit den ökonomischen Bedingungen. Die höchste Inzidenz wird in den Ländern Afrikas, Asiens und Lateinamerikas gemessen, die das niedrigste Bruttosozialprodukt aufweisen. Daher ist Tuberkulose vor allem ein Problem der Armut und wird durch HIV und die Entwicklung resistenter Formen noch komplizierter. Tuberkulose ist ein Problem der Armut

Mycobacterium tuberculosis Charakeristika und Virulenz Gram-positive, grazile, schwer anfärbbare Stäbchen, säurefest, sporenlos, unbeweglich, obligat aerob, langsam wachsend säurefest durch besondere Struktur der Zellwand (säurefeste Ziehl-Neelsen Färbung) Virulenzfaktor Funktion Tuberkulo-Lipide/Wachse Langkettige FS (60% der Masse) Umweltresistenz, Säurefestigkeit. Schutz vor intrazellulärem Killing Cordfaktor Adhäsionsfaktor, Immunstimulation, fördert Granulombildung, toxische Wirkung Sulfolipide Hemmung der Phago-Lysosomen-Fusion

Mycobacterium tuberculosis Pathogenese Zellwandaufbau: reich an Lipiden und Wachsen Säurefestigkeit Resistenz gegen Säuren, Laugen und z.T. Desinfektionsmittel Resistenz gegen Komplementlyse Intrazelluläre Persistenz, Persistenz in Makrophagen Granulombildung:  Abkapselung und Persistenz der Bakterien in Granulomen Aktivierung gewebeständiger Makrophagen Bakterien sind im Granulom konzentriert Bakterien reduzieren ihren Stoffwechsel  bakterielle Persistenz

Mycobacterium tuberculosis Übertragung • aerogen, durch Tröpfchen → ein offen Tuberkulöser infiziert 2-10 Personen Aerosolanzahl: husten >> sprechen > singen Entfernung: Nähe >> Ferne Dauer: lang >> kurz • Übertragung durch Milch (M. bovis) → Rinderbestand in Mitteleuropa ist weitgehend tuberkulosefrei • Inkubationszeit: Wochen bis Monate

Mycobacterium tuberculosis Klinik Primär-TB: Lungenherd und regionaler Lymphknoten A. Latenzphase (~ 90 %) B. Progredient (~ 5 %) ⇒ Miliartuberkulose ⇒ Landouzy-Sepsis Reaktivierung (~ 5 %) - Einschmelzungen (verkäsende Nekrosen), Kavernen ⇒ offene / infektiöse Tuberkulose - lymphogene / hämatogene Streuung - Organtuberkulose

Mycobacterium tuberculosis Relatives Risiko für die Entwicklung einer aktiven Tuberkulose (Beispiele) - Silikose 30 - Diabetes mellitus 2.0-4.1 - Niereninsuffizienz, Dialyse 10.0-25.3 Gastrektomie 2-5 Herz-Tx 20-74 Nieren-Tx 37 TNF-Blocker 4-20 Greinert U et al., Internist 2003, 44; 1394-1405

Mycobacterium tuberculosis Symptome > 90 % subklinisch uncharakteristische Allgemeinsymptome sind führend: Schwäche, Abgeschlagenheit, Nachtschweiß, mässiges Fieber um 38 °C, Inappetenz, Gewichtsabnahme („Schwindsucht“) ⇒ später: Husten (zunächst unproduktiv, später produktiv), Auswurf > 3 Wo., Hämoptysen, atemabhängige Schmerzen, nur selten Dyspnoe

Mycobacterium tuberculosis Pulmonale Manifestationen Veränderungen Lungenspitze perihiläre Veränderungen Kavernen  Entwicklung einer offenenTuberkulose Verkalkungen Destruktionen Miliartuberkulose

Mycobacterium tuberculosis Extrapulmonale Manifestationen jedes Organsystem kann betroffen sein 10-20 %, bei HIV-pos. > 50 % Erregerzahl geringer im Vergleich zur Lungen-TB ⇒ Lymphknoten 50 % Urogenital 25 % Knochen/Gelenke 10 % Meningitis 3 %

Mycobacterium tuberculosis Beispiel: Extrapulmonale Manifestation der Perikarditis Pericarditis tuberculosa anhaltende Ergußbildung  Gefahr der Herzbeuteltamponade Spätfolge: Panzerherz/Pericarditis constrictiva, u.U.  Dekortikation erforderlich Tuberkulöse Pericarditis mit doppelseitigen Pleuraergüssen Herzbeutelverkalkung über der Herzspitze nach tuberkulöser Pericarditis

Mycobacterium tuberculosis Beispiel: Extrapulmonale Manifestation einer Kehlkopftuberkulose Klinischer Fall: Ein 34-jähriger Mann aus dem Unstrut-Hainich-Kreis klagte seit Anfang dieses Jahres über anhaltende Halsschmerzen und Schluckbeschwerden. Wegen des Verdachtes auf eine chronische Laryngitis wurde er vom 21.02. – 23.02.2013 stationär behandelt. Da keine Besserung der Symptomatik eintrat, suchte er in der Folgezeit verschiedene Ärzte auf. Eine Thoraxröntgenaufnahme wurde nicht veranlasst! Nach einer rapiden Verschlechterung seines Gesundheitszustandes, Fieber, Gewichtsabnahme und dem Auftreten von Husten mit Auswurf erfolgte am 06.05.2013 die erneute stationäre Aufnahme. Sowohl im Röntgenbild der Lunge vom Aufnahmetag als auch im Thorax-CT vom 07.05.2013 waren ausgeprägte pneumonische Infiltrate sowie kavernöse Veränderungen im Bereich beider Oberlappen erkennbar, die den Verdacht auf eine Tuberkulose nahe legten. In Sputum und Bronchialsekret vom 08.05.2013 gelang der mikroskopische Nachweis säurefester Stäbchen. Nachfolgend wurde aus beiden Materialien M. tuberculosis-Komplex isoliert. Am 10.05.2013 verstarb der Patient noch vor Beginn der antituberkulösen Behandlung. Die am 13.05.2013 erfolgte Obduktion bestätigte eine kavernöse Lungentuberkulose mit bronchogenen Streuherden und sekundärer Kehlkopftuberkulose.

Mycobacterium tuberculosis Fieber unklarer Genese: Definition und Ursachen Fieber ohne erkennbare Ursache mit Temperaturen über 38,3°C über mehr als 3 Wochen - ohne Diagnose trotz eines einwöchigen Krankenhausaufenthaltes (Petersdorf und Beeson, 1961) oder ambulanter Betreuung Problem: keine Definition welche Untersuchungen durchgeführt worden sein müssen klassisches Fieber unklarer Genese Fieber unklarer Genese bei immunkompromittierten Patienten Iikuni Y et al. Intern Med. 1994 Feb;33:67-73. (n=153)

Mycobacterium tuberculosis Fieber unklarer Genese: Pathogenese Aktivierte T-Lymphozyten Hypothalamus Prostaglandin E2 Interleukin-1 Endogenes Pyrogen Komplement-system Makrophagen Bakterienbestandteile wie Lipopolysaccharide Exogene Pyrogen Körper-Solltemperatur

Mycobacterium tuberculosis Fieber unklarer Genese: Definition und Ursachen Fieber ohne erkennbare Ursache mit Temperaturen über 38,3°C über mehr als 3 Wochen - ohne Diagnose trotz eines einwöchigen Krankenhausaufenthaltes (Petersdorf und Beeson, 1961) oder ambulanter Betreuung Rheumatische Erkrankungen Infektion Neoplasie Arzneitmittelfieber/Artifizielles Fieber Iikuni Y et al. Intern Med. 1994 Feb;33:67-73. (n=153)

„watch and wait“ (Antipyrese) Mycobacterium tuberculosis Fieber unklarer Genese: Therapie ohne Diagnose „watch and wait“ (Antipyrese) bei schlechtem AZ oder AZ-Verschlechterung bei Anhalt für oder fehlendem Ausschluss eines Infektes (Risiko: z.B. „Anbehandlung“ einer Endokarditis ohne Sanierung) nach Ausschluss einer Infektion/Malignität und Hinweisen für Autoimmunerkrankung (Risiko: maskiert Symptome!!!) Probatorische antiinfektive Therapie Probatorische Glukokortikoid-Gabe

Mycobacterium tuberculosis Diagnostik Anamnese: Alter, Immunstatus (HIV, Immunsuppression, Alkohol), pulmonale Vorerkrankungen, soziale Faktoren, Herkunft Symptome z.t. schleichende Verläufe, sehr wechselnde Bilder ⇒ „Daran denken“! Körperliche Untersuchung, Lymphknotenstatus Bildgebung: z.B. Rö-Thorax, Computertomographie Proben an Mikrobiologie und Pathologie (Sputum, BAL, Pleurapunktat, Urin, Liquor, Lymphknoten, Haut-, Knochen- oder Weichteilgewebe) Bei Verdacht auf offene Tuberkulose: Isolation und Abnahme von 3 Sputen an unterschiedlichen Tagen

Mycobacterium tuberculosis Diagnostik: nach Immunreaktion Hauttest: Tuberkulintest nach Mendel-Mantoux 0.1 ml verdünntes Tuberkulin, Palmarseite des Unterarms, Ablesen nach 48-72 h, Falsch Negativ: einige Patienten reagieren nicht auf Tuberkulin, z.B. Immunsuppression Falsch Positiv: mögliche Kreuzreaktionen mit atypischen Mykobakterien, positiv nach Impfung gewinnt aufgrund der verminderten Frühdurchseuchung Differenzialdiagnostisch wieder an Bedeutung Risikoabhängige Positivitätskriterien für den Tuberkulinhauttest (nach den Richtlinien von CDC, ATS und DZK)

Mycobacterium tuberculosis Diagnostik: nach Immunreaktion Hauttest: Tuberkulintest nach Mendel-Mantoux  sehr subjektives Ablesen, vom Ableser abhängig

Mycobacterium tuberculosis Diagnostik: nach Immunreaktion Interferon-γ-Release-Assays Nutzen die Bildung von Interferon-ү durch spezifische CD4-Zellen nach Präsentation von M. tuberculosis-spezifischen Antigenen (ESAT-6, CFP-10, TB7.7) Vorteile: 1-malige Blutentnahme Unabhängig vom Ableser • Keine Beeinflussung durch BCG-Impfung Weniger Kreuzreaktionen durch andere Mykobakterien Nachteile: • Keine Differenzierung zwischen latenter und aktiver TBC • Frühestens 8 Wochen nach Kontakt • Bei Validität für einige Patienten noch wenig Erfahrung: Immunsupprimierte, Kinder, alte Menschen

Mycobacterium tuberculosis Diagnostik: nach Erregernachweis Mikroskopie sehr schnell, kostengünstig mind. 104 Keime/ml ggf. Sputum provozieren durch Inhalation mit 5 -10 %iger Kochsalzlösung keine Unterscheidung zwischen lebenden und toten Bakterien ⇒ immer auch Kultur → Resistenztestung für den Ausschluss einer offenen Lungen-TBC  3 Sputen müssen mikroskopisch negativ sein

Mycobacterium tuberculosis Diagnostik: nach Erregernachweis PCR Nukleinsäurenachweis: - 102-103 Mycobakterien - Schnelltest (6-48h, je nach Infrastruktur) - Sensitivität 95-100% falls mikroskopisch positiv, 40-80% falls mikroskopisch negativ - hohe Spezifität (95-100 %) - nicht geeignet zur Therapiekontrolle, da auch DNA/RNA von nicht lebenden Bakterien nachgewiesen wird  PCR ist kein Ersatz für konventionelle Methoden

Mycobacterium tuberculosis Diagnostik: nach Erregernachweis Kultur: es werden 3 Kulturen angelegt (2 Fest- und eine Flüssigkultur) • feste Kulturmedien: 100 Bakt./ml, 18-24 Tage, flüssige Kulturmedien: 10 Bakt. /ml, 8-14 Tage Goldstandard der mikrobiologischen Diagnostik essentiell für Speziesidentifikation und Resistenztestung Kontrolle des Therapieerfolgs möglich in 10-20 % kulturnegative TBC Alle Verfahren werden bei ausbleibendem Wachstum erst nach 8 Wochen abgeschlossen L3-Labor Löwenstein-Jensen-Medien

Mycobacterium tuberculosis Therapie TBC wird immer mit einer Kombinationstherapie behandelt nur mit einer Kombinationstherapie ist es möglich verschiedene Angriffspunkte (intra- / extrazellulär) zu nutzen und somit die Resistenzbildung zu verlangsamen abhängig von Infektionslokalisation und klinischen Bild wird heute meist mit einer 4-fach Kombination über 3-6 Monate behandelt eine mehrmonatige Phase mit 2 verschiedenen Antibiotika schließt sich an die 4-fach Kombination an Je nach Lokalisation, Klinik und Resistenzlage sind Therapieschemata bis zu mehreren Jahren indiziert

4 x 2 Mo + 2 x 4 Mo Mycobacterium tuberculosis Standardtherapie INH: Isoniazid, RMP: Rifampicin, PZA: Pyrazinamid, EMB: Ethambutol, SM: Streptomycin • INH + RMP + PZA + EMB/SM x 2 Monate gefolgt von INH + RMP x 4 Monate 4 x 2 Mo + 2 x 4 Mo ⇓ ⇓ Initialphase Konsilidierungsphase Weitere und Second-Line Antituberkulotika z.B.: Prothionamid, Fluorchinolone, Capreomycin, Viomycin, Kanamycin, Amikacin

Mycobacterium tuberculosis Therapie: Resistenzen MDR (multiresistente): TB-Bakterien ist gegen die beiden wirksamsten First-Line-Antituberkulotika Rifampicin und Isoniazid resistent ist. XDR (extrem resistente):TB-Erreger gleichzeitig gegen Rifampicin und Isoniazid und zusätzlich gegen Fluorchinolone (z.B. Ofloxacin und Moxifloxacin) sowie gegen ein injizierbares Second-Line-Antituberkulotikum (z.B. Capreomycin, Viomycin, Kanamycin und Amikacin) resistent ist. Daher ist Tuberkulose vor allem ein Problem der Armut und wird durch HIV und die Entwicklung resistenter Formen noch komplizierter. Die aufwändige Diagnose einer MDR-TB sowie die stark eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten erschweren die Kontrolle der Tuberkulose. Jährlich treten weltweit etwa 425.000 MDR-TB-Fälle auf. Das entspricht 5% aller TB-Infektionen. Als mögliche Ursache für die Entwicklung einer XDR-TB gilt eine inadäquate Therapie der MDR-TB. Infektionen mit XDR-TB-Erregern sind mittlerweile weltweit verbreitet. In einigen Ländern sind bereits 20% der MDR-TB-Fälle extrem resistent. Die Behandlung von XDR-TB ist sehr schwierig, da die zur Verfügung stehenden Antibiotika nur eingeschränkt wirksam sind und zu schweren Nebenwirkungen führen können. Die Behandlung der XDR-TB sollte daher durch einen Spezialisten auf diesem Gebiet durchgeführt werden. Der Behandlungszeitraum kann mehrere Jahre betragen und die Sterberate ist sehr hoch. In Mitteleuropa sind Resistenzen noch selten, in Osteuropa und in Entwicklungsländern häufiger Insgesamt weltweit verbreitet

Mycobacterium tuberculosis Therapie: Resistenzen Jährlich treten weltweit etwa 425.000 MDR-TB-Fälle auf (5% aller TB-Infektionen) Die aufwändige Diagnose einer MDR-TB sowie die stark eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten erschweren die Kontrolle der Tuberkulose. als mögliche Ursache für die Entwicklung einer XDR-TB gilt eine inadäquate Therapie der Tuberkulose Therapie unter Aufsicht Daher ist Tuberkulose vor allem ein Problem der Armut und wird durch HIV und die Entwicklung resistenter Formen noch komplizierter. Die aufwändige Diagnose einer MDR-TB sowie die stark eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten erschweren die Kontrolle der Tuberkulose. Jährlich treten weltweit etwa 425.000 MDR-TB-Fälle auf. Das entspricht 5% aller TB-Infektionen. Als mögliche Ursache für die Entwicklung einer XDR-TB gilt eine inadäquate Therapie der MDR-TB. Infektionen mit XDR-TB-Erregern sind mittlerweile weltweit verbreitet. In einigen Ländern sind bereits 20% der MDR-TB-Fälle extrem resistent. Die Behandlung von XDR-TB ist sehr schwierig, da die zur Verfügung stehenden Antibiotika nur eingeschränkt wirksam sind und zu schweren Nebenwirkungen führen können. Die Behandlung der XDR-TB sollte daher durch einen Spezialisten auf diesem Gebiet durchgeführt werden. Der Behandlungszeitraum kann mehrere Jahre betragen und die Sterberate ist sehr hoch.  Die Behandlung der MDR und vor allem der XDR ist extrem schwierig; Letalität ist sehr hoch; sollte von einem Spezialisten durchgeführt werden

Mycobacterium tuberculosis Tuberkulose bei Immunsuppression erhöhtes Risiko für primäre Form erhöhtes Risiko für Reaktivierung extrapulmonale Verläufe häufig generalisierte Infektion (Miliar-Tuberkulose) oft verzögerte Diagnose vermindertes Ansprechen auf Therapie  erhöhte Morbidität und Mortalität Lupus erythematodes Daher ist Tuberkulose vor allem ein Problem der Armut und wird durch HIV und die Entwicklung resistenter Formen noch komplizierter. Rheumatoide Arthritis

Mycobacterium tuberculosis Tuberkulose bei Immunsuppression frühzeitiges Einbeziehen der TB in die Differentialdiagnostik (insbes. bei Risikopatienten) bei klinischem Verdacht einer offenen Lungen-TB → Isolierung des Patienten bis zum mikrobiologischen Ausschluss der Diagnose TB-Screening vor Einleitung einer immunsuppressiven Therapie (Chemotherapie, Organtransplantation, TNF-alpha-Blockade bei Autoimmunerkrankungen) wenn anamnestisch Risikofaktoren für TB eruierbar, hohes Risiko einer Reaktivierung  ggf. INH-Gabe 4 Wochen vor Einleitung der Immunsuppression für insgesamt 9 Monate

Mycobacterium tuberculosis Tuberkulose bei HIV http://cdn.wn.com/pd/ 1/3 der HIV-Patienten ist koinfiziert 1/3 der Koinfizierten versterben an TB Risiko der Tuberkulose bei AIDS 5-10%/Jahr (ohne HIV 5-10% im Laufe des Lebens!) Besonderheiten der Koinfektion bezogen auf die Tuberkulose: Sputum oft mikroskopisch negativ häufig untere Lungenfelder und Mittellappen betroffen hoher Anteil (etwa 50%) extrapulmonaler Tuberkulose sehr häufig atypische Mykobakterien (M. avium intracellulare, M. kansasii) bezogen auf AIDS: T-Helferzahl < 100/µl miliarer TB-Verlauf HIV-Replikationsrate und genetische Variabilität der Viren am Ort der TB-Erkrankung erhöht

Atypische Mykobakterien Übersicht Mycobaceria other than tuberculosis (atypische Mykobakterien) Ca. 130 Arten; kommen ubiquitär vor, v.a. in Feuchtbiotopen wachsen oft etwas schneller als M. tuberculosis z.B. M. avium, M. intracellulare, M. marinum, M. chelonae, M. ulcerans viele sind apathogen; einige können aber chronische Infektionen hervorrufen Betroffen v.a.: - Mangelernährung, - reduzierter Immunabwehr, - Tumoren - Transpantationen - AIDS Diagnose entsprechend der Tuberkulose Therapie nur nach Resistenzbestimmung, Multiresistenz häufig

Atypische Mykobakterien Wichtige Infektionen Lungeninfektionen: akute Exazerbation bei chron. Bronchitis, Infektionen bei Bronchiektasen, chronische Infektion bei zystischer Fibrose (CF) Lokale Lymphadenitis: v.a. submandibulär, submaxillär, zervikal Infektionen von Haut- und Weichteilen, Knochen, Sehnen und Gelenken: Abszesse, chirurgische Wundinfektionen, Fremdkörper- assoziierte Infektionen Disseminierte Infektionen: bei immunkompromittierten Patienten, v.a. bei AIDS Schlecht heilende Wunden, Lymphadenitis bei HIV CF- Lunge

Mycobacterium leprae Virulenzfaktor Funktion Lepra Bakterien extrem langsam wachsend, nicht kultivierbar 1873 durch den Norweger Armauer Hanson entdeckt (Lepra war damals in Norwegen verbreitet) M. leprae zeigt ausgeprägten Tropismus zu Haut- und Nervengewebe opt. Temp.: 27-30°C in peripheren Bereichen M. leprae benötigt DOPA (kommt in Nerven reichlich vor) Patienten spüren keinen Schmerz  Infektionen, Verletzungen,… Wegen ihrer ungewöhnlich niedrigen Körpertemperatur sind seit 1971 Neunbinden-Gürteltiere die für die Anzüchtung des Erregers geeignete Tiergruppe Virulenzfaktor Funktion Phenolisches Glycolipid Resistente Kapsel; ähnlich M. tuberculosis

Mycobacterium leprae Lepra: Pathomechanismen Ähnliche Immunmechanismen wir bei Tuberkulose: Intrazelluläre Persistenz in Makrophagen, Schwann-Zellen der Nerven, Hautzellen, Muskelzellen  Hemmung des intrazellulären Abbaus Granulombildung mit Mantel aus T-Zellen, Makrophagen Verlauf der Infektion hängt von der Immunitätslage ab: ausgeprägte zelluläre Immunität  tuberkuloide Lepra wenige Läsionen, lokal begrenzte granulomatöse, fibrosierende Herde mit ganz wenigen Bakterien  benigne Form anerge zelluläre Immunität  lepromatöse Lepra zahlreiche schwere verstümmelnde diffuse Läsionen mit vielen Bakterien  maligne Form Borderline-Lepra liegt zwischen den beiden Extremen

Mycobacterium leprae Lepra: Klinik Lange Inkubationszeit: ca. 3-10 Jahre tuberkuloide Lepra: Hypopigmentierte leicht erhobene Makula, die häufig anästhetisch sind Einzelne befallene Nervenstränge Patient ist kaum ansteckend lepromatöse Lepra: Keime breiten sich über den ganzen Körper aus, auch innere Organe sind befallen Zahlreiche Nodula/Makula/tiefe Ulzera auf der Haut/Schleimhaut; Gesichtsnodula  „Löwengesicht“ Ausgeprägter Befall der peripheren Nerven  Anästhesie, Lähmungen Patient ist sehr ansteckend

Mycobacterium leprae Sensibilitätsprüfung depigmentierter Hautareale Lepra: Diagnose Sensibilitätsprüfung depigmentierter Hautareale Lepromin-Test: Immunreaktion auf tote M. leprae Bakterien Nasenabstrich im Ziehl-Neelsen-Präparat Histologie aus Biopsien Serologie/Molekulare Methoden in Speziallaboren Der Lepromintest dient zur Differenzierung zwischen der tuberkuloiden und der lepromatösen Lepra. Es werden abgetötete Leprabakterien intrakutan injiziert. Bei einer positiven Hautreaktion handelt es sich um eine tuberkuloide Lepra.

Mycobacterium leprae Lepra: Therapie Lepromatöse Lepra: Ernährung, (Wund-)Versorgung Dapsone + Rifampizin, Clofazimin Tuberkoloide Lepra: Dapson + Rifampicin Behandlungsdauer: 6 Monate bis viele Jahre Meldepflicht (Verdacht, Erkrankung, Tod) Eine Isolation von Kranken, die behandelt werden, wird nicht mehr gefordert. Dapson ist ein antibiotisch und entzündungshemmend wirksamer Arzneistoff. Der antibiotische Wirkungsmechanismus erklärt sich durch die antimetabolitische Hemmung der Folsäuresynthese des Mykobakteriums.[9] Aufgrund starker Resistenzentwicklung wird Dapson bevorzugt in Kombination mit anderen Präparaten angewandt, z. B. mit Rifampin oder Clofazimin.[10]

Mycobacterium leprae Lepra: Epidemiologie Lepra ist v.a. in unterentwickelten Ländern anzutreffen Der Mensch ist der einzige bedeutende Wirt Übertragung: direkter Kontakt über kleine Haut- oder Mukosaverletzungen Es ist erklärtes Ziel der Weltgesundheitsorganisation, die Krankheit auszurotten, ähnlich wie es mit den Pocken gelungen ist. Aufgrund der ungewöhnlich langen Inkubationszeit bei der Lepra wird man hiervon aber noch lange nicht ausgehen können. Im Jahr 2013 wurden 215.656 Neuerkrankungen berichtet; am Jahresende stand die Zahl der erkrankten Patienten bei 180.618 (Daten der WHO aus 103 Ländern).[28]

Zusammenfassung: Mykobakterien M. tuberculosis ist der Auslöser der Tuberkulose Verlaufsformen: Primär-TB, Latenzphase, Reaktivierung; pulmonlale und extrapulmonale Verlaufsformen Klinik: oft uncharakteristische Symptome, v.a. bei extrapulmonalen Verläufen; B-Symptomatik, Fieber unklarer Genese Diagnose: Tine-Test, g-Interferon-Test, Mikroskopie, PCR, Kultur  Ausschluß einer offenen Tuberkulose, sonst: Isolation Therapie: Therapie mit Kombinationsschemata mindestens 6 Monate Atypische Mykobakterien verursachen bei immunsupprimierten Patienten chronische Infektionen M. leprae löst Lepra aus; Krankheitsbild abhängig vom Immunstatus

Frage: Tuberkulose war noch vor 150 Jahren eine der häufigsten Todesursachen in Europa. Auch heute ist Tuberkulose noch eine wichtige Infektionskrankheit. Welche Aussage zur Diagnose von Tuberkulose trifft nicht zu? A: Beim Tuberkulintest nach Mendel-Mantoux wird dem Patienten 0.1 ml verdünntes Tuberkulin an die Palmarseite des Unterarms gespritzt. B: Die Ablesung beim Mendel-Mantoux-Test erfolgt nach risikoabhängigen Positivitätskriterien. C: Beim Interferon-γ-Release-Assays misst man die Bildung von Interferon-ү durch spezifische CD4-Zellen. D: Bei der mikroskopischen Untersuchung von Sputum benutzt man die Gram- Färbung und kann Mykobakterien als Gram-positive Stäbchen identifizieren. E: Die Kultur von Mycobakterium tuberculosis dauert sehr lange (mehrere Wochen), da die Bakterien sehr langsam wachsen.

Staatsexamensfrage Ein AIDS-Patient, der noch nie außerhalb von Europa war, bietet seit 3 Jahren das Vollbild der Erkrankung und wies seitdem eine Vielzahl von Komplikationen auf. Im Laufe der letzten 10 Wochen hat er zunehmendes, mittelgradiges Fieber. Es kommt zu einer erheblichen Gewichtsabnahme. Augen-Befund und Hals-Nasen-Ohren-ärztliche Befunde sind derzeit unauffällig ebenso wie die Röntgenaufnahmen des Thorax. Bei einer Knochenmarkpunktion finden sich viele Zellen, die massiv mit säurefesten, nicht-verzweigten Stäbchen beladen sind. In der Gramfärbung kommen weder grampositive noch gramnegative Bakterien eindeutig zur Darstellung. Welche der folgenden Infektionen ist am wahrscheinlichsten? (A) Infektion durch atypische Corynebakterien. (B) Infektion durch Mycobacterium-avium-intracellulare-Komplex. (C) Nokardiose. (D) lepromatöse Lepra. (E) Aktinomykose. Charakteristisch ist die karminrote Fluoreszenz unter Wood-Licht (Ultraviolett- A-Strahlung), die auf der Porphyrinbildung der Corynebakterien beruht. Nocardien: stäbchenförmige, grampositive Bakterien; Sie wachsen oft verzweigt