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Hepatale Nebenwirkungen kutaner Therapien Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Wien Harald.

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Präsentation zum Thema: "Hepatale Nebenwirkungen kutaner Therapien Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Wien Harald."—  Präsentation transkript:

1 Hepatale Nebenwirkungen kutaner Therapien Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Wien Harald Hofer

2 Drug induced liver injury (DILI) Def.: Medikamentös induzierte dosisabhängige-, oder idiosynkratische Lebererkrankung 1 KlinikLabor Histologie Transaminasen Cholestase Lebersynthese Virushepatitis, AIH, PBC PSC, HH, M.Wilson Müdigkeit OB-Beschwerden Ikterus, Pruritus Aszites, Ödeme Enzephalopathie Nekrosen Steatose, Cholestase Fibrose, Zirrhose Eosinophilie Interfacehepatitis 1 CIOMS/RUCAM Score, Andrade et al., WJG, 2007, Lucena et al., FundClinPharm, 2008

3 Hepatozellulläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Nekrosen (zentrilobulär, Zone 3) Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

4 Hepatozellulläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Steatose (makro-., mikrovesikulär) Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

5 Hepatozelluläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Lymphoplasmazell. Infiltrat, Interfacehepatitis Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

6 Hepatozelluläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 MedikamentHistologie MethotrexatSteatose, Fibrose, Cirrhose MinozyklinSteatose, Hepatitis, AIH TerbinafinCholest. Hepatitis 10% Mortalität in Kombination mit Ikterus (“Hy´s rule”) 1,2,3 1 Zimmerman H. Liver, 1999, 2 Andrade et al., Gastroenterology 2005, 3 Lucena et al., Hepatology 2006 Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

7 Hepatozelluläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Cholestatisches Muster ALP>2xULN ALT/ALP Ratio<2 Klinische Subtypen: - “blande” kanalikuläre Cholestase - entzündliche Cholestase “cholestatische Hepatitis” Ikterus, Juckreiz, Oberbauchschmerz, Fieber Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

8 Hepatozelluläres Muster Formen der Hepatotoxizität - “Signature” ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Cholestatisches Muster ALP>2xULN ALT/ALP Ratio<2 Duktopenie Vanishing bile duct syndrome

9 Hepatozelluläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Cholestatisches Muster ALP>2xULN ALT/ALP Ratio<2 MedikamentHistologie Anabole SteroideCholestase, VBDS Amoxicillin/ClavulansäureCholest. Hepatitis, VBDS MakrolideCholest. Hepatitis Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

10 Hepatozelluläres Muster Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Cholestatisches Muster ALP>2xULN ALT/ALP Ratio<2 Akutes Leberversagen Ammoniak ↑ Normotest ↓

11 Hepatozelluläres Muster Cholestatisches Muster Akutes Leberversagen Fibrose Leber- zirrhose Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

12 Hepatic Stellate Cell ActivatedMyofibroblast Apoptose Nekrose Liver Cirrhosis Aktivierung FibrogeneseInflammation ECM Pathogenese Cyp450 Reaktive Metaboliten Glutathion Depletion Oxidativer Stress Protein Addukte Mitochondriale Defekte Medikament

13 Hepatotoxizität kutaner Therapien 1 Yang et., Br J Dermatol 2007, 2 Ito et al. A&R, 2001, 3 Bangert et al., Derm Ther, 2007, 4 Lucena et al., F&CP, 2008 Systemische Kortikosteroide - Reaktivierung einer Hepatitis B möglich 1 - Erhöhung der Viruslast/Fibroseprogression bei Hepatitis C Methotrexat - Akutes Leberversagen beschrieben - Akute Exazerbation einer Hepatitis B möglich (Absetzen 2 ) - Fibroseprogression/Zirrhoseentwicklung (Kumulativdosis) Risikofaktoren - Alkohol, präexistente Lebererkrankung, Komedikation, DM - Chronische Niereninsuffizienz (Dosisanpassung), - MTHFR-SNP (C677T) 3,4

14

15 13/49 hepatale Mortalität in Verbindung mit MTX-Therapie : 7 Akutes Leberversagen (Alkohol) 2 Hepatorenales Syndrom 4 Folge der Leberbiopsie

16 Hepatotoxizität kutaner Therapien 1 Malcolm et al, AGJ 1996, 2 Min et al. Pharmacotherapy 1992, 3 Boudreaux et al., Trans Proc, 1993, 4 Bhat et al., J Clin Gastro, 1998, Minozyklin - Akutes Leberversagen beschrieben 1,2,3 - 2 Typen der Hepatotoxizität => idiosynkratische Reaktion => Minozykline-induzierte Autoimmunphänomene 4 (trigger, epitope spreading, alternativ. Ag Präsentation) - Autoimmunhepatitis (Typ 1) - Therapeutische Konsequenz Ansprechen auf Prednisolon möglich

17 Autoantibodies* ANA or SMA >1:80 or LKM>1:40 or SLA pos. ANA or SMA >1: IgG-quant. >1,1xULN >xULN 6: Probable AIH >7: Definite AIH AIH diagnostic criteria *Sum is limited to 2 points

18 Hepatotoxizität kutaner Therapien 1 Ellis et al., J Am Acad Dermatol, 1987, 2 Stern et al., J Am Acad Dermatol 1995, 3 Lucena et al., Hepatology 2006, 4 Garcia-Rodriguez et al., Arch Intern Med, 1996, 5 Fontana et al., Dig Dis Sci, 2005, 6 Hautekeete et al., Gastroenterology 1999 Retinoide % passagere, milde Elevation der LFP 1 ~1% akute Hepatitis 2 Amoxicillin/Clavulansäure 3 - Inzidenz: 3-17/ , (14% DILI registry) 3 - 6%-36% hepatozelluläres Muster (Alter, Therapiedauer) 3 - Therapiebeginn bis Ikterus (mean 16 Tage) - 50% lange Latenz (15 [2-55] Tage nach Absetzen) - Normalisierung der LFP nach 11.5 Wochen % Tod/OLT (akutes/subakutes Leberversagen) 3,5 - HLA DRB*1501 – Assoziation 6

19 Zusammenfassung Vor Therapie mit potentiell hepatotoxischem Medikament - Präexistente Lebererkrankung? (HBsAg Carrier) - Genetische Prädisposition (Familienanamnese) - Komedikation – Interaktionen - Alkohol Erhöhung der LFP unter Therapie - Ausschluss von interkurrenten Lebererkrankungen - Latenzzeit bis Auftreten – Signature (ALF) - Autoimmunität ausschließen (Minozyklin) Therapeutische Optionen - Dechallenge, No Rechallenge in severe Cases !! - N-Acetylcystein/Glukokortikoide?/UDCA? - OLT/MARS?


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