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Die ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen als Marker einer akut induzierten Tachyphylaxie: Gegenüberstellung von GTN und PETN PD Dr. rer. nat. et med.

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1 Die ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen als Marker einer akut induzierten Tachyphylaxie: Gegenüberstellung von GTN und PETN PD Dr. rer. nat. et med. habil. Andreas Daiber Molecular Cardiology Klinikum der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Direktor: Prof. Dr. Thomas Münzel

2 Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH-2) ist eine Nitroglyzerin Reduktase Chen et al. und Stamler, PNAS 2002 und 2005

3 Mn-SOD +/- Mäuse sind anfälliger für eine Nitrattoleranz und Kreuztoleranz (endotheliale Dysfunktion) als Kontroll-Tiere Superoxide-induced DHE fluorescence (red) Wt, Wild type; +/-, Mn-SOD +/- Autofluorescence of laminae (green) 2 O 2 – Daiber, … and Münzel, Mol. Pharmacol H 2 O 2 + O 2 Mn-SOD Circles: Wild type + EtOH (solid) or + GTN (open) Triangles: Mn-SOD +/- + EtOH (solid) or + GTN (open)

4 Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase hat im aktiven Zentrum oxidationsempfindliche Thiolgruppen Daiber, … and Münzel, Mol. Pharmacol. 2004

5 Dihydroliponsäure – ein essentieller Co-Faktor für die ALDH-2 vermittelte Bioaktivierung organischer Nitrate Wenzel, Hink … and Daiber, J. Biol. Chem. 2007

6 Anzeichen für eine essentielle Rolle der ALDH-2 für die Nitroglyzerin-Bioaktivierung – Humanstudien

7 Klinische Relevanz der ALDH-2 Aktivität für die Entstehung der Nitrattoleranz

8 Ist die ALDH-2 in weißen Blutzellen ein valider Marker für eine Nitrat-induzierte Tachyphylaxie? Kann eine Liponsäure Co-Therapie eine Nitrat- induzierte Tachyphylaxie unterdrücken? Gibt es Unterschiede zwischen PETN und GTN?

9 Vasodilatatorische Wirkung von GTN und PETN nach 30 bzw. 120 min gemessen mittels Durchmesser der A. brachialis Daiber and Wenzel, unpublished

10 ALDH-2 Aktivität im Vollblut – Effekte von ALDH Inhibitoren und Stimulatoren Daiber and Wenzel, unpublished

11 Zusammensetzung der verwendeten Blutfraktionen Daiber and Wenzel, unpublished

12 Monozytäre (WBC) ALDH-2 Aktivität – normalisiert auf Protein oder Zellen Daiber and Wenzel, unpublished

13 Monozytäre (WBC) ALDH-2 Aktivität – Effekte einer in vivo Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons. Daiber and Wenzel, unpublished

14 Effekte einer in vivo Co-Therapie mit Liponsäure auf die Nitroglyzerin-induzierte klinische Toleranz in Ratten Dudek et al., Eur. J. Pharmacol Kontrolle (NaCl, 8 d), Nitroglyzerin (30 mg/kg, 8 d), Liponsäure (100 mg/kg) + Nitroglyzerin (30 mg/kg, 8 d) NO ROS MDA

15 Antioxidative Kapazität im Serum – Effekte einer in vivo Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons. Daiber and Wenzel, unpublished

16 Akute Effekte von Nitraten – eine Studie zur ROS/RNS Freisetzung in Kaninchen Schwemmer and Bassenge, Cardiovascular Drugs and Therapy 2003

17 Thromboxan Spiegel im Serum – Effekte einer in vivo Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons. Daiber and Wenzel, unpublished

18 Gefäßfunktion, oxidativer Stress und ALDH Aktivität – Effekte einer chronischen in vivo Behandlung mit Nitroglyzerin Daiber and Wenzel, unpublished

19 Zusammenfassung und Schlussfolgerung Daiber and Wenzel, unpublished

20 Wenzel et al., Biochem. Biophys. Res. Commun und Cardiovasc. Res Rolle der ALDH-2 als antioxidatives System

21 Wenzel et al., Cardiovasc. Res Rolle der ALDH-2 als antioxidatives System r=0.881 p=0.001

22 Chen et al., Science 2008 Aktivierung der ALDH-2 schützt das Herz vor ischämischen Schäden

23 Wenzel et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol Schutz der ALDH-2 Aktivität und Expression unter PETN Therapie als mögliche Erklärung für kardioprotektive Eigenschaften

24 Prof. Dr. Thomas Münzel Dr. Philip Wenzel und Dr. Matthias Oelze Dr. Dr. Tommaso Gori und Dr. Eberhard Schulz Dr. Ascan Warnholtz und Dr. Mir A. Ostad Dipl. Biol. Swenja Schuhmacher Jörg Schreiner, Nicole Schramm und Merle Götz Vielen Dank ! Johanna Müller, Lena Steinhoff, Moritz Brandt, Swaantje Schuppan, Sebastian Göbel, Jennifer Diaz-W., Falk Mäthner und Marcus Hortmann Der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Mu1079/6-1, SFB 553/C17), der Europäischen Union (EVGN) und Actavis Deutschland GmbH für die finanzielle Unterstützung


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