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Erich FLÖGEL, MD FRAGEN ZU FALLBEISPIEL 2 1.Welcher Laborbefund fehlt für die Diagnose? Welcher Erreger verursachte die Erkrankung? 2.Wie infizierte sich.

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1 Erich FLÖGEL, MD FRAGEN ZU FALLBEISPIEL 2 1.Welcher Laborbefund fehlt für die Diagnose? Welcher Erreger verursachte die Erkrankung? 2.Wie infizierte sich der Patient? Welche anderen Übertragungswege gibt es? 3.Wie kann die Übertragung dieses Erregers verhindert werden? 4.Welcher andere Erreger kann eine Superinfektion in Patienten mit dem diagnostizierten Erreger verursachen? 5.Welche anderen Komplikationen, neben der Koinfektion, kann der diagnostizierte Erreger verursachen?

2 HEPATITIS B VIRUS

3 Erich FLÖGEL, MD HBV: EIGENSCHAFTEN DNA-Virus nm im Durchmesser Hülle und Kapsid (core) Mitglied der Hepadnaviridae 2 Hauptgenotypen (ad, ay), zahlreiche Mutanten

4 Erich FLÖGEL, MD HBV: VORKOMMEN Ca. 350 Mio. Virusträger weltweit (WHO 1998) Ca. 1 Mio. Tote / Jahr Asien-Pazifik 75% RdW

5 Erich FLÖGEL, MD % Virusträger < 2% 2-7% > 8% HBV: VORKOMMEN

6 Erich FLÖGEL, MD Transfusions- und Transplantempfänger Multiple Sexualpartner Beschäftigte im Gesundheitssystem Neugeborene von Virusträgerinnen Intravenös Drogenabhängige Inhaftierte und andere institutionalisiert Lebende HBV: VORKOMMEN

7 Erich FLÖGEL, MD HBV: ERKRANKUNG Akute Hepatitis B – Inkubationszeit Monate – Übergang in chronische Hepatitis B: bei ca. 90% der Neugeborenen bei ca. 10% der Jugendlichen und Erwachsenen Chronische Hepatitis B

8 Erich FLÖGEL, MD AKUTE HEPATITIS B POTENTIELLE SYMPTOME Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalbeschwerden, Diarrhoe Müdigkeit, Mattigkeit, Abgeschlagenheit (bei % der Patienten:) Fieber, Exantheme, Influenza ähnliche Symptome, Ikterus

9 Erich FLÖGEL, MD CHRONISCHE HEPATITIS B POTENTIELLE SYMPTOME Symptome wie bei akuter Hepatitis B Myalgien, rheumatoide Gelenkbeschwerden Zunehmende Schwäche Symptome der Zirrhose Symptome des hepatozellulären Karzinoms

10 Erich FLÖGEL, MD CHRONISCHE HEPATITIS B: VERLAUF Jahre FibroseZirrhose Hepatozelluläres Karzinom Tod

11 Erich FLÖGEL, MD CHRONISCHE HEPATITIS B: VERLAUF

12 Erich FLÖGEL, MD

13 CHRONISCHE HEPATITIS B: VERLAUF

14 Erich FLÖGEL, MD

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16 DIAGNOSTIK DER HEPATITIS B Klinik / Anamnese (akut – chronisch) Biochemische Marker (unspezifisch) – ALT, AST, LDH – GGT, AP, Bilirubin Virale Marker (spezifisch) – Direkt (Antigennachweis, Genomnachweis) – Indirekt (Antikörpernachweis)

17 Erich FLÖGEL, MD DIAGNOSTIK DER HEPATITIS B ANTIGENNACHWEIS

18 Erich FLÖGEL, MD DIAGNOSTIK DER HEPATITIS B ANTIKÖRPERNACHWEIS

19 Erich FLÖGEL, MD

20

21 DIAGNOSTIK DER HEPATITIS B GENOMNACHWEIS

22 Erich FLÖGEL, MD HEPATITIS B-STADIEN: SERUMPARAMETER Inkubation Akute Chronische Hepatitis B Hepatitis B HBsAg Anti-HBs Anti-HBc Anti-HBc-IgM (+) HBeAg Anti-HBe HBV-DNA+ (+)

23 Erich FLÖGEL, MD ChronischerZustand nach Carrier Hepatitis B HBsAg + - Anti-HBs - + Anti-HBc + + Anti-HBc-IgM - - HBeAg - (+) - Anti-HBe + - (+) Serum HBV-DNA + - HEPATITIS B-STADIEN: SERUMPARAMETER

24 Erich FLÖGEL, MD DIAGNOSTIK BEI VERDACHT AUF HEPATITIS B HBs-Ag + Anti-HBc + (Anti-HBs) – wenn HBs-Ag positiv Anti-HBc-IgM + HBe-Ag + Anti-HBe wenn Anti-HBc-IgM + HBe-Ag negativ HBV-DNA – wenn HBs-Ag negativ + Anti HBc positiv HBV-DNA (+ Anti-HCV) – wenn HBs-Ag negativ + Anti-HBc negativ Anti-HAV + Anti-HCV

25 Erich FLÖGEL, MD HBV DNA-SPIEGEL IM SERUM Cobas Amplicor HBV Monitor Test 4 x 10 2 (unt. Detektionslimit) - 2 x 10 5 HBV DNA Kopien/ml

26 Erich FLÖGEL, MD SECOND QCCA HBV PROFICIENCY PANEL Ergebnisse der schwach-positiven Probe (1000 Kopien/ml, Subtyp ay) TestDetektionslimit (Kopien/ml) LaborsPositiv (%) bDNA (Bayer-Chiron) Hybridisierung (Digene - ultrasensitiv) (20) PCR (Roche) (90)

27 Erich FLÖGEL, MD HBV DNA-SPIEGEL IM SERUM PatientengruppenMedian (Kopien/ml) Chronische Hep. B8.3 x 10 8 Asymptomat. Carrier5.6 x 10 3 > 12 Mo. Remissionunter Nachweisgrenze

28 Erich FLÖGEL, MD HBV UND SCHWANGERSCHAFT HBsAg - Screening –80-95% vertikale Übertragung bei HBsAg- /HBeAg-positiver Mutter –10-15% vertikale Übertragung bei HBsAg- positiver und HBeAg-negativer Mutter

29 Erich FLÖGEL, MD HBV UND SCHWANGERSCHAFT Vertikale Übertragung – Antepartum (transplazentar) Selten (HBV DNA in Fruchtwasser nicht nachgewiesen; in <5% im NS-Blut) – Intrapartum Geburtsmodus – Postpartum Stillen

30 Erich FLÖGEL, MD IMMUNISIERUNG DES NEUGEBORENEN HBIg (100 IU) und 1. aktive Teilimpfung innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt 2. aktive Teilimpfung nach 1 Monat 3. aktive Teilimpfung nach 6 Monaten

31 Erich FLÖGEL, MD HBV: IMPFPROPHYLAXE Twinrix ® Engerix ®

32 Erich FLÖGEL, MD THERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS B Ziel: HBe-Serokonversion; signifikanter Abfall der Serum HBV DNA (e-minus Mutanten!); Verbesserung der Leberhistologie Interferon-alpha-Monotherapie* Lamivudine-Monotherapie* Adefovir-Monotherapie –wenn IFN kontraindiziert, wenn Resistenzmutationen Transplantierte Dekompensierte zirrhotische Patienten (vor LTX) Psychische Erkrankung in der Anamnese * Kombinationstherapie in klinischen Studien

33 Erich FLÖGEL, MD THERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS B NUKLEOSIDANALOGA Nukleosidanaloga hemmen kompetitiv die für die Replikation erforderliche Reverse Transkriptase vorzeitiger Kettenabbruch Lamivudine Adefovir Emtricitabine Entecavir (Phase III) (Famciclovir; Lobucavir)

34 Erich FLÖGEL, MD LAMIVUDINETHERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS B Lamivudinetherapie

35 Erich FLÖGEL, MD LAMIVUDINETHERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS B Patienten (%) Leung et al., 2001

36 Erich FLÖGEL, MD

37 HBV: LAMIVUDINERESISTENZ tpspacerrhrt CBAFDE PreS1PreS2 HBsAg rtL180M rtM204V/I/S rtV173LrtV207M/I/V

38 Erich FLÖGEL, MD LAMIVUDINE-ASSOCIATED MUTATIONS IN THE HBV S GENE Four open reading frames, the S, C, X, and P genes, have been identified within the HBV genome. Because of the overlap of the P and S genes, lamivudine-associated mutations produce changes in the S gene, too. As a consequence, lamivudine-resistant HBV isolates show alterations in the a determinant of the HBsAg protein. Lamivudine- selected HBsAg protein changes may have important virological and clinical implications: They may escape neutralization by vaccine induced anti-HBs antibodies and may thus have the potential to become vaccine escape mutants. The widespread use of lamivudine may lead to infection of vaccinated individuals and potentially reduce the efficacy of current HBV vaccines.

39 Erich FLÖGEL, MD HBV: LAMIVUDINERESISTENZ YMDD* tat.atg.gat.gat YVDD tat.gtg.gat.gat YIDD YSDD tat.agt.gat.gat tat.ata.gat.gat tat.att.gat.gat tat.atc.gat.gat * rtM204

40 Erich FLÖGEL, MD HBV: LAMIVUDINERESISTENZ GenotypInzidenz (%)Resistenzmotifs A298 B103 C71 D2712 E82 F00 G10

41 Erich FLÖGEL, MD RESISTENZGENBESTIMMUNG ABLAUF Extraktion der viralen DNA PCR Sequenzierreaktion Elektrophorese Datenanalyse

42 Erich FLÖGEL, MD MOLEKULARES LAMIVUDINETHERAPIEMONITORING Serum HBV DNA-Bestimmung vierteljährlich (bis Therapieende) Bei Anstieg >0.5 log 10 im Vergleich zum Vorwert Test auf Mutationen im HBV DNA-Polymerasegen

43 Erich FLÖGEL, MD HDV: EIGENSCHAFTEN Unvollständiges RNA-Virus Sehr klein (19 nm im Durchmesser) Benötigt die Hülle (HBsAg) des HBV (Helfer-Virus) zu seiner Replikation tritt daher nur als Simultaninfektion (mit HBV) oder als Superinfektion (bei bestehender HBV-Infektion) auf

44 Erich FLÖGEL, MD HDV: ERKRANKUNG, SYMPTOME Akute Hepatitis D – Inkubationszeit Monate – Übergang in chronische Hepatitis D: bei Simultaninfektion in % bei Superinfektion in % Chronische Hepatitis D – Fulminanter Verlauf relativ häufig Symptome ähnlich denen bei Hepatitis B

45 Erich FLÖGEL, MD HDV: DIAGNOSTIK, PROPHYLAXE Vorhandensein von HBsAg und HBV- DNA obligatorisch Virale Marker –Direkt (Antigennachweis, Genomnachweis) HDV-Ag, HDV-DNA –Indirekt (Antikörpernachweis) Anti-HDV-IgM, Anti-HDV-IgG HBV-Prophylaxe


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