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DAS METABOLISCHE SYNDROM Lajos Szollár Vorstand der Pathophysiologie Semmelweis Universität, 2006.

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1 DAS METABOLISCHE SYNDROM Lajos Szollár Vorstand der Pathophysiologie Semmelweis Universität, 2006

2 Todesuhrsache weltweit 2005 Lancet 2005, 366: 1512 AIDS Tuberculose Malaria Kardiovascul äre Erkrankungen Krebs Kronische Lungenerkrankungen Diabetes

3 Zu vieles Essen Sedentary lifestyle (Rastliche Lebensstyl) Ungeignetes Essen Umgebung Embryonale Entwicklung Gene ? Warum ? – Das metabolische Syndrom

4 Risiko von ischemische Herzkrankheit nach “traditionelle” und “nicht-traditionelle” Risikofaktoren The Québec Cardiovascular Study : LDL-cholesterol, triglyceride und HDL-cholesterol Traditionell : LDL-cholesterol, triglyceride und HDL-cholesterol : Insulin, apolipoprotein B und small, dense LDL Nicht-traditionell : Insulin, apolipoprotein B und small, dense LDL * Odds ratios are adjusted for systolic blood pressure, family history of IHD and medication use and medication use (0.01) 4.4 (0.01) 20.8 (<0.001) Odds ratio* 0123 Traditionelle Risikofaktoren Nicht-traditionelle Risikofaktoren Lamarche B et al. JAMA (1998) 279:

5 Hochdruck Dyslipoproteinemie Atherosclerose CHK Obesität Insulinresistance Diabetes (II) Das metabolische Syndrom

6

7 Zimmet, P., Nature, (6865): p Alberti, K.G Diabetes Voice, 2002, 47 5 alarmierende Fakten 1.Prevalenz von Typ 2 Diabetes und seine cardiovasculäre Komplikationen steigt Weltweit. 2.Vorbeugende Konditionen und Risikofaktoren von Typ 2 Diabetes sind auch häufiger geworden. 3.Die Warscheinlichkeit von Komplikationene von Diabetes – hauptsächlich cardiovasculäre Erkrankungen ist von der Dauer des Diabetes abhängig. 4.Diabetes Behandlung ist teuer. 5.Die Anzahl von Jugendlichen mit Typ 2 Diabetes steigt.

8 H. erectusH. sapiensH. McDonald’sH. Australopithecus Millionen Jahren50 Jahren Schuldige Evolution?

9 Das metabolische Syndrom Definition Prevalence (Haufigkeit) Pathophysiologie –Entstehen –Komplikationen, Folgen Behandlung

10 Das metabolische Syndrom Definition Prevalence (Haufigkeit) Pathophysiologie –Entstehen –Komplikationen, Folgen Behandlung

11 Das metabolische Syndrom Symultane auftreten von bestimmte kardiovasculäre Risikofaktoren: –Centrale Adiposität –Hyperinsulinämie/Insulinresistenz –Hochdruck –Atherogene Dyslipidämie

12 Die 4 Leitsymptome des metabolischen Syndroms

13 Zusammentreffen mehrerer Risikofaktoren: Das metabolische Syndrom HDL-Cholesterin < 40mg/dL (1 mmol/L) M < 50mg/dL (1,3 mmol/L) F Nüchtern-Triglyceride > 150mg/dL (1,71mmol/L) Taillenumfang > 102cm M (94) > 88cm F (8O) Body-Mass-Index > 30 kg/m2 M > 28 kg/m2 F Systolischer Blutdruck >140mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg. Nüchternblutzucker > 110 mg/dL (6,1 mmol/L)

14 World Health Organization Klinische Voraussetzungen für das metabolische Syndrom  Insulin Resistance (T2DM, IFG, IGT) + 2 veitere Symptome  BP > 140/90 mmHg oder anti-HT Medikation  Plasma TG > 1.7 mmol/L  HDL-C < 1 mmol/L (M); < 1.3 mmol/L (F)  BMI > 30 kg/m 2 oder W/H >0.9 (M) or > 0.85 (F)  Urin albumin > 20 mg/min or Alb/Cr > 30 mg/g

15 Kinder 7-17 Jahre in China (2002) Übergewicht Obesität Große Städten Mittelgroße Städten Reiche DörfeArme Dörfe

16 Männlich Weiblich Centrale Obesität Periphere Obesität Centrale Obesität

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18 Das metabolische Syndrom Definition Prevalence (Häufigkeit) Pathophysiologie –Entstehen –Komplikationen, Folgen Behandlung

19 Altersabhängige Auftreten (Prevalence) von metabolische Syndrom Älter (Jahren) Prevalence, % Männer Frauen Ford ES, et al. JAMA. 2002;287: > 70

20 Kalff KG, et al. Aviat Space Environ Med Dec;70(12): Hansen BC. Ann N Y Acad Sci Nov 18;892:1-24. Das metabolische Syndrom –20% - 30% der mittelalterliche Bevölkerung in hochindustrialisierte Länder hat das metabolische Syndrom –2010: Million (USA) Prevalence

21 Das metabolische Syndrom Definition Prevalence (Haufigkeit) Pathophysiologie –Entstehen –Komplikationen, Folgen Behandlung

22 Die Patogenese des metabolischen Syndroms

23 Mitokondriale Defekte METABOLISCHE SYNDROME ? Metabolische Gedächtnis metabolische Set-Points Insulinresistenz STRESS Adipozytokine Radicale Toxine Neuropeptide Katecholamine Steroide Welche Faktoren

24 Das metabolische Syndrome und associirte CV Risikofaktoren Insulin Wiederstand Atherosclerose Endotheliale Dysfunktion Hochdruck Abdominale Obesität Hyperinsulinaemie Dyslipidaemie TG  “small dense” LDL HDL  Diabetes Hypercoagulabilität Deedwania PC. Am J Med 1998;105(1A);1S-3S.

25 Insulin Resistence Regulationsstörungen Hochdruck Atherogene Dyslipidemie Glucose  Pro- thrombotische Zustand Pro- inflammatorische Zustand Adipositas

26 Das metabolische Syndrom Androide Obesität Atherogenie dyslipidaemie - TG > 1,7; HDL-C 1,2 g/L Hochdruck Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia –(FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA) Pro-inflammatorische Zustand –ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L Prothrombotic Zustand –Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa Microalbuminurie –Urine Albumine > 150 mg/h Microvasculäre angina

27 0 100 Relative Risiko von Typ 2 Diabetes <22 BMI (kg/m 2 ) 22.0– – – – – 28.9  – – – 34.9 Colditz et al.Ann Intern Med 1995; 122: Obesität

28 Zentrale Obesität (CETP)  VLDL-apoB ­ Intra-abdominale Fet ­ Insulin resistance ­ Freie Fetsäuren  Hepatische Lipase  TG  Small, dense LDL  HDL/HDL 2 Brunzell 2001

29 Obesität und Koronarerkrankung: 26 -Jahre Inzidence in Man Incidence/1,000 Hubert HB et al. Circulation 1983;67: <2525-<3030+ <50 years50+ years BMI F ramingham Herz Studie

30 Intra-abdominale (viscerale) Fett Das gefärliche innere Fett! Back Viscerale Fett Subcutane Fett Front

31 Abdominale Fett: Abmessung -der Taillenumfang zwischen Untere Rippen und die Hüfte. -CT Despres et al. BMJ 322:716,2001

32 Viscerale Adipositas und kardiovasculäre Risiko Pouliot MC et al.: Diabetes (1992) 41: , (mmol/l) Time (min) 1,2 Time (min) , (pmol/l) InsulinGlucose 1 significant vs nicht Obes 2 significant vs Obes mit niedrige VF Nonobese Obese VF niedrig Obese VF hoch VF: viscerale Fettgewebe (VAT: visceral adipos tissue OGTT Areal

33 Endokrine Folgen der viscerale Adipositas Teillenumfang (cm) Insulin (pmol/L) Apo B (g/L) Teillenumfang (cm)

34 Stress Selye Janos 1938 Stress = unspezifische Antwort der Körper auf irgendein Belastung WHO Definition 1998 Stress = Das integrierte Stressantwort ist Teil der homeostatische Gleichgewicht nötig für Evolution und Überleben. Veränderungen des endocrinen, neuralen und immune Antworte auf Stress spielen in der Etiologie und Pathogenese alle häufigsten Gesundheitsproblemen eine wesentliche Rolle.

35 Stress und Obesität Sociale Hierarchie Kronische Stress beim Arbeit Ungenügend Sport TV Arbeitslosigkeit Scandale Affäre Lärm Zu vieles Essen

36 Hypophyse Adrenalocortex ACTH Kortisol Viszerale Fettzunahme Insulinresistenz + 11  HSD CRH IL-6 TNF-  Adipozytokine + Stresscopin CRH-Rezeptor Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: Mol Psychiatry 2002;7: J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Diabetes 2000;49:532-8 CRH-R1 CRH-R2 Gewichtsabnahme Gewichtszunahme Stressregelung in Fettzellen Hypothalamus CRH-R2

37 Genetische Empfindlichkeit Stress Chronische Entzündung Aktivierung der CRH-POMC- Nebennieren Axe Etiologie Phenotypen Deprimiert Mager Deprimiert Obes Nicht Deprimiert Obes

38 Zusammenfassung der Pathomechanismus von IRS

39 Das metabolische Syndrom Androide Obesität Atherogenie dyslipidaemie - TG > 1,7; HDL-C 1,2 g/L Hochdruck Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia –(FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA) Pro-inflammatorische Zustand –ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L Prothrombotic Zustand –Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa Microalbuminurie –Urine Albumine > 150 mg/h Microvasculäre angina

40 Triglyceride-reiche Lipoproteine: Größe, und Zusammensetzung

41 Exogene und Endogene Lipidtransport

42 Biochemie der Lipoprotein Metabolismus Chylomicron remnant: Leber (Hepatozyten) aufnahme: LDL receptor related protein receptor. LDL : Leber aufnahme: LDL receptor Ox-LDL: Aufnahme bei Macrophagen: scavenger receptor class A (SR-A) oder CD36. Nascent HDL: entfernt cholesterol von Zellen durch ATP-binding cassette transporter-1 (ABC1). Lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT): Cholesterol Esterifizierung Reifung der nascent pre-b HDL (flach) ins a-HDL (Kugelformig). Lipoproteine mit ApoB: VLDL, IDL, - cholesteryl ester transfer protein (CETP). HDL Cholesteryl ester (CE) wird by hepatische scavenger receptor class B type I (SR-BI) Receptor entfernt. Santamarina-Fojo S, et al: Curr Opin Lipidol 2000, 11: Arterienwand Macrophag Leber

43 HDL Metabolismus und reverse Cholesterol Transport ATP-binding cassette transporter-1 (ABC1).cholesteryl ester transfer protein (CETP).

44 Ereignisse/ 1,000 in 8 Jahren Assmann G et al. Am J Cardiol. 1992;70: TG (mg/dL) <200 (157/3,593) (84/903) (14/106)  800 (3/37) Hypertriglyceridemie—Unabhängige Risikofaktor für Koronarerkrankung PROCAM Studie

45 Cardiovasculäre Erkrankungen und HDL-C Spiegel HDL Cholesterol, mg/dL Rate per 1000 Kannel WB. Am J Cardiol. 1983;52:9B-12B < >55< >55 Männer Frauen

46 Atherogene Dyslipidaemie: hoche nüchtern Triglyceride-Spiegel Niedrige HDL-cholesterol "small-dense" LDL Postprandiale Hypertriglyceridaemie

47 Atherogene LP mit Apo B VLDL VLDL Remnants IDL LDL; Dense LDL Cholesterol Ablagerung in die Arterien Reverse Cholesterol Transport  Atherogenese  Anti-atherogene HDL Atherogene Dyslipidaemie Metabolische Syndrome Hypercholesterolaemia Typ II Diabetes Gemischte Hyperlipidaemie Hypertriglyceridaemie

48 Atherogenese durch „small dense” LDL

49 Zusammenhang zwischen LDL Größe und andere Lipidprofil Parametern LDL Größe (Å) Triglyceride (mmol/l) r=-0.52p< Chol/HDL chol HDL cholesterol (mmol/l) r=0.44p< r=-0.45p< Després JP: Ann Med (2001) 33: LDL Größe (Å)

50 Apo B, LDL Größe und chronische Herzkrankheit Risiko >25.64  <120 mg/dL  120 mg/dL größte LDL durchmesser (nm) Odds Ratio for CHD Apo B 6.20 Lamarche B, et al. Circulation. 1997;95: Größere LDL Kleiner LDL Quebec Studie

51 Das metabolische Syndrom Androide Obesität Atherogenie dyslipidaemie - TG > 1,7; HDL-C 1,2 g/L Hochdruck Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia –(FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA) Pro-inflammatorische Zustand –ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L Prothrombotic Zustand –Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa Microalbuminurie –Urine Albumine > 150 mg/h Microvasculäre angina

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53 Das metabolische Syndrom Androide Obesität Atherogenie dyslipidaemie - TG > 1,7; HDL-C 1,2 g/L Hochdruck Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia –(FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA) Pro-inflammatorische Zustand –ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L Prothrombotic Zustand –Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa Microalbuminurie –Urine Albumine > 150 mg/h Microvasculäre angina

54 Kardiovasculäre Erkrankungen in Typ II Diabetes mit niedrige HDL-Cholesterol Spiegel Hyperglycemie: Spitze des Eisberg des metabolischen Syndrom Abdominale obesität Atherogene Dyslipidemie Hochdruck Insulin Resistance Hyperinsulinemie Fibrinolyse  Entzündlcihe Zusatnad Hyperglycemie

55

56 Häufigkeit (Prevalence) von Typ II und Typ I Diabetes O1O EHJ, 2OO3, Suppl.B6 Jahr Millionen

57 Normale Glukose Tolerance impaired Glukose Tolerance Diabetes Insulin Resistance Blut Glucose Proinsulin Freisetzung DeFronzo RA et al., Diabetes Care 1998 Diabetes IFG Insulin Type 2 Diabetes FFA Diagnose

58 Prädiabetes Normal impaired Glucose Tolerance Diabetes Glucose Diabetes IFG Insulin ??? DeFronzo RA et al., Diabetes Care 1998

59 Obesität Primäre (Genetische) Insulin Resistance Blut Hochdruck Atherogene Dyslipidemie Glucose Spiegel  Pro- thrombotische Zustand Pro- inflammatorische Zustand Physische Inactivität WHO

60 Zusammenhang :Zentral abdominale Fett (Rtg) und Empfindlichkeit auf Insulin (clamp) Carey et al. Diabetes 45:633, 1996

61 Ser/Thr phosphorylierung von IRS Moleküle induziert Insulin Resistence Le Roith et al., Diabetes Care 24:588 (2001) Insulin Rezeptor Signalübertragung

62 Zusammenhang zwischen freie Fettsäurenspiegel und Insulinresistance in gestreifte Muskulaturzellen Randle et al.: J Clin Invest 106:171, 2000

63 Psychosociale Stress  Fettsäurenspiegel  : Hemingway et al.,BMJ 318:1460 (1999) Type A Personalität, Anxietät, Depression, Arbeitslosigkeit, vitale Erschöpfung, Gehaltsunterschiede

64 Depression und Mortalität nach AMI Lespérance F & al.Circulation 2002;105:1049 BDI=Beck Depression Inventory P=0.01 P<0.001 Tagen nach Miokardinfarkt Überleben

65 Das metabolische Syndrom Androide Obesität Atherogenie dyslipidaemie – TG > 1,7; HDL-C 1,2 g/L Hochdruck Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia –(FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA) Pro-inflammatorische Zustand –ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L Prothrombotic Zustand – Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa Microalbuminurie –Urine Albumine > 150 mg/h Microvasculäre angina

66 Proinflammatorische Zustand Proinflammatorishce –  Zytokine (IL-6 & TNF  ) –  Adiponectin Akutphasenproteine (AFP)  weitere Steigerung der Entzündung –  C-reactive Protein (CRP) –  Fibrinogen –  Serum Amyloid A

67 Fettgewebe Leber Zytokine Unstabiles Plaque Plaque  CRP  Apo B  HDL Prothrombotische Zustand Diabetes Proinflammatorische Zustand

68 Monozytenaktivierung durch das metabolische Syndrom Monozyt Schaumzelle calcifizierte Lesion lipid reich Lesion Leber S1P, LPA, TGF  Adipo Q, Leptin activierte mesenchymale Zellen Osteoblast Osteoclast Platchen Fettgewebe atherogene Lipoproteine TG  / HDL  Leber verfettung NASH calcifizierung aktivierte Endothezelle  -carotene, Retinoide PPAR  Agonisten  Glucose  AGE  frei Fettsäuren  Small dense LDL CRP Modifizierte LDL PD Dr. Thomas Langmann Inst fürClinische Chemie und Laboratorische Medicine Universität Regensburg

69 Hemoglobin H 2 O 2 O 2 - Methemoglobin Fe CO Fe H 2 O 2 O 2 - Sensitizierung Oxidative Schaden Stress Adaptation Fe Oxidative wiederstand Bilirubin Fe HO-1 Ferritin Ferroxidase Eisenspeicher Fe Heme Abbau Haptoglobin Hemopexin Fe Erythrozyt Mononucleare Zelle Endothelium Heme Polymorphonucleare Zelle LDL Balla J. et al. J Biol Chem. 1992;267: Balla J. et al. PNAS. 1993;90: Balla J. et al. Blood. 2002;100: Balla J. et al. Kidney Int. 2006;69: Endothelstress durch Eisen

70 Folgen der Entzündliche Zustand

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73 Das metabolische Syndrom Definition Prevalence (Haufigkeit) Pathophysiologie –Entstehen –Komplikationen, Folgen Behandlung

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75 Bekannte Studien Pan XR et al. Diabetes Care 1997; 20: , Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001; 344: , Knowler WC et al. N Engl J Med 2002; 346: Da Quing 47% DPS 58% % DPP 58% 31% % Metf. 8% TRIPOD 58% 31% STOP-NIDDM % 7% XENDOS % 9% Chinese Study 43% 77% 88% Lebensstyl Metformin Sulph Acarbose TZD Orlist. absolut Lebensstyl vs. Medikamentöse Behandlung Herlihy et al. Diabetologia 2000, Wenying, et al. Chinese J. Endocrinol Chiasson JL, et al. Lancet 2002

76 Ziel der Behandlung Schwarz P. et al. TUMAINI Präventionsprogramm, Diabetes und Stoffwechsel 09/2003 Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001; 344:  Körpergewicht  >5%  Fett einnahme < 30% (der tägliche Energiezufuhr)  Saturiertes fett einnahme < 10% (täglich)  Fibre einnahme  15g/1000 kcal  Physicalische Aktivität  4 Stunden/woche Motivation !

77 normaleimpaired (IGT)Typ II Diabetes Glucose Insulin Resistance ß-Zellen Funktion

78 Stress Kalorien Cortisol Sport Fitness IGF,GH

79 Gene associert mit familiale combinierte hyperlipidemie und dem metabolischen syndrom Shoulders et al., 2004 USF1 PDX1ReninFAS/HSL ABCA1 Insulin Blood Pressure Lipogenesis/ TG hydrolysis HDL HNF4  ApoA-IInsulin ApoC-III GLUT2 ApoA-IV Aldolase ApoA-V GAPDH FABP1Glucokinase Triglyceride/ HDL metabolism Glucose metabolism 11q211q2120q13 ApoA-I/C-III/A-IV/A-V USF1 HNF4  PD Dr. Thomas Langmann Inst Clin Chem und LabMed Uni Regensburg

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